Papel do Endotélio na COVID-19 Grave

Doenças Cardiovasculares/fisiopatologia; COVID-19, Betacoronavirus; Endotélio; Imunidade; Aterosclerose; Trombose

Introdução

Estudos têm revelado uma relação significativa entre a gravidade da COVID-19 ( CO rona VI rus D isease 2019) e marcadores imunes. Sabe-se, por exemplo, que o endotélio participa ativamente da resposta imune e interage intimamente com o sistema de coagulação.¹ Além disso, processos inflamatórios crônicos do endotélio estão envolvidos na fisiopatologia das doenças cardiovasculares (DCV) e metabólicas.² Essas afecções podem impactar negativamente na evolução da COVID-19, e a resposta imune exacerbada do endotélio parece ser o fator determinante desse efeito.³

O coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) causa infecção por meio da ligação da proteína S ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2) na superfície da célula humana.³ - ⁵ Desse modo, é observada uma redução na disponibilidade dessa enzima, amplamente expressa em vários tecidos do corpo humano, notadamente em pulmões, coração e endotélio, com distúrbio na modulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).⁶ Consequentemente, há um favorecimento da maior concentração de angiotensina 2 com uma série de ações deletérias ao organismo. Condições associadas à disfunção crônica do endotélio, como idade, hipertensão arterial sistêmica (HAS), DCV, diabetes melito e obesidade, são mais frequentes nos pacientes com COVID-19 grave ( Figura 1 ).² , ⁷

Figura 1
– Consequências da ligação do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) com o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA-2). A proteína S do vírus se liga ao receptor da ECA-2 da célula humana, reduzindo sua atividade enzimática. A ECA-1 e a ECA-2 agem nas angiotensinas (ANG) 1 e 2, respectivamente. A hipofunção da ECA-2 leva a uma diminuição na concentração de ANG 1-7 e, consequentemente, a um aumento na quantidade de ANG 2, com efeitos deletérios a órgãos e tecidos. Comorbidades como diabetes melito, HAS, DCV, idade avançada e obesidade causam disfunção endotelial crônica, que é agravada pela desregulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona ocasionada pelo SARS-CoV-2. DCV: doenças cardiovasculares; EROS: espécies reativas de oxigênio; HAS: hipertensão arterial sistêmica; AT1R: receptor 1 de ANG 2; AT2R: receptor 2 de ANG 2; R-MAS: receptor de angiotensina 1-7. Fonte: elaborada pelos autores. Criada com biorender.com

Esse desequilíbrio no SRAA contribui para um estado pró-inflamatório, pró-oxidativo, com recrutamento macrofágico, excesso de citocinas circulantes, aumento na liberação de aldosterona, lesão tecidual e disfunção de múltiplos órgãos, característicos da forma grave da COVID-19.⁶ , ⁸ , ⁹ Todas essas alterações desencadeadas pelo SARS-CoV-2 podem prejudicar a função endotelial; por isso, comorbidades ligadas ao endotélio conferem maior gravidade à doença. Percebe-se, assim, na fisiopatogenia da COVID-19, uma inter-relação entre fatores pró-inflamatórios e pró-trombóticos, tornando-os importantes alvos terapêuticos.¹ , ³ , ⁸ - ¹⁰

Resposta do Endotélio à COVID-19

O endotélio desempenha papel fundamental na resposta à infecção. Isso porque células endoteliais liberam substâncias solúveis, as quimiocinas, que atraem os leucócitos para o local infectado e produzem citocinas, que ativam a resposta inflamatória. Desse modo, pacientes com disfunção endotelial crônica apresentam alterações importantes no glicocálix, nas junções intercelulares e células endoteliais, o que resulta em maior adesão e extravasamento de leucócitos, induzindo um estado de hipercoagulabilidade e redução na ação fibrinolítica. A disfunção endotelial crônica contribui, então, para o desenvolvimento da COVID-19 grave.⁸ , ⁹

