Mecanismos Bioquímicos e Moleculares da Captação da Glicose Estimulada pelo Exercício Físico no Estado de Resistência à Insulina: Papel da Inflamação

Resumo

A obesidade associada à inflamação sistêmica induz resistência à insulina (RI), com consequente hiperglicemia crônica. Este processo envolve o aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias, ativação da enzima c-Jun N-terminal cinase (JNK), do fator nuclear kappa-B (NF-κB) e dos receptores do tipo Toll 4 (TLR4). Dentre as ferramentas terapêuticas disponíveis, o exercício físico (EF) tem efeito hipoglicemiante conhecido, explicado por mecanismos moleculares complexos. Dentre eles, ocorre aumento na fosforilação do receptor da insulina, na atividade da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), na via da proteína cinase cinase dependente de Ca+2/calmodulina (CaMKK), com posterior ativação do coativador-1α do receptor ativado por proliferador do peroxissoma (PGC-1α), proteínas Rac1, TBC1 membro das famílias de domínio 1 e 4 (TBC1D1 e TBC1D4), além de uma variedade de moléculas de sinalização, como as proteínas GTPases, Rab e proteína solúvel de fusão sensível a N-etil-maleimida (SNARE); estas vias promovem maior translocação de transportador de glicose do tipo 4 (GLUT4) e consequente captação de glicose pelo músculo esquelético. A cinase fosfatidilinositol-dependente (PDK), proteína quinase C atípica (aPKC) e algumas das suas isoformas, como a PKC-iota/lambda também parecem desempenhar papel fundamental no transporte de glicose. Nesse sentido, a associação entre autofagia e EF também tem demonstrado papel relevante na captação de glicose muscular. A insulina, por sua vez, utiliza um mecanismo dependente da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K), enquanto que o sinal do EF pode ter início mediante liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático e concomitante ativação da AMPK. O objetivo desta revisão é descrever os principais mecanismos moleculares da RI e da relação entre o EF e a captação de glicose.

Palavras-chave:
Exercício; Resistência à insulina; Inflamação Crônica; Transtornos do Metabolismo de Glicose; Anti-Inflamatórios; Transportador de Glucose Tipo 4

Abstract

Obesity associated with systemic inflammation induces insulin resistance (IR), with consequent chronic hyperglycemia. A series of reactions are involved in this process, including increased release of proinflammatory cytokines, and activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK), nuclear factor-kappa B (NF-κB) and toll-like receptor 4 (TLR4) receptors. Among the therapeutic tools available nowadays, physical exercise (PE) has a known hypoglycemic effect explained by complex molecular mechanisms, including an increase in insulin receptor phosphorylation, in AMP-activated protein kinase (AMPK) activity, in the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK) pathway, with subsequent activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC-1α), Rac1, TBC1 domain family member 1 and 4 (TBC1D1 and TBC1D4), in addition to a variety of signaling molecules, such as GTPases, Rab and soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attached protein receptor (SNARE) proteins. These pathways promote greater translocation of GLUT4 and consequent glucose uptake by the skeletal muscle. Phosphoinositide-dependent kinase (PDK), atypical protein kinase C (aPKC) and some of its isoforms, such as PKC-iota/lambda also seem to play a fundamental role in the transport of glucose. In this sense, the association between autophagy and exercise has also demonstrated a relevant role in the uptake of muscle glucose. Insulin, in turn, uses a phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-dependent mechanism, while exercise signal may be triggered by the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum. The objective of this review is to describe the main molecular mechanisms of IR and the relationship between PE and glucose uptake.

Keywords:
Exercise; Insulin Resistance; Chronic Inflammation; Glucose Metabolism Disorders; Anti-Inflammatoty Agents; Glucose Transporter Type 4

Introdução

A resistência à ação da insulina (RI) em tecidos-alvo é diretamente relacionada com a inflamação subclínica crônica e, se inadequadamente controlada, resulta em estado hiperglicêmico permanente, caracterizando o quadro fisiopatológico do diabetes mellitus tipo 2 (DM2).¹ Por sua vez, a doença cardiovascular se constitui como a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com DM2,² gerando custos atuais que se aproximam dos 40 bilhões de dólares por ano.³

A hiperglicemia, por si só, é uma condição devastadora para o sistema cardiovascular. Dentre as complicações que a hiperglicemia crônica causa nos pacientes com DM2, podemos destacar a redução na capacidade vasodilatadora do endotélio (via redução da disponibilidade de óxido nítrico), o aumento da concentração de produtos finais de glicação avançada, além do aumento do estresse oxidativo, o que leva em longo prazo à disfunção endotelial e aterogênese, com consequente aumento no risco cardiovascular.^4,5

O exercício físico (EF), em conjunto com o tratamento farmacológico, é eficaz para o manejo do DM2, com ação direta sobre o controle glicêmico,^6,7 por sua capacidade de reduzir as concentrações de glicose sanguínea⁸ e por seu efeito anti-inflamatório no longo prazo,⁹ podendo ter impacto positivo na redução das complicações cardiovasculares desses pacientes.

