Reação de Baylis-Hillman: uma estratégia para a preparação de intermediários multifuncionalizados para síntese orgânica

The Baylis-Hillman reaction: a strategy for the preparation of multifunctionalised intermediates for organic synthesis

Baylis-Hillman; Morita-Baylis-Hillman; acrylate

DIVULGAÇÃO

Reação de Baylis-Hillman: uma estratégia para a preparação de intermediários multifuncionalizados para síntese orgânica

Fernando Coelho

Instituto de Química - Depto. de Química Orgânica - UNICAMP - Cidade Universitária Zeferino Vaz - 13 083 - 970 - Campinas - SP

Wanda P. Almeida

Instituto de Ciências da Saúde - Depto. de Farmácia e Bioquímica - Universidade Paulista - Campinas - SP

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Recebido em 17/11/98; aceito em 23/3/99

The Baylis-Hillman reaction: a strategy for the preparation of multifunctionalised intermediates for organic synthesis. The Baylis-Hillman reaction has significantly advanced in the last ten years as demonstrated by a number of applications described in the literature. In this report we show some aspects of this reaction, including scope, limitations and perspectives.

Keywords: Baylis-Hillman; Morita-Baylis-Hillman; acrylate.

INTRODUÇÃO

Definição

A reação de Baylis-Hillman pode, em alguns aspectos, ser equiparável a algumas metodologias para a obtenção de substâncias b-hidroxicarboniladas. Numerosas publicações têm aparecido recentemente na literatura, mas ela é pouco conhecida da comunidade, e com este artigo esperamos torná-la mais popular, auxiliando na compreensão de numerosas publicações recentes. A reação, conhecida desde 1972¹,pode ser definida como uma reação que resulta na formação de uma ligação carbono-carbono entre carbonos eletrofílicos sp² (geralmente um aldeído) e a posição a de uma olefina contendo um grupo retirador de elétrons, EWG, (Esquema 1), ativada por um catalisador.

O catalisador mais empregado é o 1,4-diazabiciclo [2.2.2.] octano (DABCO).

Esta reação, nas versões inter e intramolecular, vem recebendo considerável atenção por parte dos químicos orgânicos², basicamente por apresentar características fundamentais para a eficiência de um método sintético: é regio, quimio e estereosseletiva; é econômica, requer condições brandas e providencia moléculas polifuncionalizadas que, através de sucessivas interconversões de grupos funcionais, podem permitir o acesso a importantes intermediários sintéticos. A potencialidade desta reação é muito grande, particularmente no que se refere ao controle estereoquímico. Deve-se observar que a formação do aduto leva à criação de pelo menos um centro estereogênico. Embora esta transformação seja mais conhecida como reação de Baylis-Hillman, deve-se grande parte do crédito a Morita^2b, que investigou o uso de fosfinas como catalisadores, ao invés de DABCO. Assim, ela é também conhecida como reação de Morita-Baylis-Hillman.

Mecanismo de Reação^3,4

O Esquema 2 representa o mecanismo mais aceito. Em uma primeira etapa, considerada a etapa lenta^4b, ocorre uma adição de Michael do catalisador (amina terciária I ou fosfina) ao sistema a,b-insaturado II, gerando o zwitterion III. A condensação aldólica entre III e o aldeído IV leva ao alcóxido V, que sofre uma transferência de próton, fornecendo o enolato VI. Neste estágio, a decomposição deste intermediário dá o produto b-hidroxi-a-metileno carbonilado VII, regenerando o catalisador I. Este Esquema mecanístico é apenas uma simplificação e os estudos têm demonstrado que a natureza do aldeído e do nucleófilo irá determinar a reversibilidade ou não das etapas do ciclo catalítico.

