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Química Nova

Print version ISSN 0100-4042

Quím. Nova vol.21 no.5 São Paulo Sept./Oct. 1998

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40421998000500012 

REVISÃO

Estratégias sintéticas para o Ácido Nonático


Helena M. C. Ferraz e M. Elena Payret-Arrúa
Instituto de Química - Universidade de São Paulo - 05508-900 - São Paulo - SP

Recebido em 14/8/97; aceito em 5/1/98


 

 

Synthetic strategies for Nonactic Acid. Nonactic Acid is the monomeric unity of the Nactines, an important class of poliether antibiotics. This review focuses on the approaches to the syntheses of the above mentioned unity, which have been accomplished in the period from 1971 to date.

Keywords: nonactic acid; synthetic strategies.

 

 

1. INTRODUÇÃO

O Ácido Nonático (1) constitui a unidade monomérica da Nonactina (2a), um poliéter da classe das Nactinas. Estas, por sua vez, consistem de uma série de macrotetralídeos, isolados pela primeira vez em 1955 de culturas de Streptomyces1,2. Entre estas encontram-se, além da Nonactina (2a), a Monactina (2b), a Dinactina (2c), a Trinactina (2d) e a Tetranactina (2e) (Figura 1).

 

 

Estes macrotetralídeos têm suscitado interesse pelas suas diversas atividades biológicas3, sobretudo pela sua capacidade de agir como transportadores de íons através de membranas biológicas4. Tais substâncias formam complexos 1:1 com íons de metais alcalinos e alcalino-terrosos3,4, particularmente com íons potássio5, através da coordenação com os oxigênios das carbonilas e dos tetraidrofuranos. Como conseqüência de suas propriedades ionofóricas, atuam como inibidores da fosforilação oxidativa de ADP a ATP3.

A Nonactina, representante mais simples da série e principal metabólito, é constituída de quatro unidades monoméricas, sendo duas de (+)-Ácido Nonático e duas de (-)-Ácido Nonático, na seqüência (+)-(-)-(+)-(-). Portanto, a Nonactina apresenta configuração meso. Sua estrutura, bem como sua estereoquímica, foram elucidadas por Prelog e colaboradores6 que, consequentemente, estabeleceram a estereoquímica do Ácido Nonático.

Como se pode observar, o Ácido Nonático - que de agora em diante abreviaremos por AN - possui quatro centros assimétricos (C2, C3, C6 e C8), com configurações absolutas 2R, 3R, 6S, 8S, para o enantiômero (-), e 2S, 3S, 6R, 8R, para o enantiômero (+). Os hidrogênios em C6 e C3, que fazem parte do anel tetraidrofurânico, encontram-se em configuração relativa cis entre si.

Pelas razões expostas anteriormente quanto à atividade biológica das Nactinas, e por ser a unidade monomérica da Nonactina, o AN tornou-se um alvo atraente para os químicos orgânicos sintéticos. E foi assim que, em 1971, Beck e Henseleit publicaram a sua primeira síntese racêmica7, sendo que cinco anos depois Schmidt et al.8 descreveram a sua primeira síntese assimétrica.

Nosso grupo de pesquisa vem se dedicando, há vários anos, ao estudo de reações de ciclização, visando sobretudo à obtenção de tetraidrofuranos9-11, de onde surgiu nosso interesse em efetuar um levantamento bibliográfico sobre as sínteses do AN.

Nesse trabalho serão apresentadas as sínteses do AN publicadas na literatura, fazendo-se uma subdivisão de acordo com o tipo de precursor utilizado em cada metodologia.

 

2. SÍNTESES DO ÁCIDO NONÁTICOS

2.1. A partir de precursores furânicos

Neste item serão apresentados os exemplos mais representativos da metodologia que utiliza o anel furânico ou tetraidrofurânico substituído como precursor para sintetizar o AN.

As sínteses que serão mostradas apresentam um tipo de estratégia em comum para estabelecer a estereoquímica cis dos centros C3 e C6, que é a hidrogenação catalítica de intermediários furânicos 2,5-dissubstituídos.

Assim sendo, no esquema 1 é mostrada a primeira síntese do éster metílico do AN, realizada por Beck e Henseleit7.