De forma aguda, a atividade contrátil inicia uma sequência de reações bioquímicas que culminam no aumento da captação de glicose pelo músculo. Isto ocorre em função de dois importantes eventos: o aumento da sensibilidade à insulina¹⁰ e a translocação de transportadores de glicose do tipo 4 (GLUT4; do inglês type 4 glucose transporter) para a membrana sarcoplasmática de forma independente à insulina.¹¹ Existem também efeitos crônicos, por meio dos quais o EF aumenta o conteúdo de GLUT4 intramuscular¹² e diminui o estado inflamatório, especialmente por meio da liberação de citocinas anti-inflamatórias¹³ - e pela redução do conteúdo lipídico total.¹⁴

O objetivo desta revisão é abordar a regulação da captação da glicose em estados de RI e inflamação subclínica crônica, e o papel do EF nesta situação. Em um primeiro momento serão discutidos os mecanismos bioquímicos e moleculares que explicam o efeito hipoglicemiante do exercício, com especial atenção para o aumento da sensibilidade à insulina e à translocação de GLUT4 independente à insulina; e, posteriormente, evidências do EF como ferramenta anti-inflamatória e sua ligação com estados de RI.

Sinalização da insulina e captação de glicose pelo músculo esquelético

A insulina é um hormônio peptídico secretado pelo pâncreas, mais especificamente pelas células β das ilhotas pancreáticas.¹⁵ Para que ocorra a sinalização intracelular de insulina em tecidos sensíveis à sua ação, é necessária a ligação do hormônio a um receptor específico da membrana, denominado receptor de insulina (IR; do inglês insulin receptor), que é constituído por quatro subunidades: duas subunidades α, localizadas na parte externa da membrana; e duas subunidades β, transmembranares. A insulina se liga às subunidades α e permite que as subunidades β adquiram atividade cinase, o que promove a auto fosforilação de resíduos de tirosina localizados na região intracelular do IR.¹⁶ Ocorre sequencialmente o recrutamento de proteínas adaptadoras e a fosforilação de diversos substratos proteicos, dentre os quais estão os membros da família do substrato do IR (IRS-1, 2, 3 e 4).¹⁷ Entre os substratos do IR, destacam-se o IRS-1 e o IRS-2. Estes, quando fosforilados em tirosina - reação que se dá pela adição de um grupo fosfato - ligam-se e ativam proteínas com domínios com homologia de Src 2 (SH2), como a proteína citosólica fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K). O domínio SH2 exibe aproximadamente 100 aminoácidos, e tem como característica o reconhecimento e ligação à tirosina fosforilada.¹⁸ A PI3K, por sua vez, catalisa a formação de fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI3P),¹⁹ um regulador alostérico da cinase fosfatidilinositol-dependente (PDK).²⁰ A PDK ativa uma das isoformas da proteína cinase B (PKB), também conhecida como Akt, bem como a proteína cinase C atípica (aPKC).²¹ Evidências sugerem a aPKC como necessária para o transporte de glicose estimulado por insulina no músculo esquelético, e a ativação da mesma está comprometida no estado de RI;²² além disso, a sua ação parece ser potencializada por meio do EF.²³ Dentre as isoformas de aPKC, a PKC-iota/lambda tem demonstrado um importante papel no transporte de glicose. Esta enzima fosforila a proteína b de duplo domínio C2 (DOC2b), que regula o receptor de ligação da proteína solúvel de fusão sensível a N-etil-maleimida (SNARE), promovendo a interação com a sintaxina-4 e iniciando o processo de fusão à membrana de vesículas contendo GLUT4.²⁴ Além da aPKC, outras isoformas da PKC também estão envolvidas na translocação de GLUT 4, como a PKCα e a PKCθ, que são ativadas pelo aumento de cálcio intracelular.²⁵

