O Escore Gensini e a Carga Trombótica Adicionam Valor Preditivo ao Escore SYNTAX na Detecção de No-Reflow após Infarto do Miocárdio

Resumo

Fundamento

O fenômeno de no-reflow após a intervenção coronária percutânea está associado a um pior prognóstico em pacientes com infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST). O escore SYNTAX é um bom preditor de no-reflow.

Objetivo

Nosso objetivo foi avaliar se a carga aterosclerótica (escore Gensini) e a carga trombótica na artéria coronária culpada melhorariam a capacidade do escore SYNTAX para detectar o no-reflow.

Métodos

Neste estudo coorte prospectivo, foram estudados pacientes com IAMCSST consecutivos que se apresentaram dentro de 12 horas a partir do início dos sintomas. O no-reflow foi definido como fluxo TIMI < 3 ou fluxo TIMI =3 mas grau de blush miocárdico (myocardial blush grade) < 2. A carga trombótica foi quantificada de acordo com o grau TIMI de trombo (0 a 5).

Resultados

Foram incluídos 481 pacientes no estudo, com idade média de 61±11 anos. O fenômeno de no-reflow ocorreu em 32,8% dos pacientes. O escore SYNTAX (OR=1,05, IC95% 1,01–1,08, p<0,01), a carga trombótica (OR=1,17, IC95% 1,06–1,31, p<0,01), e o escore Gensini (OR=1,37, IC95% 1,13–1,65, p<0,01) foram preditores independentes do no-reflow. Os escores combinados apresentaram uma maior área sob a curva quando comparados ao escore SYNTAX isolado (0,78 [0,73–0,82] vs 0,73 [0,68–0,78], p=0,03). A análise da melhora da reclassificação líquida (NRI) categórica (0,11 [0,01–0,22], p=0,02) e contínua (NRI>0) (0,54 [0,035–0,73], p<0.001) mostrou melhora na capacidade preditiva do no-reflow no modelo combinado, com melhora da discriminação integrada (IDI) de 0,07 (0,04–0,09, p<0,001).

Conclusões

Nossos achados sugerem que, em pacientes com IAMCSST submetidos à intervenção coronária percutânea, a carga aterosclerótica e a carga trombótica na artéria culpada adicionam valor preditivo ao escore SYNTAX na detecção do fenômeno no-reflow. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

Intervenção Coronária Percutânea/métodos; Infarto do Miocárdio; Aterosclerose; Trombose; Placa Aterosclerótica; Embolização Terapêutica

Abstract

Background

No-reflow after percutaneous coronary intervention is associated with poor prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI). SYNTAX score is a good predictor of no-reflow.

Objective

We aimed to evaluate whether atherosclerotic burden (Gensini score) and thrombus burden in the culprit coronary artery would improve the ability of the SYNTAX score to detect no-reflow.

Methods

In this prospective cohort study, consecutive patients with STEMI who presented within 12 h of onset of symptoms were selected for this study. No-reflow was defined as TIMI flow < 3 o r TIMI flow = 3 but myocardial blush grade <2. Thrombus burden was quantified according to the TIMI thrombus grade scale (0 to 5).

Results

A total of 481 patients were included (mean age 61±11 years). No-reflow occurred in 32.8%. SYNTAX score (OR=1.05, 95%CI 1.01–1.08, p<0.01), thrombus burden (OR=1.17, 95%CI 1.06–1.31, p<0.01), and Gensini score (OR=1.37, 95%CI 1.13–1.65, p<0.01) were independent predictors of no-reflow. Combined scores had a larger area under the curve than the SYNTAX score alone (0.78 [0.73–0.82] vs 0.73 [0.68–0.78], p=0.03). Analyses of both categorical (0.11 [0.01–0.22], p=0.02), and continuous net reclassification improvement (NRI>0) (0.54 [0.035–0.73], p<0.001) showed improvement in the predictive ability of no-reflow in the combined model, with integrated discrimination improvement (IDI) of 0.07 (0.04–0.09, p<0.001).

