Síntese de β-cetoésteres cíclicos: novo procedimento para ciclizações de Dieckmann empregando ALCL3 e trietilamina

Synthesis of β-keto esters: new easy procedure for dieckmann cyclization employing aluminum chloride and triethylamine

Dieckmann cyclization; cyclopentanone derivatives; cyclohexanone derivatives

Síntese de β-cetoésteres cíclicos: novo procedimento para ciclizações de Dieckmann empregando ALCL₃ e trietilamina^#

Emerson P. Peçanha

Instituto de Química - Universidade Federal do Rio de Janeiro - Rio de Janeiro - RJ

Eliezer J. Barreiro e Carlos A. M. Fraga*

Faculdade de Farmácia - Universidade Federal do Rio de Janeiro - CP 68006 - 21944-910 - Rio de Janeiro - RJ

Recebido em 13/8/96; aceito em 6/11/96

Synthesis of β-keto esters: new easy procedure for dieckmann cyclization employing aluminum chloride and triethylamine. In this communication we describe a new methodology to Dieckmann cyclization of diethyl adipate (1) and diethyl pimelate (3) applying "push-pull" strategy using anhydrous aluminium trichloride and triethylamine in dichloromethane at room temperature. This method is very efficient, simple, safe and reproducible, giving the corresponding cyclic β-keto ester derivatives in 84% and 71% yield, respectively.

Keywords: Dieckmann cyclization; cyclopentanone derivatives; cyclohexanone derivatives.

INTRODUÇÃO

Derivados β-cetoésteres são importantes síntons na construção de moléculas orgânicas complexas, devido à presença de sítios eletrofílicos e nucleofílicos na mesma unidade estrutural¹. Dentre as metodologias usualmente empregadas na construção deste sistema², destaca-se aquela desenvolvida originalmente por Dieckmann para a síntese de β-cetoésteres cíclicos explorando a condensação, catalisada por base, de diésteres de ácidos dicarboxílicos^3,4,5 (Esquema 1).

As condições experimentais usualmente empregadas para promover estas ciclizações são geralmente drásticas, envolvendo reagentes de manipulação difícil e perigosa como sódio metálico^6,7, potássio metálico⁸ ou hidreto de sódio⁹, como ilustra a tabela 1. As condições clássicas consistem na adição do diéster sobre sódio fundido em refluxo de tolueno⁷. O produto cíclico, na forma do sal sódico, se apresenta insolúvel no meio reacional, formando uma massa viscosa na qual partículas de sódio metálico podem ficar inclusas, tornando o procedimento perigoso, na etapa de isolamento. O uso de sistemas com agitação magnética é altamente desaconselhável neste tipo de reação, já que, de modo geral, estes não têm a capacidade de manter a homogeneidade necessária ao meio reacional, levando a perda de rendimento e aumento do risco de acidentes⁷.

Bons resultados são obtidos neste procedimento, empregando-se uma metodologia que consiste na adição do diéster a potássio coloidal, o qual é obtido pela irradiação ultra-sônica do metal em tolueno (Tabela 1)⁸. Embora esta metodologia leve à obtenção dos β-cetoésteres em altos rendimentos, ela apresenta uma série de inconvenientes, como a reatividade do reagente, a necessidade do emprego de aparelhos de ultra-som e, principalmente, a limitação da escala reacional e a difícil reprodutibilidade da técnica.

Novas metodologias para a ciclização de Dieckmann, utilizando triflatos de titânio(IV)¹⁰ ou ácidos de Lewis¹¹ em presença de aminas terciárias, foram descritas recentemente (Tabela 1). O uso de triflatos de titânio(IV) resulta em alta regiosseletividade na ciclização de diésteres assimétricos¹⁰, da mesma forma que ácidos de Lewis, como cloreto ou brometo de magnésio. Esta metodologia, entretanto, não logrou sucesso na ciclização de sistemas simples como o adipato de dimetila¹¹, permitindo a recuperação total do material de partida ao final de 18h de reação.

Neste trabalho descrevemos uma metodologia simples de obtenção, em bons rendimentos, de b-cetoésteres cíclicos, como 2-carbetoxi-ciclopentanona (5) e 2-carbetoxi-cicloexanona (7), utilizando condições reacionais brandas, seguras e de fácil manipulação. Estes β-cetoésteres cíclicos são matérias-prima para a síntese de novas substâncias bioativas em desenvolvimento no laboratório, como um novo 8w-análogo de prostaciclina^15,16,17 (9) e uma nova família de antagonistas bicíclicos do fator de agregação plaquetária (10)¹⁸ (Figura 1).