Por sua vez, juntamente com as diferentes isoformas de PKC, a enzima Akt promove a fosforilação do complexo de proteínas ativadoras da GTPase Rab (RabGAPs), que envolve as enzimas TBC1 membro da família de domínio 4 (TBC1D4) e TBC1 membro da família de domínio 1 (TBC1D1), proporcionando a dissociação da proteína Rab, o que levará a maior captação da glicose via aumento da translocação de GLUT4.²⁶ As proteínas TBC1D1 e TBC1D4 atuam cooperativamente na regulação da translocação de GLUT4 em resposta a um estímulo, uma vez que as mesmas são co-expressas em músculo esquelético.²⁷ Em síntese, o TBC1D4 - anteriormente chamado de substrato de Akt de 160 kDa (AS160) - é uma proteína que, quando fosforilada em treonina-642, auxiliando na translocação das vesículas que contêm os GLUT4 para a membrana, no aumento da expressão de GLUT4 e, consequentemente, leva ao aumento da captação de glicose.²⁸ A Akt também induz a fosforilação de uma serina/treonina cinase com uma localização catalítica atípica de lisina, denominada cinase sem lisina 1 (WNK1), que é expressa de forma onipresente, incluindo o músculo esquelético. A WNK1, por sua vez, fosforila a enzima TBC1D4, promovendo a translocação de GLUT4 no músculo esquelético.²⁹

Desta forma, a ativação da cascata que envolve as enzimas PI3K/Akt, permite a entrada de glicose nas células por difusão facilitada, por meio do estímulo da translocação de GLUT4 de vesículas intracelulares para a membrana sarcoplasmática.³⁰ Simultaneamente ao estímulo da translocação de GLUT4, a PI3K é capaz de estimular a síntese de glicogênio hepático e muscular.^{(31 )} Além disso, um outro mecanismo importante neste cenário foi proposto. Estudos prévios utilizando cultura de células demonstraram que a inibição da proteína Rac1 (pertecente à familía das Rho GTPases) endógena bloqueou a translocação de GLUT4 induzida por insulina.^32,33 Por sua vez, a Rac1 foi descrita como fundamental na estimulação da captação de glicose pela insulina no músculo esquelético e na homeostase da glicose em todo o corpo,^34,35 exercendo papel preponderante na regulação da translocação de GLUT4 em resposta à insulina, por exemplo, em células musculares cultivadas.^{36) ()}

Ainda, quando a produção de insulina endógena fica comprometida (ou em estados muito resistentes a ela), o EF ganha ainda mais destaque, por seu efeito hipoglicemiante independente da insulina.³⁷

Exercício físico na regulação da captação da glicose pelo músculo esquelético

Durante a realização de EF, o consumo de substratos energéticos (principalmente glicose e ácidos graxos livres) aumenta de maneira considerável em relação ao repouso. Esses substratos são provenientes de depósitos intramusculares, da produção hepática ou da mobilização no tecido adiposo por ação da enzima lipase hormônio sensível.³⁸

Tanto o EF aeróbico agudo quanto o treinamento crônico podem potencializar a ação da insulina, e evidências provenientes de modelos animais nos ajudam a entender os mecanismos envolvidos. Em ratos sob dieta hiperlipídica, o EF agudo parece influenciar a ativação do IR, uma vez que uma única sessão de EF aumenta a fosforilação do IR estimulada por insulina no músculo esquelético.³⁹ Em ratos obesos, tanto o EF com alto volume (seis horas de duração) quanto com baixo volume (45 minutos de duração) mostrou-se eficaz no aumento da sensibilidade à insulina, pelo aumento fosforilação do IR, IRS-1 e Akt.⁴⁰ Em outro experimento com ratos, foi observado aumento da sensibilidade a insulina em adipócitos após sete semanas de exercício físico aeróbico diário (60 minutos de duração), mediado pelo aumento da fosforilação em tirosina dos IRS-1 e IRS-2 e maior associação do IRS-1 com a PI3K e, por conseguinte, o aumento da fosforilação da proteína Akt.⁴¹

Além da melhora na sinalização da insulina, o EF aumenta a captação de glicose pelo músculo por vias independentes à sua ação, com a participação de uma enzima chave de resposta à contração muscular, denominada proteína cinase ativada por AMP (AMPK). A AMPK é uma molécula heterotrimérica que contém uma subunidade α (catalítica), com duas isoformas (α1 e α2), e duas subunidades regulatórias (β e γ), com as seguintes isoformas: β1, β2, γ1, γ2 e γ3. Ela é ativada pela fosforilação do resíduo de treonina-172 da alça de ativação da subunidade α.⁴² A ativação da AMPK é resultado do desequilíbrio energético causado pela contração muscular,⁴³ dentre outros fatores. Dentre as proteínas reguladoras da AMPK, a cinase hepática B1 (LKB1) atualmente é considerada como principal envolvida na sua fosforilação.⁴⁴ A ativação de AMPK e LKB1 a durante o exercício foi amplamente confirmada em animais experimentais e em humanos.^43,45