Por hidrogenação catalítica do intermediário 3 obtém-se o tetraidrofurano dissubstituído 4 com a estereoquímica cis, requerida pelo AN, em C3 e C6. Esta seqüência sintética não prevê o controle da estereoquímica nos centros C2 e C8 e, portanto, uma vez desprotegida a hidroxila em C8, é obtida uma mistura dos quatro diastereoisômeros possíveis para o éster do AN, como mostrado na figura 2.

 

 

Uma vez que nesta primeira síntese se resolve o problema da estereoquímica cis para os centros C3 e C6, as sínteses publicadas daí em diante, e que utilizam este tipo de estratégia, refletem formas de melhorar o controle estereoquímico nos outros centros assimétricos (C2 e C8). Isto significa o estudo da epimerização do centro C2 e o estudo da redução da carbonila em C8 de forma estereosseletiva.

Assim, Gerlach e Wetter12 efetuaram a síntese do AN mostrada no esquema 2.

Observa-se que, uma vez obtido o intermediário cetônico 11, os autores realizam uma epimerização da metila em C2, catalisada por base, favorecendo a formação de 12 na proporção de 4:1 (12:11). É esta, de fato, a única vantagem observada sobre a primeira síntese, uma vez que também não se resolveu a estereoquímica no centro C8, já que pela redução da carbonila do intermediário 12 com NaBH4 obteve-se uma mistura (1:1) em C8 para o éster do AN.

Posteriormente, White e colaboradores13 planejaram e realizaram duas rotas alternativas para sintetizar o AN. A primeira delas está descrita no esquema 3.

Nesta síntese os autores sugerem que, uma vez obtido o intermediário cetônico 17, numa proporção de 2:1 (17a:17b), a partir de 17b seja efetuada a redução da carbonila em C8 utilizando L-Selectride. A figura 3 mostra como o agente redutor se complexa com os oxigênios presentes na molécula, tornando uma das faces preferida para o ataque à carbonila e melhorando a estereosseletividade da reação, já que finalmente os autores obtêm o éster 8-epi-nonático numa proporção de 9:1, embora o seu primeiro objetivo fosse sintetizar o AN.

 

 

A segunda rota proposta pelos mesmos autores13 vincula a cicloadição do cátion oxalílico gerado a partir de uma a,a-dibromocetona ao furano, fornecendo o intermediário bicíclico 18, que é transformado em 21 em mais três etapas (Esquema 4).

 

Uma vez preparado 21, foi efetuada a homologação da cadeia lateral, obtendo-se desta forma o grupo hidroxipropil na posição C6. No esquema 5 são mostradas as etapas-chave desta segunda parte da síntese.

Como se pode observar, estas duas rotas sintéticas finalmente fornecem o éster do AN, porém deixando a desejar na estereosseletividade das reações para obtenção da estereoquímica correta dos centros C2 e C8.

Por combinação de hidrogenação seletiva do intermediário cetônico e epimerização de C2, Schmidt e colaboradores8 desenvolveram um esquema para enriquecer em AN a mistura de iguais quantidades dos diastereoisômeros em C2 e C8 (Esquema 6).  

 

2.2. A partir de carboidratos

Açúcares podem ser empregados como matérias primas quirais para a síntese de inúmeras substâncias, apresentando a vantagem, entre outras, de seu baixo custo.

É sabido que C-glicosídeos, como 27 e 28, podem ser obtidos como produtos de controle cinético ou termodinâmico, respectivamente, da reação de 2,3-O-isopropilidenofuranoses com ilidas de fósforo estabilizadas14 (Esquema 7).

Baseados neste fato, Sun e Fraser-Reid15 planejaram sintetizar, assimetricamente, sistemas furânicos 2,5-dialquilsubstituídos; e isto os levou, em consequência, a efetuar a síntese dos enantiômeros (+) e (-) do éster do AN.

No esquema 8 é mostrada a síntese do (-) nonactato de metila (-)-6A, que emprega o glicosídeo 29 como material de partida.

A cetona 29 foi sintetizada a partir da D-ribose em três etapas, com 62% de rendimento. Por meio da sua hidrogenação com Ra-Ni, obteve-se preferencialmente o álcool 30. Ficou, desta forma, determinada a configuração S do centro correspondente a C8 do (-)-AN. A seguir, a aldose 32, pela reação de Moffat14, forneceu os estereoisômeros 33 e 34, em condições de controle cinético, na proporção de 3:2, respectivamente. Neste ponto, 33 e 34 foram separados por cromatografia e posteriormente 34 foi convertido a 33. As etapas finais levaram à obtenção do éster do AN.