O endotélio é um órgão ativo, indispensável para a regulação do tônus e manutenção da homeostase vascular.¹ Na COVID-19, o recrutamento de células imunes, seja pela agressão viral direta ao endotélio ou imunomediada, pode resultar em disfunção endotelial generalizada, associada à apoptose.³ , ¹¹ - ¹³ Estudos histológicos post-mortem revelaram um quadro de endotelite linfocítica em pulmões, coração, rins e fígado, bem como necrose celular e presença de microtrombos, que, nos pulmões, agravam a insuficiência respiratória.¹ , ⁶ , ⁸ , ⁹ , ¹⁴ , ¹⁵

O endotélio já foi estudado em outras doenças virais, como no vírus da imunodeficiência humana (HIV) e na influenza. Assim como o HIV, o SARS-CoV-2 parece ter um efeito direto de agressão endotelial.¹³ , ¹⁶ Em estudos de autópsias, foram encontradas evidências de agressão viral direta do SARS-CoV-2 à célula endotelial e inflamação difusa.¹ , ¹² Ackermann et al.¹ demonstraram uma quantidade de microtrombos nove vezes maior em pulmões de pessoas com COVID-19 do que naquelas com influenza. Nesses mesmos pulmões, a neoangiogênese também foi 2,7 vezes mais prevalente na COVID-19 do que na influenza.

A ideia de que estados inflamatórios crônicos subclínicos sejam responsáveis pela instalação de doenças ou pelo seu agravamento encontra-se bem estabelecida. A associação de células inflamatórias e seus respectivos produtos é bem reconhecida na fisiopatologia da aterosclerose, condição com grande repercussão no endotélio e nos componentes da síndrome metabólica (obesidade, diabetes melito e has).¹¹ , ¹⁷

Embora as doenças cardiometabólicas possam iniciar na infância, é nas fases adulta e senil que ela é expressivamente mais prevalente. Na aterosclerose, assim como na COVID-19, existe predominância de resposta T_H1, envolvendo o interferon-gama (IFN-γ), o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e o beta (TNF-β), que amplificam a resposta inflamatória. O IFN-γ é considerado uma das principais citocinas pró-aterogênicas, pois ativa macrófagos e favorece a participação deles na resposta inflamatória.¹¹ , ¹² Torna-se evidente que uma amplificação do processo aterosclerótico ocorre a partir de uma resposta imune específica, com produção de citocinas da via T_H1, como a interleucina-12 (IL-12) e o IFN-γ.¹¹ , ¹²

Uma vez que o desequilíbrio no sistema imunológico está presente na fisiopatologia das DCV e da síndrome metabólica, as pessoas com essas doenças, até mesmo as mais jovens, com aterosclerose incipiente, estariam mais susceptíveis à forma grave da COVID-19, por já possuírem um “terreno” imune hiperativo e desregulado.⁵ , ¹¹ , ¹⁸

Outra explicação para as doenças cardiometabólicas serem fatores de risco para a forma grave da COVID-19 envolve os receptores de reconhecimento de patógenos toll-like-4 (TLR4), integrantes moleculares da imunidade inata.⁵ , ¹⁸ Já se sabe que os TLR4 participam da patogênese das DCV e metabólicas, como aterosclerose, diabetes e obesidade. Eles são expressos em diferentes tipos de células da placa aterosclerótica, e vários ligantes pró-aterogênicos podem ativá-los. Os TLR4 estão também envolvidos na lipotoxicidade e na disfunção de células betapancreáticas. A hiperexpressão dos TLR4 pode ser, inclusive, geneticamente codificada.⁵ , ¹⁸

Na imunopatologia da COVID-19 ocorre elevação, principalmente, da interleucina-6 (IL-6) e do TNF-α. Essas citocinas são produtos de ativação do TLR4. Em um estudo por simulações computacionais, demonstrou-se que a proteína S do SARS-CoV-2 é reconhecida pelos TLR4.⁵ Assim, indivíduos com maior expressão desses receptores, uma vez infectados pelo SARS-CoV-2, sofreriam maior ativação e liberação de IL-6 e TNF-α, condição vista na forma grave da COVID-19.

