Associação entre Infecção por Heicobacter Pylori e Hipertensão Arterial Sistêmica: Metanálise

Resumo

Fundamento:

Estudos epidemiológicos recentes demonstraram que alterações na microbiota e seus metabólitos estão associadas à hipertensão arterial sistêmica. A Helicobacter pylori (H. pylori) é um dos patógenos bacterianos mais comuns, e a possível associação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão é controversa.

Objetivos:

Este estudo teve o objetivo de esclarecer a associação entre eles e proporcionar uma nova base teórica para detectar a patogênese da hipertensão.

Métodos:

Foram selecionados estudos caso-controle e transversais sobre a associação entre H. pylori e hipertensão, publicados de 1996 a 2019 indexados nos bancos de dados PubMed, Google Scholar, Chinese Wan Fang Data, e Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI). As razões de chance (RC) combinadas e o intervalo de confiança (IC) 95% foram estimados. O I² foi realizado para avaliar a heterogeneidade estatística. O viés de publicação foi avaliado utilizando-se os testes de Beggs e de Egger. Os dados extraídos foram analisados no software Stata 12.0. A significância estatística foi definida com um p-valor < 0,05.

Resultados:

Foram cadastrados 17 estudos envolvendo 6376 casos de hipertensão e 10850 controles. A taxa de infecção por H. pylori em pacientes hipertensos e em controles foi de 64,9% e 56,3%, respectivamente. Foi demonstrada uma associação significativamente positiva entre a infecção por H. pylori e a hipertensão, com uma RC global de 2,07 (IC 95%: 1,46–2,94; p < 0,05). A análise de subgrupos revelou que a prevalência de infecção por H. pylori foi associada à hipertensão na região da Ásia e no grupo de caso-controle, as RC (IC 95%) foram 2,26 (1,51-3,38) e 2,53 (1,72-3,72), respectivamente. Depois de estratificar por métodos de detecção, ainda existiam diferenças entre os subgrupos (todos p < 0,05).

Conclusão:

Esta metanálise indicou que a infecção por H. pylori está associada positivamente à hipertensão.

Palavras-chave:
Hipertensão; Pressão ArterialPressão Arterial; Microbiota; Infecção; Epidemiologia; Helicobacter pylori; Fatores de Risco; Endotélio Vascular; Doenças Cardiovasculares; Metanálise

Abstract

Background:

Recent epidemiological studies have shown that alterations in microbiota and its metabolites are associated with systemic arterial hypertension. Helicobacter pylori (H. pylori) is one of the most common bacterial pathogens, and the potential association between H. pylori infection and hypertension are controversial.

Objective:

This study aimed to clarify their association and provide a new theoretical basis for uncovering the pathogenesis of hypertension.

Methods:

Case-control and cross-sectional studies on the association between H. pylori and hypertension published from 1996 to 2019 indexed in PubMed, Google Scholar, Chinese Wan Fang Data, and Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI). The pooled odds ratios (OR) and 95% confidence interval (CI) were estimated. I2 was performed to evaluate the statistical heterogeneity. Publication bias was evaluated using Begg’s and Egger’s test. The extracted data was analyzed in Stata 12.0. Statistical significance was defined as p-value < 0.05.

Results:

A total of 17 studies involving 6,376 cases of hypertension and 10,850 controls were enrolled. H. pylori infection rate in hypertension patients and controls were 64.9% and 56.3%, respectively. A significantly positive association was shown between H. pylori infection and hypertension with an overall OR of 2.07 (95% CI: 1.46–2.94; p < 0.05). Subgroup analysis revealed that the prevalence of H. pylori infection was associated with hypertension in the region of Asia and the case-control group, ORs (95% CI) were 2.26 (1.51-3.38) and 2.53 (1.72-3.72), respectively. After stratifying by detection methods, differences still existed in subgroups (all p < 0.05).

Conclusion:

This meta-analysis indicated that H. pylori infection is positively associated with hypertension.