O esquema 9 mostra a sequência efetuada para o (+)-nonactato de metila15.

Baseados na sequência do esquema 7, os autores efetuaram uma conversão, em meio básico, de 29 em 35, isômero termodinamicamente favorecido15. A seguir foram feitas as reações já comentadas para o outro estereoisômero.

Supondo uma conversão total dos epímeros (31®30, 34®33), obtém-se transformação de 30 em (-)-6A e de 36 em (+)-6A, com aproximadamente 45% de rendimento total.

Mais tarde, Ireland e Vevert17a também efetuaram a síntese dos enantiômeros (+) e (-) do AN, utilizando a D-gulono-g-lactona e a D-manose, respectivamente, como precursores quirais.

No esquema 10 são mostradas as principais etapas da síntese do enantiômero (-) do AN.

No esquema 11 são mostradas algumas etapas da síntese do (+)-AN e de seu epímero em C817.

 

A etapa chave em ambas as sínteses mostradas acima envolve um rearranjo [3,3]-sigmatrópico de Claisen de silil-ceteno-acetais.

Sabe-se, por um trabalho previamente publicado pelo mesmo grupo17b, que ao enolizar com LDA/THF, ésteres dos tipos 44 e 49, intermediários das sínteses, formam-se preferencialmente enolatos do tipo Z. Desta forma fica bem estabelecido o substrato que sofre o rearranjo de Claisen, assim como também que este ocorre através de um estado de transição tipo barco. A figura 4 ilustra a conformação proposta pelos autores para o rearranjo de Claisen de 44 em 45, que fornece o (-) AN e seu epímero em C8.

 

 

Ambas as sínteses realizadas não chegam a definir o centro C8, uma vez que a metila nesta posição é introduzida de maneira pouco seletiva.

Em 1982 foi preparado um derivado do AN, o (±) nonactato de t-butil-8-O (t-butildimetilsilano), partindo da 2,3,5-tri-O-acetil-D-ribono-lactona (52)18, um derivado de açúcar de baixo custo (esquema 12).

A lactona 52 sofre inicialmente uma dupla eliminação de ácido acético, fornecendo o dieno 53. Por meio de uma hidrogenação estericamente controlada são definidos em 54 dois dos quatro centros quirais do AN, correspondentes a C6 e C8.

É interessante observar que esta metodologia introduz, de uma maneira diferente das mostradas até agora, a cadeia lateral em C3. Os autores propõem a condensação da lactona 57 com 2-litio-propanoato de tert-butila, fornecendo 58 com a geometria E na dupla ligação. A seguir, mediante hidrogenação catalítica utilizando Rh/Al2O3, são definidos os outros dois centros (C2 e C3). É importante notar aqui que, além de 59, também foi obtido o outro estereoisômero possível (60), como produto da reação de hidrogenação, na proporção de 5:1, respectivamente. Mais adiante, quando forem mostradas outras metodologias sintéticas, a reação de hidrogenação da dupla ligação para definir os centros C2 e C3 será comentada mais detalhadamente.

De um modo geral, as sínteses do AN, ou de qualquer de seus derivados, partindo de matérias primas como carboidratos, apresentam a vantagem de, utilizando dois açúcares diferentes, fornecer os dois enantiômeros separadamente.

2.3. A partir de substratos insaturados envolvendo reações de ciclização

Gerlach e Wetter12 foram os primeiros a propor uma síntese para o AN partindo de um substrato acíclico, a qual envolve no seu decorrer uma etapa de ciclização. (Esquema 13).  

A dicetona 61 foi reduzida com NaBH4, obtendo-se uma mistura dos dióis 62 e 63. A partir do diol 63, em duas etapas, obtém-se 64, que por tratamento com base, sofre perda dos grupos acetatos e, ao mesmo tempo, uma ciclização via reação de Michael intramolecular.

Por meio desta síntese os autores conseguem definir apenas os centros C6 e C8, sendo que foram obtidos os quatro possíveis enantiômeros, pelo fato de C2 e C3 não estarem definidos.