Como já comentado, outro provável mecanismo responsável pela pior evolução da COVID-19 envolve o receptor da ECA-2.¹⁹ A redução da sua atividade pelo SARS-CoV-2 tem implicações nas DCV por potencializar a desregulação do SRAA e do sistema imune.⁶ , ²⁰ Já existem evidências de que o uso de medicações que bloqueiam o SRAA, como inibidores de ECA-1 (IECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA), não se relaciona com aumento de mortalidade pela COVID-19, podendo inclusive ser fator de proteção.¹⁹ , ²¹

Alterações na Coagulação na COVID-19

Estados inflamatórios exacerbados culminam em estase sanguínea, ativação plaquetária e disfunção endotelial, elevando as chances de episódios trombóticos venosos e arteriais. A coagulopatia na infecção grave por COVID-19 é semelhante à coagulopatia induzida pela sepse, caracterizada por coagulação intravascular disseminada e microangiopatia trombótica. Somado a isso, destaca-se que a hipoxemia, secundária à lesão pulmonar causada pela COVID-19, é fator de risco para trombose.⁸ , ⁹ , ¹⁷

O SARS-CoV-2 provoca a síndrome respiratória aguda grave (SARS), na qual ocorre acúmulo de fibrina insolúvel no espaço alveolar. Aventa-se que o fibrinogênio extravase do plasma por aumento da permeabilidade vascular e dano alveolar difuso, com eliminação incompleta devido a um estado de hipofibrinólise. Cronicamente, essa fibrina insolúvel contribui para fibrose pulmonar e seus desdobramentos negativos.⁸ , ⁹ , ¹⁵ , ¹⁷

As principais alterações na coagulação presentes na COVID-19 são: elevação do dímero-D, do fibrinogênio e do tempo de protrombina, e diminuição da fibrinólise. A contagem de plaquetas pode estar reduzida nos estágios mais avançados da doença, sendo fator preditivo de mortalidade.⁸ , ⁹ , ¹⁵ , ¹⁷ O aumento do risco de trombose ocorre também nas artérias, e diferentes manifestações clínicas podem aparecer, como: acidente vascular encefálico, isquemia mesentérica, infarto agudo do miocárdio e oclusão arterial de membros inferiores, a depender do leito arterial acometido.²² Corroborando a hipótese de agressão vascular, alguns casos com características da síndrome do choque tóxico ou síndrome inflamatória multissistêmica pediátrica similar à doença de Kawasaki têm sido descritos e relacionados à COVID-19.²⁰

Estratégias Terapêuticas

Considerando o exposto, destaca-se a importância do controle rigoroso dos fatores de risco cardiometabólicos.⁵ O objetivo é deixar o endotélio menos reativo e menos vulnerável à COVID-19. A otimização do tratamento medicamentoso com o uso de hipoglicemiantes, anti-hipertensivos, hipolipemiantes (principalmente as estatinas) e antiagregantes plaquetários (como o ácido acetilsalicílico) pode estabilizar o endotélio.⁵ , ²⁰ , ²³ Fármacos como IECA e BRA parecem fundamentais na redução do risco de desfechos graves pela COVID-19, uma vez que ajudam a equilibrar o SRAA.¹⁹ Em relação ao SARS-CoV-2, até o momento, não existe tratamento específico que seja comprovadamente eficaz no combate ao vírus. A estratégia terapêutica tem se baseado no reconhecimento precoce das complicações e no suporte otimizado para aliviar os sintomas ( Figura 2 ).

Figura 1
– Estratégias de tratamento para a prevenção da COVID-19 de acordo com as fases da doença. Fonte: elaborada pelos autores. Criada com biorender.com

Na fase hiperinflamatória da COVID-19, as medicações que inibam ou reduzam os efeitos das citocinas pró-inflamatórias são muito pertinentes e devem ser levadas em consideração. Os inibidores de IL-6, assim como os glicocorticoides, poderiam evitar ou amenizar a tempestade de citocinas.²³ Novas medicações moduladoras da resposta inflamatória são fundamentais nessa fase para evitar a inflamação excessiva, que agride intensamente o endotélio e os diversos órgãos, podendo culminar com falência de múltiplos órgãos até a morte.

