Previsão Prognóstica dos Parâmetros do Teste de Esforço Cardiopulmonar em Pacientes com Insuficiência Cardíaca e Fibrilação Atrial

Resumo

Fundamento:

A fibrilação atrial (FA) está associada ao aumento da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca (IC).

Objetivo:

Avaliar se o risco de pacientes com FA pode ser estratificado com precisão em relação aos pontos de corte do teste de esforço cardiopulmonar (TECP) para seleção do transplante cardíaco (TC).

Métodos:

Avaliação prospectiva de 274 pacientes consecutivos com IC com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 40%. O endpoint primário foi um composto de morte cardíaca ou TC urgente no seguimento de 1 ano. O endpoint primário foi analisado através de vários parâmetros do TECP para a maior área sob a curva e para o valor preditivo positivo (VPP) e negativo (VPN) em pacientes com FA e ritmo sinusal (RS) para detectar se os atuais pontos de corte para a seleção de TC podem estratificar com precisão o grupo com FA. Diferenças estatísticas com valor de p < 0,05 foram consideradas significativas.

Resultados:

Havia 51 pacientes no grupo de FA e 223 no grupo RS. O endpoint primário foi maior no grupo FA (17,6% vs. 8,1%, p = 0,038). O valor de corte de pVO₂ para a seleção do TC mostrou um VPP de 100% e um VPN de 95,5% para o endpoint primário no grupo FA, com um VPP de 38,5% e um VPN de 94,3% no grupo RS. O valor de corte da inclinação VE/VCO₂ apresentou valores mais baixos de VPP (33,3%) e valor semelhante de VPN (92,3%) aos resultados de pVO₂ no grupo FA.

Conclusões:

Apesar do fato de a FA apresentar um pior prognóstico para os pacientes com IC, o atual ponto de corte de pVO₂ para a seleção de TC pode estratificar com precisão esse grupo de alto risco.

Palavras-chave:
Fibrilação Atrial/mortalidade; Pico do Fluxo Expiratório; Teste de Esforço; Consumo de Oxigênio; Insuficiência Cardíaca; Prognóstico

Abstract

Background:

Atrial fibrillation (AF) is associated with increased mortality in heart failure (HF) patients.

Objective:

To evaluate whether the risk of AF patients can be precisely stratified by relation with cardiopulmonary exercise test (CPET) cut-offs for heart transplantation (HT) selection.

Methods:

Prospective evaluation of 274 consecutive HF patients with left ventricular ejection fraction ≤ 40%. The primary endpoint was a composite of cardiac death or urgent HT in 1-year follow-up. The primary endpoint was analysed by several CPET parameters for the highest area under the curve and for positive (PPV) and negative predictive value (NPV) in AF and sinus rhythm (SR) patients to detect if the current cut-offs for HT selection can precisely stratify the AF group. Statistical differences with a p-value <0.05 were considered significant.

Results:

There were 51 patients in the AF group and 223 in the SR group. The primary outcome was higher in the AF group (17.6% vs 8.1%, p = 0.038). The cut-off value of pVO₂ for HT selection showed a PPV of 100% and an NPV of 95.5% for the primary outcome in the AF group, with a PPV of 38.5% and an NPV of 94.3% in the SR group. The cut-off value of VE/VCO₂ slope showed lower values of PPV (33.3%) and similar NPV (92.3%) to pVO₂ results in the AF group.

Conclusion:

Despite the fact that AF carries a worse prognosis for HF patients, the current cut-off of pVO₂ for HT selection can precisely stratify this high-risk group.

Keywords:
Atrial Fibrillation/mortality; Peak Expiratory Flow Rate; Exercise Test; Oxygen Consumption; Heart Failure; Prognosis

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) e a fibrilação atrial (FA) frequentemente coexistem,¹ com a FA ocorrendo, de acordo com alguns relatos, em mais de 50% dos pacientes com IC e a mesma em mais de um terço dos pacientes com FA.² Como a carga de cada uma dessas condições está aumentando, elas foram chamadas de as duas novas epidemias de doenças cardiovasculares (DCV).³

A presença de FA em pacientes com IC está associada a consequências hemodinâmicas adversas, que podem exacerbar a IC, aumentando a morbidade e a mortalidade.^4-6

O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é um poderoso preditor de mortalidade em pacientes com IC e é utilizado como critério padrão para a necessidade de transplante cardíaco (TC),⁷ com pico de consumo de O₂ (pVO₂) e a razão entre ventilação e produção de CO₂ (inclinação VE/VCO₂) como as ferramentas de avaliação de risco mais utilizadas.⁸ Entretanto, há menos informações sobre se os pacientes com IC e FA podem ser estratificados com precisão com os atuais pontos de corte do TECP objetivando a seleção para o TC. Como a combinação de IC e FA resulta em um prognóstico pior, um encaminhamento oportuno para TC ou suporte circulatório mecânico pode ser extraordinariamente importante para reduzir o efeito prognóstico negativo da FA em pacientes com IC.