Já Bartlett e colaboradores19 descrevem uma rota que passa pelo mesmo intermediário oticamente ativo para sintetizar, de forma enantioespecífica, ambos os enantiômeros (+) e (-) do AN. Esta sequência constitui uma estratégia de síntese enantiodivergente20. No esquema 14 é mostrada a obtenção do intermediário chave 70.

Como se pode observar no esquema 14, inicialmente foi preparado o intermediário 65, a partir do (S)-(-)-ácido málico opticamente puro. O iodeto 66 foi obtido por meio de uma iodociclização diastereosseletiva de 65. Desta forma, os autores conseguiram a relação desejada para os centros C6 e C8 correspondentes do AN. Posteriormente, por redução da ligação C-I de 66, obteve-se o carbonato 67 em 98% de rendimento. A seguir, por ozonólise de 67, condensação de 68 com o trimetilsilil enol éter do propionato de metila e oxidação de Jones da b-hidroxi cetona 69, obteve-se o b-ceto éster (-)-70.

O b-ceto éster (-)-70 é o intermediário chave para sintetizar o éster do AN, como está descrito no esquema 15.

O anel tetraidrofurânico pode ser obtido por duas vias alternativas que levam a um ou outro enantiômero do AN (ou de seu éster ). Pela alternativa a, o anel tetraidrofurânico é formado através da reação de ciclização do ceto-diol 71. Tem-se, neste caso, o ataque do oxigênio da hidroxila ao carbono carbonílico, fornecendo o enol-éter (+)- 72 com 76% de rendimento. O fechamento também pode ser induzido pelo ataque do oxigênio carbonílico ao carbono C6 do intermediário (-)70, pela alternativa b. Inicialmente forma-se o enolato do b-ceto-éster, facilitando assim a O-alquilação intramolecular, com inversão da configuração em C6, sendo que o íon carbonato funciona como um excelente grupo de partida.

Quanto à reação de hidrogenação da dupla ligação dos enol-éteres intermediários 72 e 73, os autores discutem as implicações decorrentes da estereoquímica dos substratos em questão. Para que os centros C2 e C3 possam ser obtidos com a sua configuração relativa em C6 correta, tem-se de levar em conta dois fatores importantes: a) a geometria da dupla ligação do enol éter tem de ser E; b) a sua hidrogenação pode ser dirigida estericamente pela face cis ao hidrogênio em C-6. De fato, por uma comunicação do mesmo grupo19a, efetuada anteriormente a este trabalho, sabe-se que a estereoquímica da ligação dupla é E, e que a hidrogenação catalítica na presença de Rh-Al2O3 fornece uma mistura de enantiômeros, com os hidrogênios em C-3 e C-6 cis ou trans, numa proporção de 85:15.

Quando o substrato oticamente ativo é hidrogenado (por exemplo, (+)- 72) obtém-se o éster metílico do (-)-ácido 8-epi-Nonático, em maior proporção, juntamente com os estereoisômeros 74 e 75, (esquema 16). A proporção entre os três ((-)-6C:74:75) é de 88:9:3, respectivamente. Resultados análogos foram obtidos ao hidrogenar, nas mesmas condições, o enol éter (-)-73.

 

Apesar dos autores terem obtido, por meio desta sequência, uma mistura de epímeros, embora separáveis, do éster metílico do AN, consideramos estes resultados como um marco inicial para discussão dos trabalhos que serão apresentados a seguir, desde que a maioria, de uma ou outra forma, se refere a ele.

Em uma tentativa de aplicar a metodologia de telurociclofuncionalização à síntese de precursores análogos a 72 ou 73, o b-hidroxi-éster 76 foi preparado e submetido a tratamento com tricloreto de p-metoxifeniltelúrio. Entretanto, observou-se a eliminação do grupamento benzílico, com formação predominante do éter cíclico 7711 (esquema 17).

Baldwin e McIver21 realizaram uma síntese diastereosseletiva racêmica do éster do AN em onze etapas, partindo da 2,2-dimetil-3(2H)-furanona 78. (Esquema 18).