Keywords:
Hypertension; Blood Pressure; Microbiota; Infection; Epidemiology; Helicobacter Pylori; Risk Factors; Endothelium Vascular; Cardiovascular Diseases; Meta-Analysis

Introdução

A hipertensão arterial sistêmica, também conhecida como pressão arterial alta ou elevada, é uma condição em que os vasos sanguíneos aumentam a pressão constantemente. De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), aproximadamente 1,13 bilhões de pessoa em todo o mundo têm hipertensão, e dois-terços delas vivem em países com renda baixa ou média. ¹ Na China, cerca de 270 milhões de pessoas têm hipertensão, e sua prevalência é mais alta no Norte e mais baixa no Sul. ¹¹ Como um problema de saúde pública global, a hipertensão contribui para a carga de doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência renal, e outras doenças. ³ Ela é considerada um distúrbio causal complexo, por ser influenciada pela interação entre vários fatores, tais como má alimentação, uso indevido de álcool, sedentarismo, tabagismo e fatores genéticos. ⁴ Recentemente, estudos em seres humanos e animais demonstraram que alterações na microbiota e seus metabólitos estão associados à hipertensão arterial sistêmica. ^5,6

A H. pylori é um dos patógenos bacterianos mais comuns, e existe no piloro do estômago humano. ⁷ A prevalência da H. pylori, em países específicos varia de 18,9% na Suíça a 87,7% na Nigéria. ⁸ Ela já infectou mais da metade da população mundial. ⁹ A infecção por H. pylori causa inflamação crônica ativa com um recrutamento contínuo de neutrófilos para a mucosa gástrica inflamada. ¹⁰ Além disso, outro estudo demonstrou que a microbiota intestinal facilita a disfunção vascular induzida por AngII e a hipertensão, causando a infiltração e a inflamação de células imunes vasculares. ¹¹ Um estudo recente relatou que a soropositividade para H. pylori está intimamente relacionada a aterosclerose, e a infecção por H. pylori pode contribuir para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. ¹² A pesquisa em animais demonstrou que a coinfecção de Chlamydia pneumoniae e H. pylori levou à disfunção endotelial vascular e aumentou a expressão de VCAM-1 em ratos. ¹³ Esses achados destacam o papel importante desempenhado pela H. pylori na regulação da disfunção endotelial e do sistema AngIII, e a possibilidade de a H. pylori estar envolvida no desenvolvimento da hipertensão.

Um estudo transversal envolvendo 5.246 participantes detectou uma associação positiva entre a infecção por H. pylori e a hipertensão após o ajuste de possíveis fatores de confusão. ¹⁴ Inversamente, o status de H. pylori não foi significativamente diferente em pacientes com graus de hipertensão diferentes. ¹⁵ Considerando a introdução acima e a diversidade de resultados sobre a infecção por H. pylori e hipertensão, a necessidade de ser realizar um estudo para determinar a relação entre infecção por H. pylori e hipertensão fica muito clara. Portanto, para investigar em mais detalhes o possível papel da infecção por H. pylori na hipertensão, conduzimos uma metanálise para proporcionar uma base para a intervenção na hipertensão.

Métodos

Coleta da literatura

Todos os trabalhos sobre a relação entre H. pylori e hipertensão publicados entre 1996 e 2019 foram selecionados para esta metanálise. Foram pesquisados artigos cujos títulos e/ou resumos continham as expressões “H. pylori” ou “Helicobacter pylori” e “hipertensão” ou “pressão arterial alta”, publicados em chinês nos bancos de dados Chinese Wanfang Data Knowledge Service Platform e Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI), e em inglês nos bancos de dados PubMed e Google Scholar. Por último, as referências foram filtradas novamente para evitar omissão, no processo de leitura de triagem dos artigos.