O presente estudo busca comparar a importância prognóstica dos parâmetros do TECP nos pacientes com IC em FA versus aqueles em ritmo sinusal (RS).

Métodos

A investigação foi realizada em conformidade com os princípios descritos na Declaração de Helsinque. O comitê de ética institucional aprovou o protocolo do estudo. Todos os pacientes forneceram o consentimento informado por escrito.

População de pacientes e protocolo de estudo

O estudo incluiu uma análise de centro único de 274 pacientes consecutivos com IC encaminhados à nossa instituição com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40% e classe II ou III da New York Heart Association (NYHA), de 2009 a 2016. Todos os pacientes foram encaminhados para avaliação pela equipe de insuficiência cardíaca e possível indicação para transplante cardíaco ou suporte circulatório mecânico. Pacientes com TC eletivo durante o período de seguimento (pacientes com indicação de TC e o coração ficou disponível no primeiro ano de seguimento) foram excluídos da análise.

O seguimento prospectivo incluiu avaliação inicial dentro de um período de um mês em cada paciente com:

• Dados clínicos, incluindo etiologia da IC, dispositivos implantados, medicamentos, comorbidades, classe NYHA e escore do Heart Failure Survival Score (HFSS);⁹

• Dados laboratoriais;

• Dados eletrocardiográficos;

• Dados ecocardiográficos;

• Dados do CPET.

Os pacientes foram excluídos se uma das seguintes condições estivesse presente:

• Idade < 18 anos;

• Revascularização coronária percutânea planejada ou cirurgia cardíaca;

• TC eletivo no período de seguimento;

• Comorbidades causando limitações ao exercício (doença cerebrovascular, comprometimento musculoesquelético ou doença vascular periférica grave);

• TC anterior.

Acompanhamento e endpoint

Todos os pacientes foram acompanhados por 12 meses a partir da data de realização dos exames complementares mencionados.

O endpoint primário foi composto de morte cardíaca ou TC urgente (ocorrendo durante uma hospitalização não planejada com dependência de inotrópicos devido a piora da IC). Os dados foram obtidos nas consultas ambulatoriais e na revisão dos prontuários, e foram complementados com uma entrevista telefônica padronizada para todos os pacientes aos 12 meses de seguimento. Os endpoints secundários incluíram mortalidade por todas as causas, morte súbita cardíaca e morte por piora da IC.

Definição da FA

Apenas FA persistente ou permanente foi considerada para a análise. O diagnóstico foi feito através de registro eletrocardiográfico na avaliação inicial.

Teste de esforço cardiopulmonar

Um TECP máximo em esteira limitado por sintomas foi realizado utilizando o protocolo de Bruce modificado (esteira GE Marquette Series 2000). A análise de gases foi precedida pela calibração do equipamento. A ventilação por minuto, a captação de oxigênio e a produção de dióxido de carbono foram adquiridas respiração-a-respiração, utilizando um analisador de gás SensorMedics Vmax 229. O pVO₂ foi definido como a maior média de 30 segundos alcançada durante o exercício e foi normalizado para a massa corporal.¹⁰

O limiar anaeróbico foi determinado pela combinação dos métodos padrão (inclinação V preferencialmente e equivalentes ventilatórios). A inclinação VE / VCO₂ foi calculada por regressão linear de mínimos quadrados, utilizando dados adquiridos ao longo de todo o exercício. Vários parâmetros compostos do TECP também foram calculados. Os pacientes foram incentivados a realizar exercícios até o quociente respiratório (QR) ser ≥ 1,10.

Análise estatística

Todas as análises comparam pacientes com FA e pacientes com RS. Os dados foram analisados no software Statistical Package for the Social Science para Windows, versão 24.0 (SPSS Inc, Chicago IL). As características basais foram resumidas como frequências (porcentagens) para variáveis categóricas, como médias e desvios padrão para variáveis contínuas quando a normalidade foi verificada e como mediana e intervalo interquartil quando a normalidade não foi verificada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney, quando a normalidade não foi verificada, foram utilizados para a análise das variáveis.

Os modelos de riscos proporcionais de Cox univariado e multivariado foram aplicados, sendo os valores de P para análises de tempo até o evento baseados em testes de log-rank e razões de risco para efeitos do tratamento e intervalos de confiança de 95% apresentados para estudar o endpoint combinado, considerando os tempo de seguimento de 12 meses.

Para selecionar pacientes que se beneficiariam da seleção precoce para TC ou suporte circulatório mecânico, o endpoint primário foi analisado por vários parâmetros do TECP para a maior área sob a curva (AUC) nos 12 meses de seguimento. O teste de Hanley & McNeil foi utilizado para comparar duas curvas de características operacionais do receptor (ROC) correlacionadas.¹¹

O valor de corte recomendado pela diretriz de pVO₂ (pVO₂ ≤ 12 mL/kg/min ou ≤ 14 mL/kg/min sem betabloqueadores) e da inclinação VE/VCO₂ (inclinação VE / VCO₂ > 35 com um QR < 1,05) para a seleção de TC⁷ foi analisado (e comparados para o valor preditivo positivo e negativo (VPP e VPN), respectivamente) em nossa população de pacientes com FA e RS.