REATIVIDADE E LIMITAÇÕES

Nesta reação os eletrófilos podem ser aldiminas⁵ ou aldeídos, aromáticos ou alifáticos. Cetonas e cetoésteres também são usados, mas exigem condições especiais, como por exemplo, pressurização. Os aldeídos alifáticos reagem mais rapidamente que os aromáticos, e estes são melhores que as aldiminas, cetonas e cetoésteres. Em relação aos nucleófilos, os acrilatos (EWG = CO₂R) são empregados com mais frequência. Os acrilatos arílicos são os melhores nucleófilos, segundo Caubère e cols. ^4a, mas podem causar irritação, ânsia de vômito e dores de cabeça em pessoas mais sensíveis. Enonas também podem ser utilizadas como nucleófilos em reações de Baylis-Hillman, e a reação é bem sucedida, podendo ser catalisada por aminas terciárias, fosfinas, e outros catalisadores de ródio ou rutênio^6-9. As adições destas cetonas catalisadas por aminas são muito "limpas" quando realizadas em solvente, geralmente tetraidrofurano. Enonas contendo substituintes na posição a reagem mais lentamente do que as não ramificadas. Quanto às enonas cíclicas existe apenas um relato na literatura¹⁰, no qual a cicloexenona foi submetida à reação com 4-nitrobenzaldeído, mas apenas em condições especiais, na presença de ácido de Lewis e catalisadores de enxofre ou selênio.

Nitrilas, aldeídos, sulfonas, sulfonatos e fosfonatos a,b insaturados também são utilizados.

O tempo desta reação pode variar de alguns minutos até 30 dias. Assim, procura-se manipular fatores externos visando otimizar o tempo de reação. Pressurização¹¹ e sonicação¹² são as técnicas mais empregadas para a diminuição do tempo de reação. Pressões superiores à atmosférica têm permitido não só o aumento da velocidade de reação, mas também o aumento da seletividade (discussão posterior) e rendimento químico. O uso de microondas¹³, também é cada vez mais rotineiro nas reações de Baylis-Hillman, reduzindo consideravelmente o tempo de reação. A natureza do solvente, quando há necessidade de usá-lo, também afeta a velocidade, assim como a adição de sais para os solventes aquosos. Já a temperatura de reação pouco tem influenciado nos resultados.

VERSÃO ASSIMÉTRICA

Olefinas Quirais (nucleófilos)

¨ acrilatos quirais: o acesso fácil a vários tipos de acrilatos quirais fez desta abordagem a principal no estudo da versão assimétrica da reação de Baylis-Hillman. Basavaiah e cols.^2a investigaram uma série de acrilatos quirais derivados do mentol, prolinol e outros. Os excessos diastereoisoméricos variaram de 7 a 70%. Entretanto, o excesso diastereoisomérico é dependente da pressão¹⁴: acrilato de L-mentila e benzaldeído, por exemplo, reagem a uma pressão de 7,5 Kbar, fornecendo um único diastereoisômero. À pressão atmosférica, o excesso diastereoisomérico foi de 22%.

¨ auxiliar do Oppolzer: mais recentemente, Leahy e cols.¹⁵ relataram o uso do nucleófilo VIII derivado deste auxiliar (Figura 1), em reações de Baylis-Hillman com vários aldeídos. Após remoção do auxiliar nos adutos, estes apresentaram excessos enantioméricos maiores que 99%. Entretanto, a reação de VIII com benzaldeído não funcionou, constituindo-se, até o momento, a limitação da metodologia.

Eletrófilos Quirais (aldeídos)

Dos vários eletrófilos em reações de Baylis-Hillman, apenas aldeídos quirais foram estudados. Dentre estes destacam-se os a e b- alcoxialdeídos¹⁶,e alguns a-aminoaldeídos¹⁷.Em ambos os casos, foi constatada uma preferência pelo isômero anti, explicada pelo modelo de Felkin-Ahn¹⁸, embora a diastereosseletividade não tenha sido muito alta (~70:30).

Kundig e cols.¹⁹ empregaram benzaldeídos e ariliminas complexados com tricarbonilcromio como eletrófilos em reações de Baylis-Hillman. Estas procederam com diastereosseletividades surpreendemente altas (95% ed).

