Influência do Tratamento com Doxorrubicina no Metabolismo da Heme em Cardiomioblastos: Estudo In Vitro

Doxorrubicina/uso terapêutico; Antraciclinas; Miócitos Cardíacos; Heme; Hemoglobina E/metabolismo

As últimas décadas vem sendo marcadas com potencial avanço no diagnóstico e terapia contra o câncer, gerando queda acentuada na mortalidade e aumento da sobrevida dos pacientes.¹ A doxorrubicina é um fármaco que pertence à família das antraciclinas, uma classe de drogas anticâncer extraídas da estreptomicina.² Embora o mecanismo de ação deste fármaco no câncer seja complexo, sabe-se que ele interfere na síntese de DNA e RNA além de induzir a produção de radicais livres que prejudicam a membrana celular e o DNA.³ Entretanto, muitos dos quimioterápicos utilizados no protocolo de tratamento das neoplasias induzem diversos efeitos colaterais, entre eles a toxicidade cardíaca e repercussões negativas no sistema vascular como isquemia trombolítica, hipertensão arterial, disfunção ventricular e insuficiência cardíaca.¹,⁴ O efeito cardiotóxico da doxorrubicina é dose-dependente e o principal mecanismo de toxicidade é a indução de estresse oxidativo no miocárdio, com produção elevada de espécies reativas do oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS) que engatilham danos no DNA e desregulação de vários processos intracelulares.⁵

A molécula heme medeia a disponibilidade do ferro e é essencial para inúmeros processos biológicos nos organismos aeróbicos. No sistema cardiovascular desempenha papel crucial na defesa antioxidante, transdução de sinal, transporte de oxigênio, estocagem de hemoglobina e transporte de elétrons mitocondriais.⁶ No metabolismo da heme participam quatro enzimas mitocondriais e quatro citoplasmáticas. Para a síntese da heme, a glicina e a succinil coenzima A são condensadas no ácido δ-aminolevulínico (ALA) pela enzimas sintases de ácido aminolevulínico (ALAS), conhecidas como ALAS1 e ALAS2.⁷ Já a degradação da heme é realizada por enzimas denominadas heme oxigenase (HOX), que produzem monóxido de carbono, biliverdina e ferro. A isoenzima HOX-1 regula condições fisiológicas normais enquanto que a isoenzima HOX-2 protege células do estresse oxidativo.⁸ Por outro lado, estudos experimentais mostraram que elevação dos níveis da proteína heme estão relacionados com aumento do estresse oxidativo e toxicidade em cardiomiócitos.⁹,¹⁰ No entanto são escassos na literatura trabalhos que verificaram a influência das antraciclinas no metabolismo da proteína heme em cardiomiócitos.

Nesse sentido, o estudo publicado nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia desta edição teve como finalidade explorar as mudanças na biossíntese da heme em linhagem de cardiomiócitos tratados com doxorrubicina.¹¹ Para isso os autores avaliaram mudanças no perfil proteico e gênico das enzimas ALAS1, ALAS2, HOX-1 e HOX-2 em culturas de cardiomiócitos H9C2 tratadas com diferentes concentrações do fármaco por 24 horas.¹¹ Os autores demonstraram que o tratamento com doxorrubicina aumentou significativamente os níveis de heme e que as enzimas ALAS1 e ALAS2 se comportaram de maneiras distintas. Menores doses de doxorrubicina inibiram a expressão de ALAS1 nos cardiomiócitos H9C2 e os autores sugerem que seja um mecanismo de feedback negativo, para prevenir a toxicidade celular induzida por níveis elevados de heme. Quando a dose do fármaco foi aumentada, a expressão de ALAS1 também aumentou, resultado corroborado por estudo prévio.¹² Os níveis de ALAS2 foram decaindo conforme a dose da doxorrubicina era aumentada e os autores propuseram que este mecanismo é um efeito para contra regular o elevado nível de heme.