Diferenças estatísticas com valor de p < 0,05 foram consideradas significativas.

Resultados

Visão geral dos grupos FA e RS

Um total de 274 pacientes foram incluídos no estudo, com 51 pacientes no grupo FA e 223 no grupo RS. As características basais dos grupos RS e FA são apresentadas e comparadas na Tabela 1.

Tabela 1
Características basais dos grupos FA e RS

	RS - n = 223	FA - n = 51	p para ≠ entre grupos
Dados clínicos - características
Idade	52,61 ± 12,53	57,96 ± 8,61	< 0.001
Sexo feminino (%)	61 (27,4%)	6 (11,8%)	0,019
IMC (kg/m2)	26,80 ± 4,07	27,47 ± 4,78	0,361
Etiologia isquêmica (%)	90 (40,4%)	14 (27,5%)	0,087
iECA/ARA (%)	211 (96,3%)	50 (98,0%)	0,544
BB (%)	179 (80,3%)	40 (78,4%)	0,768
MRA (%)	184 (72,2%)	38 (74,5%)	0,677
Diabetes (%)	43 (21,4%)	10 (22,7%)	0,846
DCI basal (%)	109 (49,8%)	27 (52,9%)	0,493
TRC basa (%)	48 (21,5%)	12 (23,5%)	0,781
HFSS	8,77 ± 0,95	8,22 ± 0,93	< 0,001
Dados laboratoriais
Taxa de filtração glomerular (mL/min)	76,84 ± 30,20	65,03 ± 29,05	0,012
Sódio (mEq/L)	137,8 (135,7-139,3)	136,9 (133,6-139,3)	0,052
NT-proBNP (pg/mL)	2.046,79 ± 2.223,07	3.247,38 ± 4.578,571	0,097
Dados ecocardiográficos
DDVE (mm/m2)	38 (35-43)	38 (35-43)	0,237
FEVE (%)	29 (22-34)	26 (20-30)	0,010
IM III-IV (%)	87 (39,0%)	12 (23,5%)	0,073
Disfunção do VD (%)	29 (13,0%)	22 (40%)	< 0,001
Dados do TECP
FC inicial	82 (72-92)	83 (70-100)	0,232
FC máxima	137 (121-157)	130 (115-179)	0,747
FC máxima prevista (%)	82,77 ± 12,86	86,88 ± 23,37	0,230
Delta FC durante exercício	53 (39-71)	52 (34-64)	0,636
RFC1	17 (12-26)	16 (10-25)	0,624
PAS Inicial	115 (110-125)	1.110 (100-120)	0,026
PAS máxima	155,30 ± 26,83	145,92 ± 28,98	0,028
Duração do TECP (min)	10,83 ± 3,99	8,53 ± 4,30	< 0,001
Pico QR	1,10 ± 0,09	1,11 ± 0,09	0,340
pVO2 (mL/kg/min)	20,27 ± 5,54	17,81 ± 5,55	0,005
pVO2 previsto (%)	68,12 ± 17,65	63,12 ± 18,29	0,072
Inclinação VE/VCO2	30,64 ± 6,78	34,33 ± 8,88	0,006
OUES	1,83 ± 0,58	1,64 ± 0,60	0,035
LA time (minutos)	7,49 ± 3,44	5,49 ± 3,63	< 0,001
pVO2 (mL/kg/min) no LA	16,35 ± 4,29	14,29 ± 4,32	0,002

• Os valores são média ± desvio padrão ou mediana (intervalo interquartil); Os valores de p são calculados pelo teste t de Student para amostras independentes ou pelo teste U de Mann-Whitney, conforme apropriado. IMC: índice de massa corporal; IECA: inibidores da enzima conversora de angiotensina; ARA: bloqueadores dos receptores da angiotensina; BB: betabloqueadores; MRA: antagonistas do receptor de mineralocorticoide; DCI: desfibrilador-cardioversor implantável; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; HFSS: Heart Failure Survival Score; DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM: insuficiência mitral; VD: ventrículo direito; FC: frequência cardíaca; RFC: recuperação da frequência cardíaca no primeiro minuto após o término do TECP; PAS: pressão arterial sistólica; TECP: teste de esforço cardiopulmonar; QR: quociente respiratório; LA: limiar anaeróbico.

Em relação aos dados clínicos, os pacientes com FA eram mais velhos (57,96 ± 8,61 vs. 52,61 ± 12,53, p < 0,001) e havia menor porcentagem de mulheres.

Os medicamentos com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA), betabloqueadores (BB) e antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (MRAs) foram semelhantes e altamente prevalentes em ambos os grupos, e não foram encontradas diferenças em relação ao cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) e terapia de ressincronização cardíaca (TRC) entre os dois grupos. Não houve diferenças significativas para sódio e NT-proBNP, mas os valores da taxa de filtração glomerular (TFG) foram menores no grupo FA (65,03 ± 29,05 vs. 76,84 ± 30,20, p = 0,012). Uma porcentagem maior de disfunção ventricular direita (40,0% VS 13,0%, p <0,001) e menores valores de FEVE (24,96 ± 7,44 vs. 27,91 ± 7,23, p = 0,010) revelaram pior função biventricular no grupo FA.