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Pelo exposto, considerando os resultados previamente descritos na literatura, nós resolvemos investigar a utilização de ácido de Lewis, de baixo custo e fácil manipulação, como o cloreto de alumínio, na ciclização de Dieckmann do adipato de dietila (1) e do pimelato de dietila (3)¹⁹. Adicionalmente, a metodologia desenvolvida emprega trietilamina como base, com o objetivo de formar um sistema do tipo "push-pull", o qual, através do mecanismo proposto no esquema 2, opera na ciclização dos diésteres (1) e (3), levando aos correspondentes β-cetoésteres cíclicos (5) e (7), em elevados rendimentos, como descreve a tabela 2.

O procedimento experimental empregado consiste em adicionar a um balão contendo 0,26 moles de AlCl₃ anidro (2,6 equiv.) uma solução de 0,1 mol do diéster em 200 ml de diclorometano. A mistura é resfriada à 0ºC, sob agitação magnética, e então são gotejados 0,26 moles de trietilamina (2,6 equiv.) através de um funil de adição. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente pelo tempo descrito na tabela 2 e, em seguida, 200 ml de uma mistura 1:1 de HCl aq. 10% e gelo são adicionados lentamente. A mistura obtida é extraída com diversas porções de diclorometano (4 x 80 ml), os extratos orgânicos são reunidos, secos com sulfato de sódio anidro e concentrados em evaporador rotatório.

CONCLUSÃO

Esta nova metodologia para a ciclização de Dieckmann apresenta uma série de vantagens em relação aos procedimentos anteriormente descritos na literatura, dentre as quais podemos destacar:

1- A maior segurança no procedimento, já que não são empregados reagentes pirofóricos ou explosivos como hidretos ou metais alcalinos;

2- A grande praticicidade na execução experimental, já que não há a necessidade do tratamento prévio de solventes, reagentes ou do diéster de partida, além de não se fazer necessário o uso de condições anidras. Não há restrição quanto ao tipo de agitação empregada, já que o meio reacional apresenta-se perfeitamente homogêneo, permitindo o emprego seguro de agitação magnética;

3- A elevada reprodutibilidade da reação. As condições experimentais foram testadas em escala de 1 a 100 mmol, sendo os produtos obtidos em ótimos rendimentos.

AGRADECIMENTOS

Os autores são gratos ao CNPq (Br. #50.1105/94-3) a FUJB-UFRJ (Br., #6276-6) pelo apoio financeiro, e ao CNPq pelas bolsas concedidas (EPP, CAMF e EJB).

19. Adquirido de Aldrich Co., Milwaukee, USA.

• 1. Para uma revisão recente sobre a preparação e o emprego de b-ceto ésteres em síntese orgânica, veja: Benetti, S.; Romagnoli, R.; Chem. Rev. 1995, 95, 1065.
• 2. Hauser, C. R.; Hudson, B. E.; Organic Reactions 1942, 1, 274.
• 3. Dieckmann, W.; Ber. 1894, 27, 102.
• 4. Dieckmann, W.; Ann. 1901, 317, 93.
• 5. Schauefer, J. P.; Bloomfield, J. J.; Organic Reactions 1967, 15, 1.
• 6. Nicole, L.; Berlinguet, L.; Can. J. Chem. 1962, 40, 3535.
• 7. Pinkney, P. S.; Organic Synthesis Coll. Vol. II, 1943, 116.
• 8. Luche, J. L.; Petrier, C.; Dupuy, C.; Tetrahedron Lett. 1984, 25, 753.6.
• 9. Blomfield, J. J.; Fennessey, P. V.; Tetrahedron Lett. 1964, 5, 2273.
• 10. Tanabe, Y.; Bull. Chem. Soc. Jpn 1989, 62, 1917.
• 11. Tamai, S.; Ushirogochi, H.; Sano, S.; Nagao, Y.; Chemistry Lett. 1995, 295.
• 12. Reed, R. I.; Thornley, M. B.; J. Chem. Soc. 1954, 2148.
• 13. Laukkanen, L. P.; Suomen Kemistilehti 1958, 31B, 134; C.A. 1958, 52, 17130b.
• 14. Haller, A.; Cornubert, R.; Bull. Soc. Chim. Fr. 1926, 39, 1726.
• 15. Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Synth. Comm. 1995, 25, 1133.
• 16. Fraga, C. A. M.; Barreiro, E. J.; Chirality 1996, 8, 305.
• 17. Fraga, C. A. N.; Barreiro, E. J.; Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 2157.
• 18. Peçanha, E. P., Tese de Doutorado, em preparação.
• 20. Adaptado de: Deshmukh, M. N.; Gangakhedkar, K. K.; Sampath Kumar, U.; Synth. Comm. 1996, 26, 1657.

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Este trabalho representa a contribuição # 18 do LASSBio (Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas) - UFRJ.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Set 2008
• Data do Fascículo
  Ago 1997

Histórico

• Aceito
  06 Nov 1996
• Recebido
  13 Ago 1996