Catalisadores Quirais

Atualmente, o desenvolvimento de reações catalíticas assimétricas é um desafio para o químico orgânico. Na reação de Baylis-Hillman, os principais catalisadores empregados são aminas terciárias, que participam em todas as etapas da reação, incluindo-se aquela em que o centro estereogênico é criado. Consequentemente, se a amina é quiral ela pode promover uma indução assimétrica. Com base nestes conceitos, uma variedade de aminas terciárias oticamente ativas foi estudada, como por exemplo a quinina, quinidina, cinchonidina e retronecina^14,20, mas os excessos enantioméricos mantiveram-se entre 10 e 40%. A amina IX (Figura 2) foi a que promoveu o maior excesso enantiomérico (47%), mas somente na reação entre o 4-nitrobenzaldeído e a metilvinilcetona, empregando-se 5Kbar de pressão²¹.

CARACTERÍSTICAS EXPERIMENTAIS

A reação de Baylis-Hillman é experimentalmente muito mais simples do que reações análogas. As características às quais nos referimos são:

¨ na maioria dos casos, não há necessidade de solventes. Quando são necessários, os mais usados são: metanol, diclorometano, tetraidrofurano e dioxana, sem tratamento prévio, ou secagem. A água também é utilizada quando o aldeído é solúvel.

¨ temperatura: a maioria das reações ocorre à temperatura ambiente, sem que este fator afete a seletividade da reação, no caso da versão assimétrica.

¨ atmosfera: também não há necessidade de atmosfera inerte, sendo recomendada apenas a troca de atmosfera quando o aldeído é muito sensível ao oxigênio atmosférico.

¨ no caso de necessidade de ultrassom, equipamentos simples do tipo Cleaner, utilizados na limpeza de instrumentos, funcionam bem, e para irradiação microondas, um equipamento doméstico é suficiente.

¨ escala: pode variar de 1 mmol até 0,5 mol

¨ catalisador: utilizado na proporção de 10 a 30%. Quantidades equimolares não alteram os resultados, segundo a literatura²

¨ rendimentos químicos: embora não sejam muito altos (~70%), na maioria dos casos o aldeído é recuperado quase quantitativamente, podendo ser reciclado. Os adutos costumam ser estáveis frente às técnicas rotineiras de purificação, como por exemplo, coluna cromatográfica à pressão normal ou reduzida.

APLICAÇÕES EM SÍNTESE

Os adutos de Baylis-Hillman apresentam no mínimo três grupos funcionais: um grupo hidroxila, uma olefina e um éster, cetona, nitrila, sulfona ou fosfonato, além de um centro estereogênico. Explorando a reatividade destes grupos funcionais, podemos ter acesso a importantes intermediários.

Síntese Estereosseletiva de Olefinas

O grupo a-metileno presente no aduto de Baylis-Hillman tem permitido a utilização destes intermediários na síntese de olefinas trissubstituídas, destacando-se o trabalho de Hoffmann e Buchholz²². Por exemplo, o aduto VII (Esquema 3) forneceu o brometo alílico VIII, após o tratamento com HBr/H₂SO₄ concentrado. A reação foi regio e Z-estereosseletiva. Entretanto, a substituição do grupo carbometoxi por um grupo ciano, leva à perda da seletividade Z. Os rendimentos em ambos os casos variaram de 70 a 91%. Estes intermediários foram utilizados na síntese de aminoácidos não proteinogênicos²².

Adições Nucleofílicas à Ligação Dupla

As reações de adição à ligação dupla (1,4) são geralmente acompanhadas por uma reação de eliminação, caracterizando um processo do tipo S_N2', mas algumas adições 1,4 estão descritas na literatura, conforme comentários seguintes.

Vários nucleófilos tem sido utilizados em reações de adição ao grupo metileno. Dentre estes destacam-se os nucleófilos de carbono e aminas.