Os dados do TECP não mostraram diferenças em relação aos parâmetros da frequência cardíaca, mas o grupo FA apresentou menor pressão arterial basal e pressão arterial sistólica (PAS) máxima. Diferenças significativas entre os dois grupos também foram observadas com medidas prognósticas do TECP, com pior status no grupo FA, demonstrado pela menor duração do TECP, pVO₂, inclinação da eficiência do consumo de oxigênio (OUES), tempo para o limiar anaeróbio (LA), pVO₂ no LA e uma inclinação VE / VCO₂ mais alta (Tabela 1).

Endpoints primário e secundário

Em 1 ano, o endpoint primário (morte cardíaca ou TC urgente) ocorreu em 27 (9,9%) pacientes, conforme mostrado na Tabela 2. Nenhum paciente necessitou de suporte circulatório mecânico. O grupo FA teve mais eventos em relação ao desfecho combinado (17,6% vs. 8,1%, p = 0,038), com mortalidade cardíaca isolada mostrando uma tendência para pior prognóstico no grupo FA (11,8% vs. 5,4%, p = 0,097), sem diferença estatisticamente significante em relação à TC urgente (5,9% vs. 2,7%, p = 0,249).

Tabela 2
Eventos adversos aos 12 meses de seguimento

Eventos adversos aos 12 meses de seguimento	RS - n (%)	FA - n (%)	p
Endpoint combinado	18 (8.1%)	9 (17,6%)	0,038
Mortalidade total	14 (6,3%)	9 (17,6%)	0,008
Mortalidade cardíaca	12 (5,4%)	6 (11,8%)	0,097
Morte súbita cardíaca	5 (2,2%)	4 (7,8%)	0,043
Morte por piora na IC	7 (3,1%)	2 (3,9%)	0,777
TC urgente	6 (2,7%)	3 (5,9%)	0,249
Suporte circulatório mecânico	0 (0%)	0 (0%)	1,000

• FA: fibrilação atrial; RS: ritmo sinusal; IC: insuficiência cardíaca;
  TC: transplante cardíaco.

Os endpoints secundários mostraram maior mortalidade por todas as causas (17,6% vs. 6,3%, p = 0,008) e maior morte súbita cardíaca (7,8% vs. 2,2%, p = 0,043) no grupo FA, sem diferença quanto à morte por piora da IC (3,9 % vs. 3,1%, p = 0,777).

Os dados completos da análise univariada de Cox para predição do endpoint primário são apresentados na Tabela 3 e na Tabela 4.

Tabela 3
Análise univariada de riscos proporcionais de Cox (parâmetros que não são do TECP)

Características	Todos				RS				FA
	Wald	HR	IC95%	p	Wald	HR	IC95%	p	Wald	HR	IC95%	p
Idade	0,092	0,995	0,965-1,026	0,762	0,768	0,984	0,950-1,020	0,381	0,057	1,010	0,933-1,093	0,811
Sexo	0,524	0,699	0,265-1,845	0,469	1,041	0,525	0,152-1,812	0,308	1,188	2,397	0,498-11,547	0,276
IMC	1,175	0,947	0,859-1,045	0,278	0,183	0,974	0,863-1,099	0,669	1,906	0,887	0,748-1,052	0,167
Betabloqueador	5,139	2,469	1,130-5,393	0,023	4,259	2,713	1,051-6,998	0,039	0,877	1,941	0,484-7,779	0,349
Diabetes	0,130	1,197	0,451-3,174	0,718	0,027	0,910	0,297-2,792	0,869	0,691	2,416	0,302-19,326	0,406
TRC basal	1,614	1,995	0,687-5,790	0,204	1,047	2,160	0,494-9,446	0,306	1,807	2,940	0,610-14,167	0,179
HFSS	34,893	0,233	0,144-0,378	< 0,001	22,674	0,233	0,128-0,424	< 0,001	8,600	0,243	0,095-0,626	0,003
Taxa de filtração glomerular	3,520	0,586	0,971-1,101	0,061	2,578	0,985	0,967-1,003	0,108	0,205	0,994	0,969-1,020	0,650
Sódio	27,303	0,787	0,720-0,861	< 0,001	14,635	0,766	0,668-0,878	< 0,001	7,668	0,839	0,726-0,947	0,006
NT-proBNP	20,456	8,212	2,234-12,367	< 0,001	15,171	6,263	1,894-10,223	< 0,001	3,187	2,335	1,285-4,534	0,004
DDVE6	5,670	1,072	1,012-1,135	0,017	3,001	1,077	0,990-1,171	0,083	1,443	1,049	0,970-1,135	0,230
FEVE7	18,934	0,887	0,840-0,936	< 0,001	13,810	0,884	0,828-0,943	< 0,001	3,351	0,912	0,826-0,998	0,049
Disfunção do VD8	21,377	3,758	2,144-6,588	< 0,001	6,160	2,846	1,246-6,499	0,013	8,346	4,267	1,594-11,419	0,004

• HR: Hazard ratio; IC: intervalo de confiança; IMC: índice de massa corporal; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; HFSS: Heart Failure Survival Score; DDVE: diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito.