Em relação ao tromboembolismo venoso, os pacientes hospitalizados devem receber tromboprofilaxia farmacológica com heparina de baixo peso molecular ou fondaparinux (preferencialmente à heparina não fracionada), a menos que o risco de sangramento exceda o de trombose, quando então se faz a profilaxia mecânica.⁸ , ⁹ , ¹⁵ , ¹⁷ O ajuste da dose da heparina de acordo com o índice de massa corpórea e com o clearance de creatinina é recomendado.⁸ , ¹⁵ A heparinização plena é indicada em casos de forte suspeita clínica ou já confirmados de tromboembolismo venoso.⁸ , ¹⁵

A heparina é uma medicação já largamente utilizada na medicina, pela ação anticoagulante e pelo efeito anti-inflamatório. Entretanto, na COVID-19, além desses efeitos, estudos têm sugerido seu uso como modo de impedir a replicação viral. O SARS-CoV-2 se liga ao receptor da ECA-2 para penetrar na célula humana e se multiplicar. Acredita-se que, para essa ligação, o vírus também precisa se ligar ao heparan sulfato presente, dentre outros sítios, na membrana basal do endotélio. A utilização de heparina tem sido sugerida como estratégia de ligação ao heparan sulfato, impedindo a ligação do SARS-CoV-2 ao receptor da ECA-2 e diminuindo, assim, a replicação viral.²⁴

Conclusão

Em resumo, ressalta-se que a função endotelial é fator fundamental na progressão dos estágios clínicos da COVID-19, pois a disfunção crônica do endotélio, que acontece nas doenças pré-existentes, favorece diretamente a evolução para a forma grave da doença. Assim, enquanto a vacina é aguardada, os alvos terapêuticos ( Tabela 1 ) devem ser: controle das condições cardiovasculares, metabólicas e endoteliais da população de risco e nos infectados; e redução da replicação viral, da hiperinflamação e da hipercoagulabilidade.

Tabela 1
– Potenciais alvos terapêuticos de drogas candidatas ao combate da COVID-19. Como se trata de uma doença pandêmica, as etapas de tratamento devem acontecer mesmo antes das pessoas serem infectadas pelo vírus. *Ensaios clínicos já publicados não mostraram benefícios.

Etapas	Potenciais alvos terapêuticos	Medicações
Etapa 1: sem COVID-19	Anti-hipertensivos	Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA), principalmente
	Estatinas	Sinvastatina, rosuvastatina, atorvastatina etc.
	Antiplaquetários	Ácido acetilsalicílico
	Vacinas	Múltiplas candidatas. Pesquisas em andamento
Etapa 2: fase 1 da COVID-19	Entrada pelo receptor da ECA-2	ECA-2 recombinante solúvel
	TMPRSS2 protease S priming	Inibidor de protease (mesilato de camostato)
	Endocitose do receptor	Cloroquina ou hidroxicloroquina*
	RNA polimerase para replicação	Remdesivir, Favipiravir
	Proteases virais	Lopinavir/Ritonavir*
	Transporte nuclear pela importina	Ivermectina
Etapas 3 e 4: Fase 2 da COVID-19, hiperinflamatória Fase 3 da COVID-19, “tempestade” de citocinas	Antivirais/anti-inflamatórios	Plasma convalescente de pacientes com a COVID-19, Interferon tipo I, imunoglobulinas, células troncomesenquimais
	Ativação pelo excesso de interleucina-1	Anakinra, canaquinumabe, colchicina
	Tempestade de citocinas	Tocilizumabe, sarilumabe, siltuximabe (inibidores de interleucina-6) ou baricitinibe (inibidor da JAK), lenzilumab (inibidor do fator estimulante de colônias de granulócito-macrófago)
	Infecção bacteriana/inflamação	Azitromicina e outros antibióticos
	Coagulopatia	Regime de anticoagulação plena ou profilática
	Antivirais/anti-inflamatórios	Plasma convalescente
	Estresse oxidativo	Vitamina C, deferoxamine

• ECA 2: enzima conversora da angiotensina 2. TMPRSS2: transmembrana protease serina 2. Fonte: modificada da referência 10.