Conclusions

Our findings suggest that, in patients with STEMI undergoing percutaneous coronary intervention, atherosclerotic burden and thrombus burden in the culprit artery add predictive value to the SYNTAX score in detecting the no-reflow phenomenon. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0)

Percutaneous Coronary Intervention/methods; Myocardial Infarction; Atheroscclerosis; Thrombosis; Plaque, Atherosclerotic; Embolization, Therapeutic

Introdução

A intervenção coronária percutânea (ICP) é o método de reperfusão de escolha para infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST).¹ Além de recuperar a patência do lúmen arterial, o objetivo dessa intervenção é promover o fluxo sanguíneo na microcirculação coronária.² Contudo, um em cada três pacientes permanece com o fluxo microvascular reduzido apesar da restauração da patência da artéria coronária epicárdica. Esse fenômeno é conhecido como “no-reflow” (NR)²,³ O NR está associado a uma maior incidência de insuficiência cardíaca, choque cardiogênico, e morte.³-⁵

Um número considerável de marcadores de obstrução microvascular já foi descrito, particularmente idade e tempo de reperfusão.⁶,⁷ Mais recentemente, foi demonstrado que a complexidade anatômica para ICP, estimada pelo escore SYNTAX, também pode estar relacionada com um maior risco de NR.⁸-¹⁰ Uma vez que a ocorrência de NR é maior que a desses marcadores, é possível que existam outros marcadores de importância clínica. Neste contexto, é plausível a hipótese de que a carga aterosclerótica e trombótica adicione valor preditivo ao escore SYNTAX, idade, e tempo de reperfusão na predição de NR. O presente estudo teve como objetivo testar essa hipótese.

Métodos

Seleção da amostra

Este estudo baseou-se em uma subanálise do Brasilia Heart Study (BHS), cujo delineamento foi descrito previamente.¹¹ Em resumo, o BHS é um estudo coorte, prospectivo, unicêntrico, de pacientes consecutivos com IAMCSST que se apresentaram nas primeiras 24 horas desde o início dos sintomas. IAMCSST foi definido segundo os critérios: 1) elevação do segmento ST em pelo menos 1 mm no plano frontal ou 2 mm no plano horizontal em duas derivações contíguas, ou novo bloqueio de ramo esquerdo pelo eletrocardiograma; 2) resultado positivo para o marcador de necrose miocárdica, definido como CK-MB>25 U/L, correspondendo a valores acima do percentil 99. Pacientes submetidos à ICP nas primeiras 12 horas do IAMCSST foram considerados elegíveis para o estudo. Os participantes assinaram um termo de consentimento e o estudo foi aprovado por um comitê de ética em pesquisa da instituição. Todos os procedimentos estavam de acordo com os padrões éticos do comitê institucional para pesquisa envolvendo humanos e com a declaração de Helsinki de 1964 e suas últimas revisões, ou padrões éticos comparáveis.

Análise angiográfica

Todos os angiogramas foram revisados por dois cardiologistas intervencionistas experientes, que interpretaram as imagens de maneira independente, e avaliaram os seguintes parâmetros: fluxo coronário: fluxo TIMI;¹² 2) perfusão miocárdica: myocardial blush grade (MBG);¹³ 3) carga trombótica: escala de trombos TIMI;¹⁴ 4) escore angiográfico SYNTAX,⁸ e o escore Gensini modificado.¹⁵ Os escores foram obtidos dos angiogramas de diagnóstico antes de qualquer intervenção. Os dois cardiologistas entraram em consenso nas interpretações dos achados, com variabilidade intraobservador e entre observador de 5%.

NR foi definido como um fluxo TIMI < 3 ou TIMI = 3 mas MBG<2 na angiografia coronária realizada após ICP da artéria relacionada ao IAMCSST.

Análise estatística

Os dados quantitativos foram expressos em média e desvio padrão. Os grupos foram comparados pelo teste t de Student para variáveis contínuas paramétricas ou o teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas não paramétricas, e pelo teste qui-quadrado para variáveis categóricas. Regressão logística binária foi usada para determinar preditores do fenômeno NR após reperfusão em modelo não ajustado (modelo 1) e ajustado (modelo 2) para escore GRACE e tempo de reperfusão (período entre início de sintomas e reperfusão) após reperfusão. Análise da curva característica de operação do receptor (curva ROC) foi realizada para determinar a capacidade preditiva dos modelos. A melhora da reclassificação líquida (NRI) e a melhora da discriminação integrada (IDI) foram usadas para determinar melhoras obtidas com a adição de novos preditores. Análise estatística foi realizada usando o programa SPSS para Mac, versão 23.0, e o programa R para Mac versão 3.4.2. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Um total de 481 pacientes submetidos à ICP na fase aguda do IAMCSST foi incluído no estudo. A idade média dos pacientes foi 61 ± 11 anos, e 74,6% eram homens, 58,0% hipertensos, 54,2% sedentários, 38,0% fumantes, e 30,7% diabéticos. O fenômeno de NR ocorreu em 32,8% dos pacientes (n=158), os quais foram comparados com aqueles que apresentaram ótima reperfusão (n=323). Características clínicas e bioquímicas de ambos os grupos são descritas na Tabela 1.