Tabela 4
Análise univariada de riscos proporcionais de Cox (parâmetros do TECP)

Características	Todos				RS				FA
	Wald	HR	IC95%	p	Wald	HR	IC95%	p	Wald	HR	IC95%	p
FC inicial	0,220	1,006	0,983-1,029	0,639	2,265	1,024	0,993-1,056	0,132	1,414	0,977	0,940-1,015	0,234
FC máxima	6,259	0,982	0,967-0,996	0,012	0,644	0,992	0,974-1,011	0,422	5,706	0,973	0,951-0,955	0,017
FC máxima (%) prevista	8,343	0,962	0,937-0,968	0,004	1,864	0,975	0,941-1,011	0,172	5,590	0,958	0,924-0,993	0,018
Delta FC durante exercício	10,141	0,969	0,951-0,988	0,001	3,324	0,979	0,956-1,002	0,068	6,527	0,960	0,930-0,991	0,011
RFC1	22,484	0,837	0,778-0,901	< 0,001	15,623	0,829	0,755-0,910	< 0,001	5,939	0,869	0,777-0,973	0,015
PAS inicial	13,913	0,946	0,919-0,974	< 0,001	8,317	0,951	0,919-0,984	0,004	4,346	0,939	0,885-0,996	0,037
PAS máxima	21,896	0,959	0,943-0,976	< 0,001	12,029	0,964	0,945-0,984	0,001	7,205	0,954	0,922-0,987	0,007
Duração do TECP (min)	26,781	0,756	0,681-0,841	< 0,001	20,636	0,730	0,637-0,836	< 0,001	4,009	0,838	0,704-0,996	0,048

• HR: Hazard ratio; IC: intervalo de confiança; FC: frequência cardíaca; RFC1: recuperação da frequência cardíaca no primeiro minuto após o término do TECP;
  PAS: pressão arterial sistólica; TECP: teste de esforço cardiopulmonar.

O HFSS, Sódio, NTproBNP, disfunção ventricular direita, FEVE, duração do TECP, recuperação da frequência cardíaca no primeiro minuto após o término do TECP (RFC1) e PAS inicial e máxima durante o TECP foram preditores do endpoint primário em ambos os grupos,

Com exceção do RFC1, os parâmetros de frequência cardíaca (FC) durante o TECP foram preditores apenas do endpoint primário no grupo FA, visto com valores mais baixos de FC máxima, valores mais baixos de FC máxima (%), valores mais baixos da FC máxima prevista (%) e uma variação menor da FC durante o exercício, para pacientes com FA para os quais o endpoint primário ocorreu e para aqueles em quem o mesmo não ocorreu, respectivamente (Tabela 4), Por outro lado, o uso de BB foi um preditor apenas do endpoint primário no grupo RS (Tabela 3),

Relação entre os parâmetros prognósticos do TECP e desfecho primário

O poder de prever o resultado primário pelos parâmetros do TECP está representado no índice suplementar. A análise univariada de Cox mostra que pVO₂, pVO₂ (%) previsto, pVO₂ no LA, VE/VCO₂ e OUES são preditores do desfecho primário em ambos os grupos (p < 0,05 para todos).

Além da análise de Cox, esses parâmetros do TECP foram analisados para obter a maior AUC no período de seguimento de 12 meses, No grupo RS, a inclinação VE/VCO₂ apresentou o maior valor de AUC (0,906), seguido pelo pVO₂ previsto (%) (0,903), com OUES apresentando o menor valor de AUC (0,798), Apesar dessas diferenças numéricas, não foi encontrada diferença estatisticamente significante quando o teste de Hanley&McNeil foi aplicado para comparar os diferentes valores da AUC dos parâmetros do TECP.

No grupo de FA, o pVO₂ previsto (%) (0,878) e o pVO₂ (0,869) apresentaram os maiores valores de AUC, Da mesma forma que no grupo RS, a OUES apresentou o menor valor de AUC (0,833), mas nenhuma diferença estatisticamente significante foi encontrada quando o teste de Hanley&McNeil foi aplicado para comparar esses parâmetros,.O teste de Hanley&McNeil foi aplicado para comparar cada parâmetro da AUC do TECP nos grupos FA versus RS também, sem diferença estatisticamente significante, A análise multivariada de Cox (Tabela 5) mostrou que quando o pVO₂ e a inclinação VE/VCO₂ são analisados juntos, diferenças significativas foram encontradas entre os grupos RS e FA.