É importante ressaltar que o transporte de glicose estimulado pela AMPK parece ser multiplamente mediado, a saber: pelo aumento das concentrações intracelulares de Ca⁽⁺⁺⁾ e bradicinina (polipeptídio plasmático de função vasodilatadora); pelo aumento da atividade da enzima óxido nítrico sintase endotelial (o que promove, por consequência, maior disponibilidade de óxido nítrico e vasodilatação); pela ativação da proteína cinase ativada por mitógenos (MAPK; do inglês Mitogen-activated Protein Kinase); pela ativação da proteína cinase dependente de cálcio/calmodulina (CaMK; do inglês Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase); pela ativação da proteína cinase C (PKC) ou até mesmo pela hipóxia.^46,47 Todos estes fatores são necessários para a eficiente translocação de GLUT4 e consequente entrada de glicose na célula.

Evidências também sugerem que a ativação da AMPK no músculo esquelético é capaz de aumentar a oxidação lipídica, fazendo com que a ressíntese de glicogênio se adapte ao EF (protegendo os estoques de glicogênio muscular) por meio do estímulo da contração muscular per se.⁴⁸ Algumas miocinas secretadas, como a interleucina-15 (IL-15) e interleucina-6 (IL-6), além de promoverem o aumento da expressão de GLUT4 no tecido adiposo, o que pode potencializar a captação de glicose induzida pelo EF,⁴⁹ promovem a ativação da AMPK e consequente translocação do GLUT4 para a superfície celular.⁵⁰ A ativação da AMPK também é importante pelo fato de que a mesma fosforila TBC1D1 e TBC1D4. Foi demonstrado que o EF agudo ou crônico aumentou a expressão de AMPK, TBC1D1, TBC1D4 e GLUT4 no músculo esquelético de humanos.^51,52 Também foi observado que o músculo epitroclear contraído de ratos apresentava fosforilação aumentada da TBC1D4, um efeito que persistiu durante 3 a 4 horas, após natação em quatro sessões de 30 min, com um descanso de 5 min entre elas.⁵³ Kjøbsted e colaboradores⁵⁴ fortalecem estas hipóteses, relatando recentemente que a elevação da fosforilação da TBC1D4 estimulada por insulina em músculos exercitados melhora a sensibilidade à insulina.

Outro importante evento ligado ao EF e à ativação da proteína AMPK é a ativação do coativador-1 α do receptor ativado por proliferadordoperoxissoma (PGC-1α; do inglês peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha),⁵⁵ sendo este último mediado pela p38 MAPK, histona deacetilase-5 (HDAC5). A AMPK também regula a transcrição do GLUT4 por meio da fosforilação da HDAC5.⁵⁶ Ademais, a fosforilação da via da proteína cinase-cinase dependente de cálcio/calmodulina (CaMKK; do inglês Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase) com posterior ativação de PGC-1α pode ser induzida por exercícios resistidos de baixa intensidade, sugerindo que a translocação de GLUT4 induzida pelo EF pode ser alcançada por diversas modalidades.⁵⁷ Por outro lado, há também importantes proteínas que não necessitam ativação da via da AMPK para promoverem maior captação da glicose pelo músculo esquelético através do EF, como é o caso da Rac1.^34,35

Estudos têm indicado que o alongamento muscular contribuiu para ativação da Rac1.^58,59 Silow et al.,⁵⁸ por sua⁽⁾ vez, demonstraram que a sinalização de Rac1 está prejudicada em músculos resistentes à insulina em ratos e humanos. Acredita-se que a importância da Rac1 neste contexto seja devido aos seus efeitos sobre o citoesqueleto de actina. Assim, a desregulação da Rac1 e o citoesqueleto de actina no músculo esquelético podem ser novos candidatos moleculares que contribuem para o fenótipo de RI e DM2.⁵⁸ Dados mais recentes suportaram estes achados, sugerindo que a Rac1 é um contribuinte essencial para a captação de glicose estimulada pelo EF.^60,61 Todavia, é importante mencionar que pesquisas posteriores mostraram que o treinamento físico de curta duração restaurou completamente a sensibilidade à insulina em músculos deficientes de Rac1, mas com RI.⁶² Assim, embora a Rac1 seja necessária para a regulação normal do transporte de glicose estimulada pela contração muscular, não foi necessário aumentá-la para promover melhora na sensibilidade à insulina durante o EF. Isso é importante porque a musculatura resistente à insulina exibe uma sinalização prejudicada de Rac1.⁶³ Estes achados implicam que outras vias, mais do que a da Rac1, têm efeitos de sensibilização à insulina mais pronunciados durante o EF.⁶⁴