Tabela 1
– Características clínicas e bioquímicas de 481 pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea por infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST que apresentaram reperfusão adequada ou ausência de reperfusão (fenômeno no-reflow) após o procedimento

Variáveis paramétricas	Total (n = 481)	Reperfusão adequada (n = 323)	No-reflow (n = 158)	Valor p*
	média ± DP	média ± DP	média ± DP
Idade (anos)	61±11	61±11	61±12	0,64
IMC (kg.m-2)	27,0±4,2	26,8±3,9	27,3±4,7	0,32
GRACE na admissão hospitalar	136±26	135±27	137±24	0,46
Colesterol total no primeiro dia (mg.mL-1)	192±48	192±45	191±53	0,83
HDL-c no primeiro dia (mg.mL-1)	40±11	38±10	38±11	0,63
HbA1c (%)	6,5±1,8	6,5±1,8	6,4±1,7	0,64
Variáveis não paramétricas	Mediana (Q1 - Q3)	Mediana (Q1 - Q3)	Mediana (Q1 - Q3)	Valor p†
Tempo de reperfusão	111 (60 - 210)	96 (60 - 206)	120 (60 - 239)	0,42
LDL-c no primeiro dia (mg.mL-1)	117 (93 - 143)	117 (97 - 145)	118 (94 - 141)	0,50
Triglicerídeos no primeiro dia (mg.mL-1)	134 (87 - 207)	135 (90 - 215)	133 (84 - 195)	0,11
Variáveis categóricas	ƒ (%)	ƒ (%)	ƒ (%)	Valor pǂ
Homens, n (%)	359 (75)	235 (73)	124 (78)	0,34
DM, n (%)	148 (31)	94 (29)	54 (34)	0,34
Hipertensão, n (%)	279 (58)	187 (58)	92 (58)	0,97
Acidente vascular cerebral, n (%)	21 (4)	11 (3)	10 (6)	0,24
Tabagismo, n (%)	183 (38)	127 (39)	56 (35)	0,35
Sedentarismo, n (%)	261 (54)	179 (55)	82 (52)	0,37
ICP previa, n (%)	26 (5)	15 (5)	11 (7)	0,35
CABG, n (%)	4 (0,8)	3 (0,9)	1 (0,6)	0,86
Killip >1, n (%)	52 (11)	31 (10)	21 (13,2)	0,44

• DP: desvio padrão; Q1: primeiro quartil; Q3: terceiro quartil. CABG: coronary artery bypass grafting; GRACE: Global Registry of Acute Coronary Eventos; DM: diabetes mellitus tipo 2; ICP: intervenção coronária percutânea; IMC: índice de massa corporal; HbA1C, hemoglobina glicada; LDL, lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade. * teste t de Student não pareado; † teste Mann-Whitney não paramétrico; ǂ teste qui-quadrado.

O escore Gensini, o escore Gensini da artéria culpada, o escore SYNTAX, e a carga trombótica foram significativamente maiores no grupo NR que no grupo com reperfusão adequada (Tabela 2). Ambos os modelos de regressão logística (ajustado e não ajustado) mostraram que o escore SYNTAX, o escore Gensini, e a carga trombótica foram preditores independentes do NR (Tabela 3). A análise da curva ROC mostrou que os modelos com escores combinados apresentaram maior área sob a curva ROC que o modelo que apresentava somente o escore SYNTAX [0,778 (0,733 – 0,823) vs. 0.737 (0,688 – 0,786)] (Figura 1).

Tabela 2
– Parâmetros angiográficos de 481 pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea por infarto do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST

Parâmetros	n = 481	Reperfusão adequada n = 323	No-reflow n = 158	p
Escore Gensini	100±70	82±62	139±69	<0,001
Escore Gensini – artéria culpada	62±49	48±38	87±56	<0,001
Escore SYNTAX	12±10	9±8	17±10	<0,001
Carga trombótica – artéria culpada, n (%)	181 (37,6)	89 (27,5)	92 (58,2)	<0,001
Escala TIMI de trombo, n (%)				<0,001
0	300 (63)	234 (72)	66 (42)
1	9 (1,9)	8 (2,5)	1 (0,6)
2	21 (4,4)	13 (4)	8 (5)
3	18 (3,7)	14 (4,3)	4 (2,5)
4	18 (3,7)	11 (3,4)	7 (4,4)
5	115 (24)	43 (13,3)	72 (46)

• Valores expressos em média ± desvio padrão; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction.