No primeiro grupo de nucleófilos, observou-se que cupratos mistos²³ e reagentes de Grignard na presença de sais de cobre²⁴, levam aos produtos resultantes de reações do tipo S_N2'. Enolatos derivados de substâncias 1,3-dicarboniladas podem ou não levar a este tipo de produto²⁵ A configuração da ligação dupla formada irá depender da natureza do grupo retirador de elétrons, tal qual no caso anterior.

Em trabalho recente,^12b pudemos verificar que a adição de cianeto ao aduto XII (Esquema 4) derivado do piperonal e acrilato de metila, ocorre em bons rendimentos, sem rearranjos. Constatamos também que a configuração relativa dos centros estereogênicos formados era uma consequência da hidroxila estar ou não protegida: hidroxila livre (XIIIa) leva predominantemente ao aduto anti, enquanto a sua proteção na forma de éter de silício (TBDMS, XIIIb) favorece o isômero syn.

A seletividade syn, também foi observada por Perlmutter e Tabone²⁶ na adição de aminas a adutos de Baylis-Hillman.

Outras Reações

Adutos de Baylis-Hillman têm sido utilizados também em reações de redução (hidrogenação catalítica homogênea, principalmente)²⁷, diidroxilação^27b e reações de Diels-Alder²⁸, além da adição de radicais livres²⁹.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Nos 26 anos decorridos desde o seu patenteamento, a reação de Baylis-Hillman teve sem dúvida um desenvolvimento notório.

As suas características experimentais refletem aspectos que não podem ser ignorados, quando da elaboração de uma proposta sintética, tais como o custo e disponibilidade dos reagentes. No caso específico desta reação, a preparação de intermediários pode ser bem menos dispendiosa. Quando falamos em custo, devemos considerar não só a aquisição dos reagentes, mas também os solventes, hidretos e outros agentes utilizados em sua secagem, o que não é necessário na referida reação.

Entretanto, para que a reação de Baylis-Hillman possa entrar para o circuito das metodologias "usuais", aspectos fundamentais precisam ser investigados com maiores detalhes, tornando-a um campo fértil para a pesquisa. Vários parâmetros relacionados à velocidade de reação têm sido estudados. Recentemente, Aggarwal et.al.³⁰, relataram a aceleração da reação na presença de ácidos de Lewis baseados em lantânio, escândio e samário, na forma de triflatos. Outros autores¹⁰ também descrevem o uso de ácidos de Lewis, principalmente tetracloreto de titânio, mas na presença de sulfetos e selenetos. A introdução de ácidos de Lewis na reação de Baylis-Hillman parece ser bastante promissora, observando-se os cuidados relativos à estequiometria da reação.

A área mais promissora é sem dúvida a da seletividade. Um avanço inegável foi a utilização do nucleófilo quiral, derivado do auxiliar do Oppolzer, mas esta estratégia ainda apresenta limitações, já que até o momento não se aplica a aldeídos aromáticos, além de ter um custo razoavelmente alto. Assim, a busca de novos auxiliares precisa ser continuada.

No campo da seletividade, a nossa pesquisa de novos auxiliares tem apresentado um ponto crítico, que é exatamente a obtenção do aduto em rendimentos químicos satisfatórios. Por exemplo: a acriloiloxazolidinona XIV (Esquema 5) e o acrilato XV, não têm se apresentado como bons nucleófilos na reação de Baylis-Hillman, mas condições especiais continuam sendo investigadas.

Além da pesquisa de novos auxiliares quirais para esta reação, uma outra estratégia no campo da seletividade é tão ou mais promissora: a busca de novos catalisadores, que possam levar à obtenção de adutos com alto grau de pureza enantiomética.

REFERÊNCIAS

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Out 2000
• Data do Fascículo
  Fev 2000

Histórico

• Aceito
  23 Mar 1999
• Recebido
  17 Nov 1998