Um esquema resumido da translocação do GLUT4 mediada pela insulina e pela contração muscular encontra-se disponível na Figura 1.

Figura 1
Representação esquemática das principais vias de sinalização que aumentam a translocação de vesículas de GLUT4 para a membrana do músculo esquelético por estímulo de insulina (A) e por vias independentes à ação da insulina durante o exercício físico (B). P: Fosforilação; ATP: Adenosina trifosfato; ADP: Adenosina difosfato; IRS: Substrato do receptor da insulina; PI3K: Proteína citosólica fosfatidilinositol-3-cinase; PI2P: Fosfatidilinositol bifosfato; PI3P: Fosfatidilinositol 3-fosfato; PDK: Cinase fosfatidilinositol-dependente; aPKC: Proteína cinase C atípica; DOC2b: Proteína b de duplo domínio C2; SNARE: Proteína solúvel de fusão sensível a N-etil‑maleimida; TBC1D1: TBC1 membro da família de domínio 1; TBC1D4: TBC1 membro da família de domínio 4; GLUT4: Transportadores de glicose do tipo 4; Ca+: Cálcio; eNOS: Enzima óxido nítrico sintase; MAPK: Proteína cinase ativada por mitógenos; CaMK: Proteína cinase dependente de cálcio/calmodulina; PKC: Proteína cinase C; AMPK: Proteína cinase ativada por AMP; TBC1D1: TBC1 membro da família de domínio 1.

Outros mecanismos importantes e complexos relacionados à via da AMPK também precisam ser citados, como é o caso da sua relação com aautofagia, processo envolvido com o metabolismo da glicose e com a sensibilidade à insulina. A autofagia é um processo auto-degradativo que se dá por via lisossômica, desempenhando um papel de manutenção na remoção de proteínas deformadas ou agregadas, eliminando organelas danificadas, a exemplo das mitocôndrias e retículo endoplasmático. Ela é geralmente considerada um mecanismo de sobrevivência, embora sua desregulação tenha sido associada à morte celular não apoptótica.^65,66

A relação entre autofagia, EF e regulação metabólica ainda é um campo pouco explorado na literatura. Entretanto, evidências crescentes vêm demonstrando que o processo autofágico é fortemente induzido durante o treinamento físico^67,68 e parece desempenhar um papel relevante no metabolismo do músculo esquelético.⁶⁹ Nesse sentido, a autofagia pode regular a homeostase da glicose muscular e contribuir com a redução da RI em resposta ao EF.⁷⁰ O estudo conduzido⁽⁾ por He et al.,⁷¹ em experimento com camundongos, corroborou com os dados anteriores, mostrarando que camundongos induzidos à perda alélica do gene da autofagia (denominado Beclin 1) - que promove diminuição na autofagia no músculo esquelético - apresentavam comprometimento na concentração de GLUT4 induzida pelo EF. Estes dados chamam atenção para a possível importância da autofagia e da Beclin 1 em gerar uma melhor captação de glicose como resposta ao EF, e uma única sessão de 90 min de EF em esteira foi suficiente para induzir a autofagia no músculo esquelético e no cérebro de camundongos.⁶⁸ Algumas das hipóteses que podem explicar os mecanismos que medeiam esse cenário é que o EF pode aumentar as concentrações de proteínas da família de proteínas sestrinas responsivas ao estresse (SESNs), como a sestrina 2 e sestrina 3, que além de aumentarem a atividade da autofagia, também interagem com a AMPK, estimulando a sua ativação.^72,73 A indução das SESNs resulta na inibição da atividade da Alvo MecanísticodoComplexo 1 de Rapamicina (mTORC1) através da estimulação da AMPK.⁷³ Portanto, a interação entre sestrina-AMPK induzida pelo EF pode estar envolvida nos efeitos metabólicos benéficos do treinamento, ativando a autofagia. Essa interação fornece um mecanismo molecular que é um alvo potencial em síndromes metabólicas.