Tabela 3
– Modelo de regressão logística dos escores SYNTAX, Gensini, e carga trombótica como preditores do fenômeno de no-reflow

Modelos	OR (IC95%)	p
Modelo 1 (não ajustado)
Idade	1,02 (1,00-1,03	0,037
Tempo de reperfusão	1,00 (1,00-1,01)	0,154
Escore SYNTAX	1,10 (1,07-1,12)	<0,001
Carga trombótica	1,38 (1,26-1,51)	<0,001
Escore Gensini	1,76 (1,50-2,07)	<0,001
Modelo 2 (mutivariado)*
Idade†	1,01 (0,98-1,02)	0,325
Tempo de reperfusão	0,98 (0,99-1,00)	0,645
Escore SYNTAX	1,05 (1,01-1,08)	<0,01
Carga trombótica	1,17 (1,06-1,31)	<0,01
Escore Gensini	1,37 (1,13-1,65)	<0,01

• IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio. Todos os modelos foram ajustados para o escore GRACE e tempo de reperfusão (tempo entre início de sintomas e reperfusão). * ajustado para escore GRACE score; † não inclui o escore GRACE

Figura 1
Comparação das curvas ROC entre escores SYNTAX, Gensini, e de carga trombótica (CT) combinados e o escore SYNTAX isolado.

A NRI e a estratificação do NR entre o escore SYNTAX isolado e os escores combinados (SYNTAX, Gensini e carga trombótica) são apresentadas na Tabela 4. As análises da NRI contínua e categórica mostraram melhora na capacidade preditiva do NR no modelo combinado, o que também foi indicado pela melhora discriminada integrada (IDI) (Tabela 5).

Tabela 4
– Melhora da reclassificação líquida e estratificação do fenômeno no-reflow entre os escores SYNTAX, Gensini, e de carga trombótica combinados e o escore SYNTAX isolado

Escore SYNTAX isolado	Escores combinados
	Baixo	Intermediário	Alto	Reclassificação
Baixo	301	26	1	8%
Intermediário	23	22	34	72%
Alto	2	9	6	65%

Tabela 5
– Melhora da reclassificação líquida (NRI) contínua e categórica, melhora da discriminação integrada (IDI) e valor preditivo do no-reflow entre os escores SYNTAX, Gensini, e de carga trombótica combinados e o escore SYNTAX isolado

Variáveis	NRI	IC95%	p
Contínuas	0,54	0,351-0,7347	<0,001
Categóricas	0,12	0,0119-0,2223	<0,02
IDI	0,066	0,040-0,092	<0,001

• IC: intervalo de confiança.

Discussão

Entre os principais achados deste estudo, encontramos que (1) o escore SYNTAX, o escore Gensini, e a carga trombótica foram preditores independentes do NR; e (2) a combinação dos escores de carga aterosclerótica e de carga trombótica com o escore SYNTAX aumentou o valor preditivo do escore SYNTAX na detecção do fenômeno NR.

Apesar de o escore SYNTAX ser um bom preditor de disfunção microvascular, a carga aterosclerótica não é considerada no algoritmo, uma vez que ele exclui lesões obstrutivas com estenoses menores que 50%. Ainda, a carga trombótica também não é considerada no algoritmo SYNTAX, uma vez que ele atribui um escore relativamente baixo para a presença ou ausência de trombo.⁸ Contudo, o escore Gensini é bastante representativo da carga aterosclerótica, uma vez que pontua lesões com pelo menos 25% de estenose¹⁵,¹⁶ e se associa de maneira significativa com a carga de placa e a área da placa medidas por ultrassom intracoronário.¹⁷ Valores altos no escore Gensini podem indicar doença de múltiplos vasos e um aumento na resistência microvascular, ambos associados com NR.⁵,¹⁰,¹⁸

No presente estudo, o escore Gensini foi um preditor independente de NR. Modolo et al.,¹⁹ mostraram que o escore Gensini total e o escore Gensini da artéria culpada foram mais altos nos indivíduos com NR que nos indivíduos com reperfusão adequada¹⁹ No entanto, a gravidade da estenose do lúmen não é o único fator angiográfico preditor de disfunção microvascular. De fato, alterações morfológicas da placa, tais como o alto teor lipídico, centro necrótico extenso, e grande quantidade de placa atenuada também são fortes preditores de NR,²⁰,²¹ sugerindo que alterações no volume e no conteúdo da placa causem autorregulação inadequada e liberação local de vasoconstritores, aumentando a formação de trombos, microembolização de leitos arteriais e obstrução microvascular.