Tabela 5
Análise multivariada de Cox dos parâmetros prognósticos do TECP

Análise multivariada de Cox	RS			FA
	HR	IC95%	p	HR	IC95%	p
1) pVO2 vs. inclinação VE/VCO2
pVO2	0,910	0,766-1,080	0,280	0,759	0,551-1,045	0,091
Inclinação VE/VCO2	1,117	1,045-1,194	0,001	1,050	0,937-1,177	0,398
2) pVO2 (%) previsto vs. inclinação VE/VCO2
pVO2 (%)	0,933	0,888-0,981	0,006	0,942	0,879-1,010	0,094
Inclinação VE/VCO2	1,070	1,005-1,139	0,033	1,078	0,974-1,193	0,145
3) OUES vs. inclinação VE/VCO2
OUES	1,508	0,388-5,864	0,553	0,624	0,056-6,975	0,701
Inclinação VE/VCO2	1,170	1,090-1,256	< 0,001	1,123	1,002-1,258	0,046
4) pVO2 vs. OUES
pVO2	0,742	0,597-0,922	0,007	0,623	0,482-0,907	0,014
OUES	1,061	0,183-6,153	0,948	2,335	0,156-34,907	0,539

• TECP: teste de esforço cardiopulmonar; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; pVO₂: pico de consumo de O₂; OUES: inclinação da eficiência do oxigênio.

No grupo RS, o pVO₂ perdeu seu poder preditivo (p = 0,280), enquanto a inclinação VE / VCO₂ permaneceu preditiva do desfecho primário (p = 0,001), No grupo FA, a inclinação VE /VCO₂ perdeu seu poder preditivo (p = 0,398) e o pVO₂ mostrou uma tendência de predição do desfecho primário (p = 0,091).

Resultados semelhantes foram encontrados na análise multivariada de Cox do pVO₂ previsto (%) e da inclinação VE/VCO₂ no grupo FA (p = 0,094 e p = 0,145, respectivamente), enquanto no grupo RS houve diferença, pois o pVO₂ previsto (%) (p = 0,006) e a inclinação VE /VCO₂ (p 0,033) mantiveram seu poder preditivo (p = 0,006), enquanto o pVO₂ não o manteve (p = 0,280).

A OUES perdeu seu poder preditivo na análise multivariada de Cox nos grupos RS e FA quando comparado com pVO₂ (p = 0,948 e p = 0,539, para o grupo RS e FA respectivamente) e quando comparado com a inclinação VE/VCO₂ (p = 0,503 e p = 0,701, para os grupos RS e AF, respectivamente).

Valor de corte para a seleção da TC: VPP e VPN para o desfecho primário

A análise univariada de Cox para o desfecho primário dos dois pontos de corte recomendados do TECP para a seleção do TC⁷ (pVO₂ ≤ 12 mL/kg/min ou ≤ 14 mL/kg/min sem BB e inclinação VE/VCO₂ ≤ 35) está representada na Tabela 6, mostrando que nos dois grupos, os dois pontos de corte continuaram sendo preditores do desfecho.

Tabela 6
Análise univariada de Cox para o desfecho primário dos dois pontos de corte recomendados para o teste de esforço cardiopulmonar para a seleção do transplante cardíaco

	RS			FA
	HR	IC 95%	p	HR	IC 95%	p
pVO2 ≤ 12 mL/kg/min	8,673	3,048-24,680	< 0,001	44,220	8,686-225,129	< 0,001
Inclinação VE/VCO2 > 35	20,858	5,985-72,696	< 0,001	5,613	1,164-27,059	0,032

• RS: ritmo sinusal; FA: fibrilação atrial; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; pVO₂: pico de consumo de O₂.

No pVO₂ ≤ 12 mL/kg/min ou ≤ 14 mL/kg/min sem BB, o VPP para o desfecho primário foi de 100% no grupo FA e 38,5% no grupo SR (Tabela 7), com VPN de 95,5% e 94,3% nos grupos FA e RS, respectivamente. Valores mais altos foram encontrados quando a análise excluiu pacientes que não recebiam BB, com VPP de 100% e 75% e VPN de 97,1% e 95,3% para os grupos FA e RS, respectivamente.

Tabela 7
Proporção de pacientes classificados corretamente aos 12 meses de seguimento

	FA	RS
pVO2 ≤ 12 mL/kg/min ou ≤ 14 mL/kg/min sem BB	7/7 - 100%	5/13 - 38,5%
pVO2 > 12 mL/kg/min ou > 14 mL/kg/min sem BB	42/44 - 95,5%	198/210 - 94,3%
pVO2 ≤ 12 mL/kg/min apenas em pacientes recebendo BB	5/5 - 100%	6/8 - 75%
pVO2 > 12 mL/kg/min apenas em pacientes recebendo BB	34/35 - 97,1%	161/169 - 95,3%
Inclinação VE/VCO2 > 35	7/21 - 33,3%	14/47 - 29,8%
Inclinação VE/VCO2 ≤ 35	28/30 - 92,3%	173/176 - 98,3%

• FA: fibrilação atrial; RS: ritmo sinusal; pVO₂: pico de consumo de O₂;
  BB: betabloqueadores.