Obesidade, inflamação e resistência à insulina

A RI é uma condição que se desenvolve de forma silenciosa com possível progressão à falência pancreática, com curso natural usual iniciando na resistência dos tecidos-alvo à ação da insulina, com posterior aumento da produção insulinêmica pancreática em resposta ao evento resistente e por fim a inabilidade do pâncreas de continuar a produzir insulina. Tal fato abre portas para o desenvolvimento do DM2, que se caracteriza pelo estado hiperglicêmico crônico adquirido, e que está associado a doenças como a hipertensão e dislipidemia. Os principais fatores que levam a esta síndrome são a obesidade, o sedentarismo e fatores genéticos.⁷⁴ A RI é caracterizada por alterações patológicas em vários níveis da via metabólica de ação da insulina,^{(75 )} com aumento simultâneo na produção endógena de glicose hepática, resultando em estado hiperglicêmico crônico.⁷⁶ Atualmente, sabe-se que a obesidade, especialmente o acúmulo de gordura abdominal, destaca-se como um dos principais fatores de risco e de causalidade para a RI.⁷⁷

Diversos mecanismos abrangem a etiopatogenia da RI relacionada à obesidade, caracterizados por alterações em certas etapas na sinalização da insulina, com redução na concentração e atividade cinase do IR, da fosforilação em tirosina do IRS-1 e IRS-2⁷⁸ e redução na atividade da PI3K.⁷⁹ Ademais, um grande aumento do tecido adiposo abdominal induz a uma elevação dos ácidos graxos livres para o fígado através da veia porta; consequentemente, agrava a resistência hepática à insulina,⁸⁰ bem como aumenta a liberação de citocinas pró-inflamatórias através da veia porta para o fígado, retroalimentando o fenômeno.⁸¹

O papel do processo inflamatório crônico neste cenário não pode ser descartado. A RI é relacionada com este, geralmente induzido pela obesidade, cuja elucidação remonta à década de 1990. Nesta época, estudos avaliaram a associação da RI a marcadores inflamatórios clássicos como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), e foi mostrado que adipócitos tratados com TNF-α apresentavam prejuízo na sinalização insulínica. Essa resposta foi associada, principalmente, com redução na transcrição de IRS-1 e GLUT4.⁸²

Citocinas pró-inflamatórias, como o TNF-α, podem levar à ativação da enzima c-Jun N-terminal cinase (JNK), que atua como um determinante crítico da inflamação associada à obesidade e RI,⁸³ ativando serina ou treonina cinases e desta forma reduzindo a sinalização da insulina por fosforilação de proteínas em resíduos de serina ou treonina.⁸⁴ Além disso, a ativação desta enzima está relacionada com vias de sinalização que ativam o fator nuclear kappa β (NF-κB) que, por sua vez, estimula a produção de diversas citocinas pró-inflamatórias.⁸⁵ Não obstante, a ativação de JNK também promove a ativação do NF-κB em ilhotas pancreáticas, levando à sua disfunção. Desta forma, é iniciado um ciclo vicioso de disfunção das células β induzida por inflamação, que retroalimenta o processo inflamatório crônico.^{86) ( )} Esta retroalimentação promove maior atração de macrófagos que, acompanhados de adipócitos hipertrofiados, liberam mais citocinas pró-inflamatórias.⁸⁷

Adicionalmente, os ácidos graxos livres circulantes, bem como outros ligandos como lipopolissacarídeos bacterianos, são capazes de ativar proteínas transmembranares, denominadas receptores do tipo Toll 4 (TLR4), que desencadeiam uma série de vias inflamatórias, reduzindo a captação da glicose pela sinalização insulínica,⁸⁸ em um processo denominado inflamação metabólica.⁸⁹ O TLR4 é altamente expresso nas células, incluindo o tecido adiposo. No desenvolvimento da obesidade ocorre infiltração de maior número de células imunes neste tecido, particularmente macrófagos, e estes apresentam aumento de expressão de TLR4.⁹⁰ Ao se ligarem aos receptores TLR4, os ácidos graxos livres ativam a JNK e a cinase do inibidor do fator de transcrição NF-κB, IkB cinase (IKK),⁹¹ enzimas das quais os IRS-1 são alvos, levando à interferência na fosforilação em resíduos de tirosina e subsequente redução na translocação do GLUT4.⁹²

A ativação da IKK promove a fosforilação da IKKβ, induzindo a degradação proteassomal de IKKβ e ativando o NF-κB. Essa degradação da IKKβ promove, por conseguinte, a transcrição gênica de mediadores inflamatórios, como o TNF-α e interleucina-6 (IL-6).⁹³ Ademais, a IKKβ promove a fosforilação em resíduos de serina do IR e dos substratos dos IRS-1e IRS-2, o que reduz o sinal da insulina em diferentes tecidos.⁹⁴ A figura 2 representa esquematicamente os processos descritos acima.

