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Interação entre as vias de sinalização do IGF-I, do receptor de estrógeno (ER) e da integrina β1 na regulação da transcrição dos genes PHLDA1 e PAWR

RESUMO DE TESE THESIS ABSTRACT

Interação entre as vias de sinalização do IGF-I, do receptor de estrógeno (ER) e da integrina β 1 na regulação da transcrição dos genes PHLDA1 e PAWR

Autora: Débora Arcieri Casolari.

Orientadora: Maria Aparecida Nagai.

[Tese de Doutorado]. São Paulo: Universidade de São Paulo; 2008.

A interação entre as vias de sinalização do ER, do IGF-I e da integrina β1 é essencial para a manutenção da homeostase da glândula mamária normal, e alterações nessas vias de sinalização estão associadas ao processo de tumorigênese da mama. Portanto, o objetivo deste trabalho foi investigar a influência e inter-relação entre as vias de sinalização do IGF-I, do ER e da integrina β1 na regulação da transcrição dos genes PHLDA1 e PAWR.

Células MCF-7 foram tratadas, por diferentes tempos, com 10 nM de 17β-estradiol (E2), 12,5 nM de IGF-I, 30 µM de LY294002 (inibidor da PI-3K), 30 µM de SB202190 (inibidor da p38MAPK) e 1 µM de ICI182780 (antagonista do ER), ou transfectadas com 40 nM de siRNA para integrina β1. A expressão gênica foi avaliada por PCR em tempo real e a expressão protéica, por Western Blot.

A expressão do gene PHLDA1 aumentou após tratamento com E2 por 6 horas (p = 0,05) e esse efeito foi inibido pelo tratamento com ICI (p < 0,05). O tratamento com E2 por 24 horas inibiu a expressão do gene PAWR (p < 0,05) e esse efeito foi dependente de ER, pois foi inibido pelo tratamento com ICI (p < 0,05). O tratamento com IGF-I por 1,5 hora causou aumento na expressão do gene PHLDA1 (p < 0,05) e o tratamento com IGF-I por 24 horas provocou diminuição na expressão do gene PAWR (p < 0,05).

Foi observado aumento na expressão protéica de PHLDA1 após tratamento das MCF-7 com E2 ou IGF-I por 1,5 hora. A regulação da expressão do PAWR pelo IGF-I ocorreu através das vias da PI-3K e p38MAPK. O efeito do IGF-I sobre a expressão dos dois genes foi independente da ativação do ER, mas foi observado sinergismo entre E2 e IGF-I na inibição da expressão dos transcritos do PAWR, com diminuição na expressão para nível menor do que o observado após tratamento com E2 ou IGF-I sozinhos (p < 0,05). A repressão da expressão da integrina β1 resultou na diminuição dos níveis de expressão dos genes PHLDA1 e PAWR. Não foi observada interação entre o IGF-I e a integrina β1 na regulação dos genes PHLDA1 e PAWR.

Em conclusão, o gene PHLDA1 é regulado positivamente pelo E2 e pelo IGF-I, mas não existe interação entre as vias. O gene PAWR é regulado negativamente pelo E2 e pelo IGF-I; o efeito do IGF-I é dependente da ativação da PI3-K e da p38MAPK, mas não do ER; e existe sinergismo entre E2 e IGF-I na regulação do PAWR.

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    20 Jan 2009
  • Data do Fascículo
    Dez 2008
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