Na inclinação VE/VCO₂ > 35 (Tabela 7), foram relatados valores mais baixos de VPP (33,3% e 29,8% para os grupos FA e RS, respectivamente), com VPN semelhante ao pVO₂ (92,3% e 98,3% para os grupos FA e RS, respectivamente).

Discussão

A presença de FA está associada a um efeito prognóstico negativo na IC, com aumento de mortalidade de 50 a 90% e progressão da IC no Framingham Heart Study,¹² Nossa população revelou algumas diferenças basais entre os grupos RS e FA, com alguns dos marcadores prognósticos descritos anteriormente da IC, pois os pacientes com FA eram mais velhos,^13,14 apresentavam menor TFG,^15-17 com pior função do ventrículo direito¹⁸ e menor FEVE.^19,20 Em relação aos parâmetros do TECP, nossos pacientes com FA revelaram uma capacidade de exercício menor do que os pacientes com RS, pois apresentavam uma inclinação VE/VCO₂ mais alta e menor duração do TECP, pVO₂, OUES, tempo para LA e pVO₂ em LA, Como esperado, essas diferenças se converteram em pior prognóstico no grupo FA, com um aumento de 2 vezes nos eventos de endpoint primário (17,6% vs, 8,1%, p = 0,038) e aumento de 3 vezes na mortalidade por todas as causas (17,6% vs. 6,3%, p = 0,008) no seguimento de 1 ano.

A maioria dos preditores do endpoint primário foram preditores para ambos os grupos RS e FA. Foram incluídos neste grupo o HFSS,²¹ Sódio,²² NTproBNP,^23-25 disfunção do ventrículo direito,¹⁸ menor FEVE,^19,20 duração do TECP, RFC1²⁶ e PAS inicial e máxima durante o TECP,²⁷ sendo todos descritos anteriormente como marcadores prognósticos em pacientes com IC.

Foram encontradas diferenças em relação à FC máxima e variação da FC durante o exercício, com valores mais baixos nos pacientes com FA, prevendo o desfecho primário apenas nesse grupo.

Pacientes que não recebiam BB foram preditivos do desfecho primário somente no grupo RS, mas não no grupo FA. Se isso está de acordo com outros estudos que não revelaram benefício prognóstico do BB no grupo com FA de pacientes com IC^28-30 ou devido a uma análise de baixa potência, uma vez que apenas 11 pacientes do grupo com FA não estavam recebendo BB não pode ser garantido,

Valor de corte para a seleção do TC: VPP e VPN para o desfecho primário

Ainda não foi estudado especificamente se os pacientes com IC e FA podem ser estratificados com precisão com os atuais pontos de corte do TECP para a seleção de TC, O valor de corte para pVO₂ mostrou um VPP para o desfecho primário de 100% no grupo FA e 38,5% no grupo RS, com um VPN de 95,5% e 94,3% nos grupos FA e RS, respectivamente, Portanto, apesar da FA apresentar um prognóstico pior em pacientes com IC, o atual ponto de corte do pVO₂ para a seleção de TC pode estratificar com precisão esses pacientes de alto risco, sem nenhum paciente sob o ponto de corte sendo diagnosticado erroneamente como paciente de alto risco e menos de 5% pacientes acima do ponto de corte com desfecho primário no seguimento de 1 ano (Figura 1).

Figura 1
VPP e VPN de pVO₂ e da inclinação VE/VCO₂.

Esses resultados sugerem que os pacientes sob o ponto de corte de pVO₂ devem ser tratados adequadamente, considerando-se encaminhar rapidamente para TC ou suporte circulatório mecânico, uma vez que o tratamento médico está associado a resultados negativos em um período de 1 ano, e que podemos estar relativamente seguros em relação aos desfechos de 1 ano dos pacientes acima do ponto de corte.

Em relação aos pacientes com RS, os menores riscos associados são responsáveis por um menor VPP acima do ponto de corte do pVO₂, O VPP aumentou de 38,5% para 75%, quando a análise excluiu pacientes que não recebiam BB, O VPN permanece alto nesse grupo (94,3%). Durante o exercício, tanto a produção de CO₂ quanto a ventilação aumentam de maneira constante, mas em pacientes com IC, a inclinação da proporção aumenta.³¹

Estudos anteriores confirmaram o impacto prognóstico de VE/VCO₂ em pacientes com IC, com valores mais altos associados a piores desfechos.^32-35 Entretanto, o valor de VE/VCO₂ em pacientes com FA e com IC não está tão bem estabelecido, com diferenças nos resultados em alguns estudos.^36,37

Em nosso estudo, com uma inclinação VE/VCO₂ > 35, foram relatados valores mais baixos de VPP (33,3% e 29,8% para os grupos FA e RS, respectivamente), com VPN semelhante em comparação aos resultados de pVO₂ (92,3% e 98,3% para os Grupos FA e RS, respectivamente, figura 1). O poder de predizer o desfecho primário pela inclinação VE/VCO₂ revelou uma AUC de 0,906 para o grupo RS (o mais alto de todos os parâmetros TECP analisados) e 0,844 no grupo FA, sem diferença estatisticamente significante ao comparar os diferentes valores de AUC dos parâmetros TECP. Essas diferenças no VPP podem sugerir que, apesar da inclinação VE/VCO₂ ser pelo menos tão boa para a avaliação prognóstica em pacientes com IC quanto o pVO₂, o ponto de corte a ser utilizado com a inclinação VE/VCO₂ não está tão bem estabelecido como o ponto de corte para pVO₂ em pacientes com FA.