Figura 2
Representação esquemática de um adipócito, mostrando a ativação de receptores TLR 2, TLR4 ou receptores de citocinas por ligandos extracelulares e indução de inflamação e resistência à insulina. TLR2: Receptores do tipo Toll 2; TLR4: Receptores do tipo Toll 4; NF-κB: Fator nuclear kappa β; JNK: C-Jun N-terminal cinase; IKK: IkB cinase; GLUT4: Transportadores de glicose do tipo 4; RI: Resistência à insulina.

Em síntese, a elevação na circulação de ácidos graxos livres é uma característica metabólica do estado insulino-resistente, o que pode promover a RI por meio de vários mecanismos. Evidências têm sugerido que o tecido adiposo em excesso reduz a fosforilação do IR e promove a ativação crônica de citocinas pró-inflamatórias, bem como de ácidos graxos circulantes, podendo levar à deterioração da resposta natural dos tecidos à ação da insulina. O tecido adiposo, tido no passado como um simples local de armazenamento energético, revelou-se um importante órgão endócrino e pró-inflamatório, especialmente o tecido adiposo branco visceral, que apresenta infiltração de macrófagos com produção local de interleucinas, o que pode auxiliar no desenvolvimento da RI local e sistêmica.^95-97 Com isto, estratégias que visem respostas anti-inflamatórias no tecido adiposo, como o EF, podem ter efeitos benéficos na saúde global do indivíduo, reduzindo o peso da obesidade na desregulação endócrina.

Exercício físico na obesidade e resistência à insulina

Atualmente, reconhece-se cada vez mais o papel do EF no aumento da sensibilidade à insulina, resulte o treinamento em redução da adiposidade corporal ou não.⁹⁸ O efeito protetor do EF pode ser, assim, atribuído ao efeito anti-inflamatório do treinamento físico mediado por redução da massa de gordura visceral e/ou por indução de um ambiente anti-inflamatório, com o aumento de interleucina-10 (IL-10) e do antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1Ra), e redução da IL-6 e do TNF-α⁽⁾ cronicamente através do EF.⁹⁹

Como já mencionado, a obesidade visceral é um importante fator para o desenvolvimento do DM, o que pode estar relacionado com o aumento de IL-6 e TNF-α.¹⁰⁰ O EF de forma regular é capaz de reduzir a produção basal de IL-6, reduzindo a sua concentração plasmática em repouso.¹⁰¹ Após EF aeróbico agudo de intensidade moderada, a concentração plasmática de IL-6 pode aumentar até 100 vezes após uma maratona (embora esta não seja prática adequada para indivíduos obesos). Todavia, após o EF há um rápido decréscimo em relação aos níveis pré-exercício.¹⁰¹ Esta citocina também estimula a proliferação de células β, e as concentrações elevadas de IL-6 em resposta ao EF podem estimular a secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), importante hormônio que estimula a secreção da insulina.^102,103 Estas evidências sugerem que a IL-6 está envolvida em uma regulação benéfica da secreção de insulina, o que indubitavelmente contribui para redução no aparecimento e progressão do DM.

No que diz respeito à AMPK no cenário do DM2 e RI, diversos experimentos apontam que a contração muscular exerce papel central independente do status insulinêmico, onde a atividade da AMPK-α2 no músculo esquelético em resposta ao EF foi similar aos indivíduos sem DM2, um indicativo de que indivíduos com a doença tem um funcionamento normal da AMPK no músculo, o que é particularmente importante nos estados de RI.¹⁰⁴ Em outro exemplo, uma sessão aguda de uma hora de EF aeróbico a 75% do VO₂max não foi capaz de aumentar a sensibilidade à insulina em obesos com DM2. No entanto, após sete sessões, houve um incremento na taxa de captação de glicose, possivelmente estimulada pelo aumento da atividade da AMPK. É importante salientar que em relação à expressão das proteínas da via de sinalização da insulina não foram observadas diferenças entre o estado basal e pós-EF.¹⁰⁵