Critérios de inclusão e de exclusão

Todos os estudos que foram identificados pela pesquisa de literatura foram selecionados de acordo com os seguintes elementos essenciais: pacientes (indivíduos que foram diagnosticados de acordo com o padrão de diagnóstico de hipertensão arterial sistêmica); exposição (infecção por H. pylori); comparador (normotensão); resultado (associação entre infecção por H. pylori e hipertensão); e desenho do estudo (estudo transversal ou caso-controle). Foram excluídos estudos ecológicos e de coorte, os que não agruparam por hipertensão e normotensão, aqueles em que o número de pacientes com H. pylori em cada grupo não possa ser determinado, ou devido a possíveis erros. Nos casos em que o mesmo estudo apareceu em bancos de dados diferentes ou em que a população do estudo coincidiu, apenas o maior foi selecionado.

Extração de dados e avaliação de qualidade no processo

Em conformidade com o objetivo deste estudo, dois pesquisadores independentes selecionaram títulos e/ou resumos para serem incluídos nos artigos, e chegou-se a um consenso final pela avaliação de um terceiro especialista. Os estudos necessários foram lidos na íntegra, e as seguintes informações e características foram registradas: nome do primeiro autor, ano de publicação, país, tipo de estudo, média de idade, número de participantes, e testes de infecção por H. pylori.

Análise estatística

Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando-se o software Stata 12.0. As razões de chance (RC) combinadas, com os intervalos de confiança (IC) de 95% correspondentes, foram consideradas tamanho de efeito para todos os estudos qualificados. Dois métodos (o teste de Cochran e a estatística I²) firam usados para avaliar a heterogeneidade estatística entre os dados resumidos: o p<0,05 foi considerado estatisticamente significativos quanto à heterogeneidade, e a estatística I² sugere heterogeneidade significativa com um valor >50%. ¹⁶ Um modelo de efeito randômico foi usado para calcular a estimativa de tamanho de efeito geral para esta metanálise. Para examinar as fontes de heterogeneidade entre os estudos qualificados, foram realizadas análises de subgrupos de acordo com características diferentes, tais como desenho do estudo (estudos transversais ou caso-controle), país do estudo (asiáticos ou ocidentais), e testes para infecção por H. pylori (teste respiratório com ureia marcada, testes sorológicos ou outros). Os testes respiratórios com ureia marcada (UBT) incluíram o 13C-UBT e o 14C-UBT, os testes sorológicos incluíram o método Colloidal gold e o ELISA. Outros testes incluíram a Coloração de Giemsa e os casos em que as informações não estavam disponíveis (N/D). A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar os efeitos do estudo específico na estimativa de efeitos resumidos e na estabilidade dos resultados. Os testes de regressão de Begg e Egger foram usados para avaliar o viés de publicação. Foi realizado o método de metarregressão para dados de medição, tais como, tamanho da amostra, média de idade e razão de sexos. Um p valor bicaudal < 0,05 foi definido como estatisticamente significativo.

Resultados

Características básicas dos artigos ^17-33

Foi apresentado um fluxograma de estudos para revisão sistemática na Figura 1 . Desses estudos, foram excluídos 80 estudos duplicados, e, em seguida, com base nos títulos e resumos dos artigos restantes, foram excluídos 57 estudos. Ao final, 17 publicações foram selecionadas após realizar o exame do texto dessas 22 publicações na íntegra, conforme especificado no fluxograma.

Figura 1
Fluxograma dos estudos incluídos na meta-análise.

No total, 6 estudos transversais e 11 estudos caso-controle foram selecionados na metanálise, no período de 1996 a 2019. Entre os 17.226 participantes, a prevalência de H. pylori em 6.376 pacientes hipertensos foi de 64,9, e em 10.850 normotensos foi de 56,3%. As principais características dos estudos incluídos nesta revisão foram apresentadas na Tabela 1 . ^17-33