Referências

• ¹
  Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19. New Engl J Med. 2020;383(2):120-8.
• ²
  Costa IBS S, Bittar CS, Rizk SI, Araújo Filho AE, Santos KAQ, Machado TIV, et al. The heart and COVID-19: what cardiologists need to know. Arq Bras Cardiol. 2020;114(5):805-16.
• ³
  Bermejo-Martin JF, Almansa R, Torres A, González-Rivera M, Kelvin DJ.. COVID-19 as a cardiovascular disease: the potential role of chronic endothelial dysfunction. Cardiovasc Res. 2020 May 18:cvaa140.
• ⁴
  Albini A, Di Guardo G, Noonan DM, Lombardo M. The SARS-CoV-2 receptor, ACE-2, is expressed on many different cell types: implications for ACE-inhibitor- and angiotensin II receptor blocker-based cardiovascular therapies. Intern Emerg Med. 2020;15(5):759-66.
• ⁵
  Choudhury A, Mukherjee S. In silico studies on the comparative characterization of the interactions of SARS-CoV-2 spike glycoprotein with ACE-2 receptor homologs and human TLRs. J Med Virol. 2020 May 8. [Epub ahead of print].
• ⁶
  Brojakowska A, Narula J, Shimony R, Bander J. Clinical implications of SARS-CoV-2 interaction with renin angiotensin system. J Am Coll Cardiol. 2020;75(24):3085-95.
• ⁷
  Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020 March 26;368:m1091.
• ⁸
  Klok FA, Kruip MJHA, Meer NJM, Arbours MS, Gommers DAMPJ, Kamt KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145-7.
• ⁹
  Llitjos J, Leclerc M, Chochois C, Monsallier M, Ramakers M, Auvray M, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost. 2020;18(7):1743-6.
• ¹⁰
  Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The science underlying COVID-19. Circulation. 2020;142(1):68-78.
• ¹¹
  Gimbrone Jr MA, García-Cardeña G. Endothelial cell dysfunction and the pathobiology of atherosclerosis. Circ Res. 2016;118(4):620-36.
• ¹²
  Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4.
• ¹³
  Gupta A, Madhavan MV, Landry DW. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med. 2020;26:1017-32.
• ¹⁴
  Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-8.
• ¹⁵
  Ramacciotti E, Macedo AS, Biagioni RB, Caffaro RA, Lopes RD, Guerra JC, et al. Evidence-based practical guidance for the antithrombotic management in patients with coronavirus disease (COVID-19) in 2020. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:107602962093635.
• ¹⁶
  Godoi ETAM, Brandt CT, Lacerda HR, Godoi JTAM, Oliveira DC, Costa GFAS, et al. Intima-media thickness in the carotid and femoral arteries for detection of arteriosclerosis in human immunodeficiency virus-positive individuals. Arq Bras Cardiol. 2016; 108(1):3-11.
• ¹⁷
  Petrilli CM, Jones SA, Yang J, Rajagopalan H, O´Donnel L, Chernyak Y, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York city: prospective cohort study. BMJ.2020;m1966.
• ¹⁸
  Eguchi K, Manabe I. Toll-like receptor, lipotoxicity and chronic inflammation: the pathological link between obesity and cardiometabolic disease. J Atheroscler Thromb. 2014;21(7):629-39.
• ¹⁹
  Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ, Xie J, et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res. 2020;126(12):1671-81.
• ²⁰
  Zhao M, Wang M, Zhang J, Ye J, Xu Y, Wang Z, et al. Advances in the relationship between coronavirus infection and cardiovascular diseases. Biomed Pharmacother.2020 May 13;127:110230.
• ²¹
  Guo T, Fan Y, Chen M, Wu X, Zhang L, He T, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol.2020;5(7):1-8.
• ²²
  Divani AA, Andalib S, Di Napoli M, Lattanzi S, Hussain MS, Biller J, et al. Coronavirus disease 2019 and stroke: clinical manifestations and pathophysiological insights. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020;29(8):104941.
• ²³
  Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med. 2020 July 17. [Epub ahead of print].
• ²⁴
  Kim SY, Jin W, Sood A, Montgomery DW, Grant OC, Fuster MM, et al. Characterization of heparin and severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) spike glycoprotein binding interactions. Antiviral Res. 2020 Sep;181:104873.

• Vinculação Acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

• Fontes de Financiamento .O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Jan 2021
• Data do Fascículo
  Dez 2020

Histórico

• Recebido
  12 Jun 2020
• Revisado
  27 Jul 2020
• Aceito
  05 Ago 2020