Observa-se que já nas primeiras transformações, consegue-se determinar a configuração relativa correta para os centros C2 e C3. Os autores utilizaram a metodologia desenvolvida por Bartlett e Rychnovsky22, de ciclização de 4-alquenil éteres com iodo, para formação do anel tetraidrofurânico 2,5-dissubstituído.

Mediante esta iodociclização obteve-se 83 como uma mistura de isômeros 50/1 (cis/trans), em relação aos centros C3 e C6. A oxidação de 83 forneceu o ácido carboxílico 84, que por sua vez, em três etapas, foi convertido a 85, permitindo-se desta forma a funcionalização desejada na posição C8. Os autores conseguiram melhorar a seletividade da reação de redução da carbonila em relação às já existentes na literatura. White e colaboradores13 por exemplo, utilizando L-Selectride, obtiveram os ésteres 8-epi-Nonático e Nonático (6A:6C) na proporção de 9:1, e Ireland e Vevert17 que utilizaram dimetilcuprato de lítio, obtiveram 6A:6C na proporção de 1:1. Supõe-se que inicialmente acontece uma pré-complexação entre o aldeído 85 em solução de CH2Cl2 e o TiCl4, de modo que quando é adicionado o reagente redutor, (CH3)2Zn, é favorecida a formação de 6A, na proporção de 24:1 em relação ao seu enantiômero 8-epi (6C).

Mais tarde, Lygo e colaboradores23 desenvolveram uma metodologia para obter um intermediário tetraidrofurânico, precursor chave do AN, semelhante ao já obtido por Bartlett e colaboradores19 (esquema 19).

A metodologia consiste basicamente na abertura de um epóxido, devidamente funcionalizado na posição b, por ataque nucleofílico do diânion do b-ceto-éster, gerando assim o e-hidroxi-b-cetoéster 88. Este, por sua vez, sofre ciclização em meio ácido, fornecendo desta forma o precursor chave 89 com 54% de rendimento.

Embora esta síntese não tenha apresentado estereosseletividade quanto ao carbono correspondente a C8 do AN, demonstrou-se eficiente para obtenção do intermediário 89. A partir de 89 os autores empregaram a já discutida hidrogenação catalítica, proposta por Bartlett e colaboradores19, obtendo desta maneira uma mistura do (±) - Nonactato de metila e seu epímero em C8, 6A e 6C respetivamente.

Deschenaux e Jacot-Guillarmod24a efetuaram uma síntese de 6C, semelhante à anterior, mas de forma enantioespecífica, como é mostrado no esquema 20.

Esta metodologia utiliza o acetonídeo assimétrico 90 como material de partida, cuja preparação já tinha sido publicada pelo mesmo grupo24b. Assim sendo, os autores iniciam a síntese com dois dos quatro centros assimétricos do AN já estabelecidos (os correspondentes a C6 e C8). Os outros dois centros são definidos através da hidrogenação catalítica relatada por Bartlett e colaboradores19.

Embora os autores finalmente obtenham o éster do ácido 8-epi-Nonático, trata-se de uma excelente estratégia, pois envolve oito etapas, com um rendimento global de aproximadamente 27%.

Ainda visando à obtenção de precursores do AN, ou de seus derivados, Iqbal e colaboradores25 efetuaram um estudo da estereosseletividade das reações de ciclização eletrofílica de substratos a ou g-alil-b-hidroxiésteres com m-CPBA. No esquema 21 é mostrada a preparação dos substratos utilizados pelos autores.

Uma vez obtida a mistura dos diastereoisômeros 96 e 96', estes foram separados e a sua ciclização com m-CPBA foi estudada. Na tabela 1 são mostrados os resultados obtidos.

 

 

Sabe-se, pela literatura26, que a ciclização eletrofílica de 4-alquenóis leva à formação de substratos com estereoquímica preferencialmente trans na junção do anel. No entanto observa-se, na tabela 1, que na reação de ciclização dos três primeiros substratos (itens 1-3) os autores conseguem uma alta estereosseletividade cis, o que é interessante ao se tratar de intermediários chaves para a síntese do AN ou de seus derivados. A explicação que os autores sugerem para esta alta estereosseletividade surge da hipótese de que a reação de ciclização passe por um intermediário como o mostrado na figura 5.