A proteína Akt, por sua vez, mencionada anteriormente por ser uma importante mediadora da mobilização de GLUT4 de suas vesículas para a membrana, pode ter sua função prejudicada pela proteína mammalian homolog of Ddosophila tribbles (TRB3), que possui expressão aumentada na obesidade.¹⁰⁶ No entanto, o EF parece ser capaz de reduzir a expressão de TRB3. Um estudo demonstrou que o EF agudo reduziu a expressão da TRB3 e restaurou a fosforilação da Akt no músculo esquelético de animais obesos.¹⁰⁷ Em outro estudo, uma única sessão de natação reduziu as concentrações de proteína TRB3 no hipotálamo de ratos obesos.¹⁰⁸ Em um estudo recente, Wang et al.,¹⁰⁹ estudaram ratos induzidos à DM2, e mostraram que o treinamento físico aeróbico pode contribuir na redução de fatores inflamatórios. Além da redução no peso corporal, foi verificada uma inibição do TLR4 em células hepáticas destes animais, o que, por sua vez, fortaleceu a expressão da AMPK; isso contribuiu para melhora da inflamação e RI.¹⁰⁹ Portanto, esta é mais uma das vias que podem explicar a importância do EF aeróbico para melhora da sensibilidade à insulina e do controle glicêmico no DM2. Estas descobertas podem conduzir a novas pesquisas, especialmente em seres humanos, e revelarem novos horizontes para o tratamento da obesidade e RI.

O EF por meio de mecanismos como o aumento de adiponectina,¹¹⁰ pode também melhorar o sistema cardiovascular. Dentre as suas inúmeras funções, a adiponectina pode suprimir de forma importante a gliconeogênese hepática, estimulando a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético e inibindo a transcrição dos genes envolvidos na produção de glicose. Atuando em tecidos responsivos à insulina, a adiponectina melhora a sensibilidade a este hormônio.^{111,112) ()} A hipoadiponectinemia, representada por concentrações plasmáticas abaixo de 4.0 µg/ml, foi associada com diminuição da lipoproteína de alta densidade (HDL-c), bem como elevação de triglicérides e glicose circulantes, hipertensão e aumento do risco de síndrome metabólica; ademais, o risco de aterosclerose foi dobrado em indivíduos com baixas concentrações de adiponectina.¹¹³

A melhoria nas concentrações de adiponectina tem sido associada à perda de tecido adiposo subcutâneo e visceral induzido pelo EF.¹¹⁴ Estudos mostram que o EF aeróbico isolado¹¹⁵ ou combinado com dieta¹¹⁶ resulta em um aumento significativo na circulação de adiponectina no tecido adiposo em obesos, independente de mudanças na composição corporal. Ademais, a prática do EF, especialmente aeróbico, mostrou-se capaz de alterar a distribuição da adiposidade corporal, reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias e melhorando a sensibilidade à insulina.¹¹²

Por fim, a concentração de resistina no plasma (proteína relacionada à RI e intolerância à glicose) diminuiu após programas de EF.^117,118 A resistina é comumente encontrada no soro de indivíduos com obesidade e parece estar envolvida no processo de RI.¹¹⁹ Foi demonstrado recentemente que o acúmulo desta proteína associa-se à redução da sobrevida em pacientes com DM2, e que concentrações acima de 11 ng/mL indicam risco aumento nesses pacientes.¹²⁰ A redução das concentrações de resistina através de intervenções como o EF pode estar mais relacionada com a redução na inflamação via liberação de citocinas antiinflamatórias, ao invés de alterações no metabolismo da glicose e reduções na massa corporal.¹²¹

Como demonstrado, a obesidade em consonância com o processo inflamatório, pode contribuir com o aumento de marcadores inflamatórios importantes, como as citocinas pró-inflamatórias. As evidências disponíveis apontam que o EF reduz estes marcadores independentemente da redução do peso corporal.

Considerações Finais

O EF estimula uma série de mecanismos moleculares e bioquímicos complexos, os quais promovem uma melhora substancial na sinalização da insulina e na captação da glicose em estados de RI. É importante enfatizar que algumas evidências sobre o papel do EF na redução do processo inflamatório sobreposto à RI quando associado à obesidade também foram apresentadas.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Out 2019
• Data do Fascículo
  Dez 2019

Histórico

• Recebido
  18 Nov 2018
• Revisado
  26 Mar 2019
• Aceito
  15 Mar 2019