Um estudo anterior mostrou que, em uma análise multivariada de Cox, o pVO₂ foi identificado como único preditor significativo de eventos cardíacos em pacientes com IC em RS e a inclinação VE/ VCO₂ em pacientes com FA.³⁸ Nossos resultados, no entanto, não coincidem com os resultados anteriores. De fato, nossa análise multivariada de Cox (Tabela 5) mostrou que quando o pVO₂ e a inclinação VE/VCO₂ são analisados juntos, o pVO₂ perde seu poder preditivo (p = 0,280) enquanto a inclinação VE/VCO₂ permanece preditiva do desfecho primário (p = 0,001) no grupo RS. No grupo FA, a inclinação VE/VCO₂ perdeu seu poder preditivo (p = 0,398), enquanto o pVO₂ mostrou uma tendência preditiva do desfecho primário (p = 0,091).

Tem sido demonstrado que o pVO₂ previsto (%) é um marcador prognóstico útil em estudos anteriores de IC.³⁹ Na análise multivariada de Cox do pVO₂ previsto (%) e da inclinação VE/VCO₂, o pVO₂ previsto (%) manteve seu poder preditivo no grupo RS (p = 0,006), em contraste com o pVO₂, enquanto no grupo FA, ele mostrou uma tendência à previsão do desfecho primário (p = 0,094) e apresentou o maior valor preditivo da AUC (0,878).

A OUES é derivada da plotagem do VO₂ em função do log10VE, que é uma relação aproximadamente linear, indicando a eficácia com que o O₂ é extraído e levado para o corpo.⁴⁰ Nos pacientes com IC, a OUES está reduzida em proporção à gravidade da doença e associada ao desfecho.^41,42 Em nossa população, a OUES teve a AUC numericamente mais baixa para previsão do desfecho primário nos grupos FA e RS, e perdeu seu poder preditivo na análise multivariada de Cox quando comparada ao pVO₂ e quando comparada à inclinação VE/VCO₂, o que está de acordo com outro estudo anterior.⁴³

Limitações do estudo

Existem limitações em nosso estudo que devem ser mencionadas, Embora os dados tenham sido obtidos nas consultas ambulatoriais, os prontuários médicos foram revisados e complementados com uma entrevista telefônica padronizada realizada com todos os pacientes aos 12 meses de seguimento para coletar dados para os desfechos primários e secundários, As informações referentes à seleção ou não do controle do ritmo para o tratamento da FA não foram coletadas, Apesar disso, o objetivo do estudo foi definir, durante a avaliação inicial, quais pacientes necessitavam de indicação precoce para TC ou suporte circulatório mecânico, reduzindo a importância das informações mencionadas acima,

Apesar dos sete anos de seguimento de pacientes avaliados para TC em um centro avançado de insuficiência cardíaca, a coorte analisada não foi maior que em outros estudos sobre a relação entre IC e FA.^2,36,38 No entanto, o tamanho da amostra é semelhante a outros estudos que destacaram o valor dos parâmetros do TECP, inclusive na seleção de pacientes para TC.^{8,32,35,44,45}

Como os pacientes foram encaminhados para um hospital terciário para fins de avaliação com a equipe de insuficiência cardíaca e possível indicação para transplante cardíaco ou suporte circulatório mecânico, esses pacientes podem não ser representativos da comunidade com IC mais velha ou com mais comorbidades, que não são candidatos a tratamento avançado da IC.

Conclusões

Apesar da FA resultar em um prognóstico pior para os pacientes com IC, o atual ponto de corte de pVO₂ para a seleção do TC pode estratificar com precisão esse grupo de pacientes de alto risco. Os achados do presente estudo sugerem que pacientes com IC e FA e um TECP abaixo do atual ponto corte de pVO₂ para a seleção do TC devem ser rapidamente encaminhados para TC ou suporte circulatório mecânico, uma vez que o tratamento médico está associado a resultados negativos em 1 ano, com um VPP maior do que os pacientes em RS. Além disso, o ponto de corte do pVO₂ parece ter maior VPP do que o ponto de corte da inclinação VE/VCO₂ para a previsão do desfecho primário em pacientes com IC e FA.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro Hospitalar Lisboa Central sob o número de protocolo CA2257. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Mar 2020
• Data do Fascículo
  Fev 2020

Histórico

• Recebido
  05 Set 2018
• Revisado
  03 Mar 2019
• Aceito
  10 Abr 2019