 

 

Com este intermediário propõe-se uma estabilização da oxirana protonada, que se forma intermediariamente, pelo grupamento metoxicarbonílico do éster, através de uma ligação de hidrogênio; isto faz com que a sua energia seja baixa e favoreça a estereoquímica cis da junção do anel. Nos outros casos- itens 4-6 da Tabela 1- a interação entre a oxirana e o grupamento éster não aconteceria, favorecendo a estereoquímica trans.

Honda e colaboradores27 propõem uma nova estratégia para obter o tetraidrofurano a, b-insaturado 104, explorando uma metodologia desenvolvida por Takano e colaboradores28.. Trata-se essencialmente da preparação da lactona quiral tetraidro-2-furanotiona e a sua condensação com um composto diazo-carbonílico, como é mostrado no esquema 22.

Como se pode observar, trata-se de uma sequência bastante trabalhosa (10 etapas) para obter 104, que possui apenas dois dos quatro centros assimétricos necessários.

A partir de 104, foi efetuado ainda um estudo minucioso para a otimização da etapa de hidrogenação da dupla ligação, já que neste caso se tratava de um diéster a,b-insaturado. A melhor condição encontrada foi a que utiliza Pd/C/MeOH 5% - HCl, 7atm, embora forneça uma mistura de estereoisômeros nos centros correspondentes a C3 e C6 (cis/trans: 4/1). Os autores realizam, ainda, mais quatro etapas para redução do diéster e introdução da metila, criando desta forma o centro assimétrico em C2. Desta série de reações foi obtida uma mistura, na proporção de 1:1, do (+)-nonactato de metila e seu epímero em C2, como é mostrado no esquema 23.

Walkup e Park29 propuseram uma rota estereosseletiva para a preparação de ésteres do AN, por oximercuriação de alenos devidamente funcionalizados. O intermediário chave é o diol 108 na conformação anti. No esquema 24 são mostradas as principais etapas desta síntese.

Observa-se, pelo esquema acima, que o diol protegido 109 já possui dois dos quatro centros quirais necessários (C6 e C8). Este intermediário sofre uma oximercuriação intramolecular, formando intermediariamente o trifluoro acetato de mercúrio vinílico, que por transmetalação e carbonilação fornece a mistura de tetraidrofuranos 2,5-dissubstituídos, 110, com alta estereosseletividade cis. Esta alta estereosseletividade pode ser explicada pela complexação do íon mercúrio com a ligação dupla do aleno, formando-se uma mistura de complexos syn e anti; a seguir tem-se o ataque nucleofílico do grupamento sililoxi em C3, pelo lado menos impedido da molécula, dando preferência à passagem pelo intermediário que leva à formação do produto cis (Esq. 25).

Na etapa de ciclização cria-se mais um centro quiral, o correspondente a C3. A última etapa - redução da ligação dupla C2-C9 - não apresentou seletividade alguma.

Esta síntese mostrou-se bastante eficiente no sentido de envolver poucas etapas (quatro no total) que, por sua vez, apresentaram uma alta estereosseletividade (com exceção da última). O rendimento total desta síntese foi de cerca de 20%, a partir do aldeído 107.

Mais tarde, Soladié e Dominguez30 relataram as sínteses enantiosseletivas do (+)-AN e do (-)-Ácido 8-epi-Nonático, sendo que a questão chave desta estratégia reside na etapa de redução assimétrica do éster 111.

A preparação deste foi desenvolvida pelo mesmo grupo31 e envolve uma série de etapas (que não serão aqui descritas) com um rendimento total de 60%.

A seguir será mostrada somente a sequência que os autores empregaram para o (+)-AN, a partir do ceto-sulfóxido quiral 111, com um rendimento total de 12%. (Esq. 26)30.

Sabe-se, por um trabalho desenvolvido anteriormente pelos mesmos autores32, que a redução do ceto-sulfóxido 111 envolve uma transferência de hidreto de um intermediário, no qual o DIBAL encontra-se quelado pelo sulfóxido; e que a utilização de quantidades equivalentes do redutor seria suficiente para reduzir seletivamente a carbonila em b, sendo desnecessária a proteção das outras presentes na molécula.

O composto 112 é reduzido nas condições descritas, fornecendo assim o diol anti 113. Este diol não é isolado, e cicliza espontaneamente para formar o acetal bicíclico 114. Em meio ácido ocorre a abertura do anel de sete membros, obtendo-se o tetraidrofurano 115. Como este é um intermediário conhecido para a síntese do AN, os autores aplicaram a redução de Bartlett e colaboradores19b, completando assim a sequência.