No presente estudo, 58,5% dos pacientes no grupo NR apresentaram trombos na artéria culpada; 50,4% desses com alta carga trombótica (graus 4 e 5 da escala TIMI de trombos), uma possível razão para a associação com o NR. Em uma grande coorte de pacientes com IAMCSST submetidos à ICP, uma grande carga trombótica foi associada à NR (4,0 vs 0,5, p<0,001) e à embolização distal (17,3 vs 3,4, p<0,001).²²

O escore SYNTAX foi significativamente mais alto no grupo com NR que no grupo com reperfusão adequada (17±10 vs 9±8), e um preditor independente de NR. Em um estudo prévio, o escore SYNTAX foi um preditor de NR, e um escore SYNTAX >21 duplicou o risco de se desenvolver NR.⁹ A oclusão total da artéria relacionada ao IAMCSST, local da oclusão (artéria coronária principal esquerda ou artéria descendente anterior esquerda), presença de trombos, lesões mais extensas, lesões na bifurcação e doença de múltiplos vasos são fatores associados com escores SYNTAX aumentados e podem explicar a associação com NR.⁹,¹⁰,²³

No presente estudo, o fenômeno NR ocorreu em 32,8% dos casos, fluxo TIMI <3 ou fluxo TIMI =3 e MBG <2 como critério angiográfico. A incidência de NR é muito maior no IAMCSST que em ICP eletivo, sendo relatada em 30 a 50% dos pacientes submetidos à ICP primária por IAMCSST.³ Rezkalla et al.,³ investigando NR em pacientes com IAMCSST, encontraram uma prevalência de 32% quando avaliados por TIMI e de 52% quando avaliados por MBG.

Idade é um importante marcador de NR. Pacientes idosos têm maior carga de placas, aterosclerose coronária difusa e calcificação vascular grave, o que pode contribuir para a disfunção microvascular.²⁴,²⁵ Zhou et al.,⁶ identificaram que idade >65 anos (OR= 1,470, IC95%1,460-1,490, p=0,007) foi um preditor independente de NR.⁶Em nosso estudo, idade foi um fator preditor de NR na análise univariada, mas essa relação não se manteve na análise multivariada.

A reperfusão tardia está associada com NR. Estudos prévios mostraram que pacientes com tempo de reperfusão mais longos (>6 horas) apresentaram um aumento significativo no NR.⁶,⁷ No entanto, um estudo utilizando um ponto de corte mais baixo (<6 horas) do início dos sintomas não indicou que a apresentação tardia fosse um preditor independente de NR.²³ Em nosso estudo, o tempo de reperfusão foi 2,94 horas no grupo com NR e de 2,5 horas no grupo com reperfusão adequada. A análise multivariada ajustada para o escore GRACE não indicou o tempo de reperfusão como um preditor de NR.

A fisiopatologia do fenômeno de NR é multifatorial e envolve suscetibilidade individual, lesão relacionada à isquemia, lesão relacionada à reperfusão, e embolização distal.²⁶ Durante a ICP, no IAMCSST, a embolização distal do trombo e os componentes da placa aterosclerótica são mecanismos importantes envolvidos na patogênese do NR.²⁷,²⁸ O material aterotrombótico liberado causa obstrução mecânica, vasoconstrição pela liberação de serotonina, tromboxano A2, e endotelina, e disfunção endotelial pela expressão aumentada de fator de necrose tumoral alfa (TNFα).²⁸-³⁰ Ainda, a liberação de micropartículas plaquetárias e endoteliais está associada à perfusão miocárdica reduzida avaliada por MBG e à maior carga trombótica.³¹ Os neutrófilos liberam microfilamentos , os Neutrophil Extracellular Traps (NETs) que promovem trombose e inflamação na artéria culpada, contribuindo para morte dos miócitos.³²,³³

Uma limitação deste estudo é seu caráter unicêntrico. Além disso, a angiografia coronária tem capacidade limitada para estimar tanto a carga trombótica como a carga aterosclerótica quando comparada à ultrassonografia intracoronária e à tomografia de coerência ótica.

Conclusão

A carga aterosclerótica avaliada pelo escore Gensini e a carga trombótica na artéria culpada adicionam valor preditivo ao escore SYNTAX na detecção de NR após ICP em pacientes com IAMCSST.

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• Vinculação acadêmica
  Este artigo é Tese de Doutorado de Luís Carlos V. Matos pelo programa de Pós Graduação em Ciências Médicas - Faculdade de Medicina – Universidade de Brasília – UNB.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da FEPECS/SES-DF sob o número de protocolo 47145515.6.0000.5553. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo foi parcialmente financiado pelo Laboratório Exame/Diagnósticos da América S.A (DASA).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Fev 2021
• Data do Fascículo
  Mar 2021

Histórico

• Recebido
  17 Jan 2020
• Revisado
  02 Jun 2020
• Aceito
  16 Jun 2020