Tabela 1
Características básicas dos dezessete artigos incluídos

Estudos	Ano	País	Constatação da H. pylori	Hipertensão (H. pylori + / -)	Normotensos (H. pylori + / -)	Média de idade	Desenho do estudo	Razão de sexos	limiar p
Yang 17	2016	China #	14C-UBT	78(66/12)	78(37/41)	N/D	Estudo caso-controle	0,79	0,05
Liu 18	2015	China #	14C-UBT	150(125/25)	150(71/79)	63,60	Estudo caso-controle	1,04	0,05
Huai 19	2014	China #	13C-UBT	535(338/197)	1051(232/819)	68,30	Estudo transversal	2,68	0,05
Ma 20	2015	China #	Coloração de Giemsa	112(42/70)	170(53/117)	N/D	Estudo caso-controle	N/D	0,05
Chu 21	2014	China #	IgG Colloidal gold	150(67/83)	50(14/36)	60,85	Estudo caso-controle	1,41	0,05
Hu 22	2017	China #	N/D	176(82/94)	568(224/344)	52,53	Estudo transversal	1,23	0,05
Lip 23	1996	Reino Unido $	ELISA≥8 unidades/ml).	124(106/18)	38(25/13)	53,06	Estudo caso-controle	1,03	0,05
Liu 24	2007	China #	ELISA	488(189/299)	942(317/625)	46,56	Estudo transversal	0,71	0,05
Sun 25	2018	China #	14C-UBT	90(76/14)	65(34/31)	44,74	Estudo caso-controle	1,12	0,05
Li 26	1999	China #	IgG ELISA	42(16/26)	60(18/42)	55,41	Estudo caso-controle	1,62	0,05
Zhao 27	2019	China #	14C-UBT	102(43/59)	102(18/84)	47,85	Estudo caso-controle	0,94	0,05
Migneco 28	2003	Itália $	13C-UBT	72(40/32)	70(35/35)	52,51	Estudo caso-controle	0,95	0,05
Vahdat 29	2013	Irã #	ELISA >30 RU/ml	459(316/143)	1295(764/531)	40,79	Estudo transversal	0,97	0,05
Zheng 30	2014	China #	Coloração de Giemsa	112(42/70)	170(53/117)	52,19	Estudo caso-controle	1,29	0,05
Sung 31	2003	Coreia #	ELISA≥6 U/mL	2838(1964/874)	5509(3818/1691)	48,06	Estudo transversal	1,36	0,05
Sotuneh 32	2014	Itália $	ELISA >20 ur/ml	808(606/202)	492(385/107)	69,23	Estudo transversal	N/D	0,05
S.VSM 33	2012	Índia #	IgG ELISA > 40 ur/ml	40(18/22)	40(9/31)	44,09	Estudo caso-controle	1,05	0,05

• UBT: teste respiratório com ureia marcada; ELISA: ensaio de imunoabsorção enzimática; N/D: não disponível;
• ^*
  Razão de sexos: masculino/feminino
• ^#
  países asiáticos
• ^$
  países ocidentais.

Resultados da metanálise

Com base no modelo de efeitos randômicos da Figura 2 , a estimativa geral das RC combinadas (IC 95%) de H. pylori e hipertensão foi 2,07 (1,46–2,94), o que era estatisticamente significativo (p < 0,001).

Figura 2
Gráfico de floresta da associação entre infecção por H. pylori infecção e hipertensão.

Análise de subgrupos por região, desenho de estudo, e método de teste

Para a análise por subgrupo por região (em países asiáticos, 5372 pacientes hipertensos e 10250 normotensos, e em países ocidentais, 1004 pacientes hipertensos e 600 normotensos), a infecção por H. pylori foi associada ao risco de hipertensão em países asiáticos (RC 2,26, IC 95% 1,51-3,38; I² = 95,1%, p < 0,05), e não houve diferenças significativas nos países ocidentais.

Na análise por subgrupo por desenho do estudo, a RC combinada para infecção por H. pylori e hipertensão foi de 2,53 (IC 95% 1,72-3,72; I² = 72,7%, p < 0,05) nos estudos caso-controle. Não se observaram diferenças estatísticas nos estudos transversais (Figuras 3 e 4 ).

Figura 3
Gráfico de floresta de análises de subgrupos comparando a Ásia ao Ocidente.

Figura 4
Gráfico de floresta de análises de subgrupos estudos caso-controle a estudos transversais.