Fleming e Ghosh33 efetuaram a síntese do (+) -Nonactato de metila e do (-)- Nonactato de metila, utilizando compostos organosilício para controlar a relação estereoquímica entre os centros quirais.

O material de partida utilizado nesta síntese é o ácido homoquiral 117. Este ácido possui dois centros assimétricos, e foi preparado em doze etapas, pelos mesmos autores, com um rendimento total de 40%.

No esquema 27 são mostradas as etapas desta rota, partindo de 117.

Inicialmente, 117 foi tratado de acordo com a metodologia de Evans34 para redução de 3-hidroxicetonas, fornecendo dióis 1,3 anti, e, a seguir, com o reagente de Mukaiyama35 para fornecer a lactona 118. Proteção da hidroxila seguida de metilação diastereosseletiva, fornece 119. Neste ponto a molécula possui os quatro centros quirais necessários. A lactona sofre abertura e o intermediário cicliza novamente, com inversão da estereoquímica em C-3, fornecendo o (+)- nonactato de metila, com um rendimento global de 43% a partir de 117.

Recentemente, Kim e Lee36 realizaram as sínteses do (+)-nonactato de metila e do (-)-epi-nonactato de metila, partindo da isoxazolina oticamente ativa 120 e de seu antípoda, respectivamente. A primeira delas está mostrada no esquema 28.  

A isoxazolina 120, preparada pelos mesmos autores37, foi convertida no iodeto 121 com um rendimento de 95%. Ao tratar o iodeto com o diânion do 2-metil acetoacetato de metila, obteve-se o intermediário chave da síntese em 81% de rendimento. Utilizando a metodologia de Curran38, de clivagem de anéis 2-isoxazolidínicos, e uma desidratação em meio ácido seguida de ciclização, obteve-se o éster intermediário 124, já utilizado em outras sínteses do AN. Daí em diante os autores repetem a sequência utilizada por Bartlett et al.19.

Com base nas investigações realizadas sobre a diastereosseletividade da reação de oximercuriação intramolecular de uma série de g-hidroxialquenos, Perlmutter e colaboradores40 efetuaram a síntese enantiosseletiva de dois diastereoisômeros do nonactato de metila.

O esquema 29 ilustra a síntese para o 2,8-di-epi-nonactato de metila.

A etapa chave desta síntese reside na oximercuriação intramolecular para obtenção do intermediário 127. O grupo sililoxi na posição alílica (OTBDPS), juntamente com a estereoquímica Z do alquenol, permitiu a alta diastereosseletividade 1,3 syn desta etapa da síntese.

Mais recentemente, Kajiwara et al.41 efetuaram a síntese do (-) AN e do (+)-8-epi-nonático. Trata-se de uma síntese também enantiosseletiva, e que utiliza a cetona 129 como intermediário para ambos os enantiômeros, como mostra o esquema 30.

A cetona a,b-insaturada 130 foi preparada em quatro etapas, com um rendimento global de 38%. Para obter o intermediário chave da síntese foi efetuada sua iodociclização, seguindo a metodologia desenvolvida por Bartlett e Rychnovsky22, o que permitiu obter os centros C3 e C6 em relação cis requeridos pelo AN.

No esquema 31 são mostradas algumas das etapas da síntese efetuada pelos autores.

Este último artigo, de Kajiwara et al.41 datado de 1997, vem demonstrar o grande interesse que até hoje suscita esta molécula relativamente simples, sintetizada pela primeira vez há cerca de vinte e cinco anos. A partir de então, e até o presente, mais de 30 sínteses do Ácido Nonático - além de inúmeros estudos-modelo - foram publicadas na literatura.

 

AGRADECIMENTOS

As autoras agradecem à FAPESP e ao CNPq pelos auxílios e bolsas concedidos.

 

REFERÊNCIAS

1. Corbaz, R.; Ettlinger, L.; Gäumann E.; Keller-Schierlein, W.; Kradoffer, F.; Neipp, L.; Prelog, V.; Zähner, H.; Helv. Chim. Acta. 1955, 38, 1445.         [ Links ]

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