Em relação às enzimas HOX-1 e HOX-2, ambas apresentaram o mesmo comportamento a nível gênico, com expressão aumentada em relação ao controle quando doses maiores do fármaco foram utilizadas. A nível proteico foram detectados níveis aumentados de HOX-1 somente com as doses mais elevadas do medicamento enquanto HOX-2 apresentou aumento dos níveis de maneira dose-dependente.¹¹ Os pesquisadores sugeriram que os resultados relacionados ao perfil proteico de HOX-1 e HOX-2 pode ser devido a diferenças nos mecanismos de regulação dessas enzimas. Além disso, existem poucos estudos que verificaram a relação de HOX-2 e doxorrubicina em cardiomiócitos.

Embora a doxorrubicina seja amplamente utilizada, muitos dos seus mecanismos cardiotóxicos permanecem incertos. A pesquisa em que se baseia esse minieditorial mostrou que o tratamento com esse medicamento em cardiomiócitos modula de maneira distinta os níveis gênicos e proteicos de enzimas cruciais da síntese e degradação das proteínas heme. Estudos futuros são necessários para elucidar o exato papel dessas enzimas em cardiomiócitos sob o tratamento com doxorrubicina.

Referências

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  Cappetta D, De Angelis A, Sapio L, Prezioso L, Illiano M, Quaini F, et al. Oxidative Stress and Cellular Response to Doxorubicin: A Common Factor in the Complex Milieu of Anthracycline Cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:1–13.
• ²
  Cuomo A, Rodolico A, Galdieri A, Russo M, Campi G, Franco R, et al. Heart Failure and Cancer: Mechanisms of Old and New Cardiotoxic Drugs in Cancer Patients. Card Fail Rev. 2019 May 24;5(2):112–8.
• ³
  Rivankar S. An overview of doxorubicin formulations in cancer therapy. J Cancer Res Ther. 2014;10(4):853.
• ⁴
  Moslehi JJ. Cardiovascular Toxic Effects of Targeted Cancer Therapies. N Engl J Med. 2016 Oct 13;375(15):1457–67.
• ⁵
  Nithipongvanitch R, Ittarat W, Cole MP, Tangpong J, Clair DK St., Oberley TD. Mitochondrial and Nuclear p53 Localization in Cardiomyocytes: Redox Modulation by Doxorubicin (Adriamycin)? Antioxid Redox Signal. 2007 Jul;9(7):1001–8.
• ⁶
  Yanatori I, Richardson DR, Toyokuni S, Kishi F. How iron is handled in the course of heme catabolism: Integration of heme oxygenase with intracellular iron transport mechanisms mediated by poly (rC)-binding protein-2. Arch Biochem Biophys. 2019 Sep;672:108071.
• ⁷
  Brown BL, Kardon JR, Sauer RT, Baker TA. Structure of the Mitochondrial Aminolevulinic Acid Synthase, a Key Heme Biosynthetic Enzyme. Structure. 2018 Apr;26(4):580–589.e4.
• ⁸
  Muñoz-Sánchez J, Chánez-Cárdenas ME. A Review on Hemeoxygenase-2: Focus on Cellular Protection and Oxygen Response. Oxid Med Cell Longev. 2014;2014:1–16.
• ⁹
  Khechaduri A, Bayeva M, Chang H-C, Ardehali H. Heme Levels Are Increased in Human Failing Hearts. J Am Coll Cardiol. 2013 May;61(18):1884–93.
• ¹⁰
  Bhoite-Solomon V, Kessler-Icekson G, Shaklai N. Myocyte injury by hemin. Vitr Cell Dev Biol - Anim. 1993 Aug;29(8):636–42.
• ¹¹
  Wang Z, Gao J, Teng H, Peng J. Os efeitos da doxorrubicina na biossíntese e no metabolismo do heme em cardiomiócitos. Arq Bras Cardiol. 2021; 116(2):315-322.
• ¹²
  Podvinec M, Handschin C, Looser R, Meyer UA. Identification of the xenosensors regulating human 5-aminolevulinate synthase. Proc Natl Acad Sci. 2004 Jun 15;101(24):9127–32.

• Minieditorial referente ao artigo: Os Efeitos da Doxorrubicina na Biossíntese e no Metabolismo do Heme em Cardiomiócitos

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  01 Mar 2021
• Data do Fascículo
  Fev 2021