Na análise por subgrupo que utilizou o UBT para testar quanto à infecção por H. pylori, esta foi associada a um risco mais alto de hipertensão (RC 4,13, IC 95% 2,60-6,54; I² = 76,7%, p < 0,05). A infecção por H. pylori também foi associada a um risco mais alto de hipertensão na análise por subgrupo que utilizou testes sorológicos (RC 1,33, IC 95% 1,04-1,68; I² = 77,1%, p < 0,05) ( Figura 5 ).

Figura 5
Gráfico de floresta de análises de subgrupos comparando vários métodos de diagnóstico.

Viés de publicação

O teste de Begg foi utilizado para avaliar o viés de publicação com o gráfico de funil ( Figura 6 ). Houve uma assimetria no gráfico de funil para os estudos selecionados. O viés de publicação significativo também foi identificado no teste de regressão de Egger (p = 0,047).

Figura 6
Gráfico de funil com pseudolimite de confiança de 95%.

Análise de sensibilidade

Realizamos uma análise de sensibilidade para testar as fontes de heterogeneidade e avaliamos a estabilidade dos resultados. Os resultados da análise de sensibilidade demonstraram que nenhum estudo específico teve influência extrema na razão de chances combinada ( Figura 7 ).

Figura 7
Análise de sensibilidade para associação entre H. pylori e hipertensão.

Metarregressão

Estudos específicos sem média de dados (n = 2) ou sem dados de sexo masculino ou feminino (n = 2) foram excluídos. Os resultados de metarregressões univariadas mostram a ausência de efeitos significativos de tamanho de amostra (p = 0,181), média de idade (p = 0,542), razão de sexos (p = 0,367) na associação entre a infecção por H. pylori e o risco de hipertensão nos estudos (Material Suplementar: Figuras suplementares 1-3).

Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo de revisão sistemática que demonstra a relação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão. Os achados demonstraram que a prevalência da infecção por H. pylori foi associada positivamente à hipertensão, e esse resultado foi consistente no grupo de caso-controle na análise por subgrupo. Mendel et al. ³⁴ foram os primeiros a levantar a hipótese da relação entre a infecção por H. pylori e as doenças cardíacas coronárias. Depois disso, alguns acadêmicos realizaram pesquisas sobre a infecção por H. pylori em doenças cardiovasculares. ³⁵

Um estudo de coorte prévio demonstrou que indivíduos infectados por H. pylori, com diagnóstico positivo de gastrite ativa crônica, tinham o risco 29% mais alto de desenvolver hipertensão durante o período de acompanhamento. ³⁶ Um estudo chinês indicou que a infecção por H. pylori foi independentemente associada a PAD mais alta, mas não PAS mais alta depois de se ajustar as covariáveis. ¹⁴ Entretanto, vários estudos demonstraram que a infecção por H. pylori não influenciou a pressão arterial. ^37,38 Obviamente, não podemos concluir que a infecção por H. pylori facilita a hipertensão. Entretanto, nossa metanálise agora sustenta a associação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão.

A prevalência da infecção por H. pylori varia notadamente em vários países e regiões. As infecções por H. pylori em países asiáticos eram comuns e distribuídas por uma grande extensão. A taxa média de infecção na China foi de 58,07%, com 50% na faixa etária entre 10 e 20 anos. ³⁹ A investigação epidemiológica demonstrou que a cepa positiva para o gene A associado a citocina (gene cagA) de várias áreas geográficas apresenta clara diferenciação filogeológica. Mais de 90% dos isolados de H. pylori de países da Ásia Ocidental, tais como a China e o Japão, contêm proteína cagA, enquanto apenas 60% a 70% dos isolados de H. pylori em países ocidentais, tais como os Estados Unidos, contêm a proteína cagA. ⁴⁰ Além disso, Migneco A et al. ²⁸ identificaram que apenas entre os pacientes com resultado positivo alto para cagA a PAD diminuiu mais claramente depois de o H. pylori ter sido erradicado, e isso pode estar ligado ao relacionamento molecular entre o antígeno cagA da H. pylori e alguns peptídeos expressos por células endoteliais e células de músculo liso. É notável que a RC da hipertensão em populações asiáticas com infecção por H. pylori foi 2,26 vezes maiores do que as de sujeitos normotensos em nosso estudo. Esses resultados sugerem que a origem étnica pode ter um possível impacto na relação entre a infecção por H. pylori e a hipertensão.

Outro problema para se determinar a infecção por H. pylori e hipertensão é o método utilizado para testar a infecção por H. pylori. Embora os testes sorológicos sejam uma forma de triagem comum, eles não garantem a identificação da infecção por H. pylori ativa. ⁴¹ A precisão do diagnóstico utilizando-se o UBT para se detectar a infecção por H. pylori na população asiática, especialmente o 13C-UBT, que tinha uma precisão diagnóstica impressionante, com uma sensibilidade de 97% e uma especificidade de 96%. ⁴² Em nossa análise por subgrupo, o risco de hipertensão era mais alto quando a infecção por H. pylori foi determinada utilizando-se um UBT, em comparação com outros testes.

Os mecanismos que ligam a infecção por H. pylori à hipertensão ainda não estão claros. Há várias hipóteses que sustentam a relação, e uma das mais plausíveis é a dos níveis de citocinas inflamatórias. Epstein et al. ⁴³ indicaram que a inflamação crônica causada pela infecção por H. pylori pode levar à aterosclerose avançada, consequentemente. Além disso, um estudo prospectivo demonstrou que a H. pylori tinha uma associação positiva com LDL alto e HDL baixo. ⁴⁴ Os lipídeos, como parte integral da membrana celular, têm um papel importante no desenvolvimento da hipertensão. ⁴⁵ Especula-se que a infecção por H. pylori leva ao metabolismo anormal de LDL-C, HDL-C e TC, o que, por sua vez, resulta em hipertensão. A infecção por H. pylori destrói a tolerância imune e causa reação autoimune, que pode fazer parte da patogênese da hipertensão. ^46,47 Identificou-se que a idade é um preditor independente da infecção por H. pylori, e há uma tendência crescente de prevalência com a idade, apesar de não existir diferença de prevalência entre os sexos. ⁴⁸ Além disso, os homens têm duas vezes mais probabilidade de desenvolver doenças cardiovasculares que as mulheres, pelo menos abaixo dos 60 anos. ⁴⁹ Entretanto, nosso estudo mostra a ausência de efeitos significativos de idade e sexo na associação entre a infecção por H. pylori e o risco de hipertensão. É possível que diferenças étnicas, avaliação da infecção por H. pylori, tamanho de amostras, e possíveis fatores de confusão contribuam para a existência de discrepâncias.

Limitações

Há várias limitações em nosso estudo. Primeiramente, todos os estudos incluídos foram estudos observacionais, o que dificultou a estimativa de uma associação causal. Em segundo lugar, foi identificada uma heterogeneidade nas metanálises e não foi possível ajustar variáveis com o potencial de serem fatores de confusão por outras informações não acessíveis. Em terceiro lugar, mais estudos originais foram realizados na população asiática, e houve um viés de publicação na metanálise.

Conclusões

Em conclusão, nossos resultados indicaram que a infecção por H. pylori está associada positivamente à hipertensão. As estratégias de prevenção da infecção por H. pylori e a erradicação da H. pylori podem ter um efeito significativo na prevenção e no tratamento da hipertensão, e devem ser avaliadas em mais detalhes.

• Fontes de Financiamento
  O presente estudo foi financiado por National Natural Science Foundation of China (Nº 81874280 and Nº 81673266); Anhui Provincial Natural Science Foundation (Nº 1808085QH283 and Nº 1808085MH297); Key Research and Development Program of Anhui Province (Nº 1804h08020261); Key Projects of Anhui Provincial Department of Education (Nº KJ2019A0405).
• Vinculação Acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
• Aprovação Ética e Consentimento Informado
  Este artigo não contém estudos com humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Set 2021
• Data do Fascículo
  Out 2021

Histórico

• Recebido
  07 Mar 2020
• Revisado
  13 Set 2020
• Aceito
  04 Nov 2020