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Química Nova

Print version ISSN 0100-4042On-line version ISSN 1678-7064

Quím. Nova vol.25 no.6 São Paulo Nov./ dec. 2002

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422002000600015 

Revisão

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS BIORREDUTÍVEIS: UMA NOVA ALTERNATIVA PARA O TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS


Renata Barbosa de Oliveira
Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antônio Carlos, 6627, 31270-901 Belo Horizonte - MG
Ricardo José Alves*
Química Farmacêutica, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Olegário Maciel, 2360, 30180-112 Belo Horizonte - MG
*e-mail: ricky@dedalus.lcc.ufmg.br

Recebido em 17/8/01; aceito em 27/2/02


 

 

BIOREDUCTIVE ANTINEOPLASTIC AGENTS: A NEW APPROACH TO THE TREATMENT OF SOLID TUMORS. A problem often encountered in cancer therapy is the presence of tumor cell subpopulation that are resistant to treatment. Solid tumors frequently contain hypoxic cells that are resistant to killing by ionizing radiation and also by many chemotherapeutic agents. However, these hypoxic cells can be exploited for therapy by non-toxic hypoxic-activated prodrugs. Bioreductive drugs require metabolic reduction to generate cytotoxic metabolites. This process is facilitated by appropriate reductases and the lower oxygen conditions present in solid tumors. The unique presence of hypoxic cells in human tumors provides an important target for selective cancer therapy.

Keywords: solid tumor; hypoxic cells; bioreductive prodrugs.

 

 

INTRODUÇÃO

O câncer é basicamente uma doença de células, caracterizada por um desvio dos mecanismos de controle que dirigem a proliferação e a diferenciação celulares. As células que sofreram transformação neoplásica proliferam excessivamente e formam tumores locais que podem comprimir ou invadir estruturas normais adjacentes1.

Progressos importantes na quimioterapia foram registrados na área da biologia molecular e celular, o que facilitou, juntamente com o maior entendimento do mecanismo de ação de muitas substâncias, a aplicação mais racional dos quimioterápicos e o planejamento de novos fármacos. Muitas das substâncias citotóxicas mais potentes atuam em fases específicas do ciclo celular e, conseqüentemente, só exercem a sua atividade contra células que se encontram em processos de divisão2. Sendo assim, as neoplasias malignas humanas que, atualmente, são mais suscetíveis ao tratamento quimioterápico e, freqüentemente, curadas, são aquelas que possuem alta porcentagem de células em processo de divisão. Os tumores sólidos, que apresentam divisão celular relativamente lenta, tais como os carcinomas de pulmão, cólon e mama, constituem mais de 90% de todos os tipos de câncer do homem. Estes tipos de neoplasias, em geral, respondem pouco aos agentes quimioterápicos existentes e o tratamento curativo, utilizando qualquer umas das modalidades terapêuticas (cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e fototerapia dinâmica) ou mesmo a combinação das diversas modalidades, é extremamente difícil3. Além disso, uma outra limitação da quimioterapia é que a maioria dos fármacos antineoplásicos é altamente tóxica para o paciente e deve ser administrada com extremo cuidado2,4.

 

CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES SÓLIDOS

Ao contrário da percepção popular, a estrutura de um tumor não consiste, simplesmente, em um aglomerado de células em constante proliferação. As células neoplásicas freqüentemente ocupam menos da metade do volume total do tumor. Os vasos sangüíneos que se entrelaçam dentro da massa tumoral preenchem 1 a 10% do volume do tumor. O espaço restante é preenchido por matriz rica em colágeno ¾ o interstício ¾ que envolve as células neoplásicas e pode separá-las da vascularização5.

Inicialmente, o abastecimento sangüíneo do tumor é realizado através da vascularização existente na região. Durante o crescimento do tumor, alguns dos vasos sangüíneos pré-existentes são obstruídos ou comprimidos. Posteriormente, pequenos vasos sangüíneos começam a surgir (neovascularização) e estes ramificam-se excessivamente, são tortuosos e seguem em direções imprevisíveis. Conseqüentemente, algumas áreas do tumor são bem irrigadas, outras têm pouca ou nenhuma vascularização, o que faz com que o aporte de oxigênio e nutrientes para algumas regiões do tumor seja muito menos eficiente do que nos tecidos normais. As células localizadas próximas aos vasos sangüíneos (periferia do tumor) são células bem oxigenadas. As células localizadas no centro do tumor e, portanto, distantes da vascularização, são células anóxicas e necróticas. Finalmente, as células existentes entre estas duas regiões são conhecidas como células em hipóxia, pois estão localizadas em uma região de baixa concentração de oxigênio (Figura 1)5-9.

 

 

Resistência das células tumorais em hipóxia ao tratamento do câncer

Sabe-se que as células com oxigenação normal são mais sensíveis aos efeitos da radiação ionizante do que as células em condições de hipóxia. Isto ocorre porque as moléculas de O2 reagem rapidamente com os radicais livres produzidos pela radiação, originando radicais altamente reativos, tais como os radicais peroxila (ROO•), hidroxila (HO•) e superóxido (O2), que provocam a destruição das biomoléculas com a conseqüente morte celular10,11. Portanto, como as células tumorais em hipóxia localizam-se em regiões de baixa concentração de oxigênio, tais células tornam-se extremamente resistentes à radioterapia12,13.

Um dos fatores que explica a resistência dos tumores sólidos à quimioterapia é a dificuldade do fármaco em alcançar as células em hipóxia. O agente quimioterápico deve vencer várias barreiras para conseguir alcançar as células em hipóxia em concentrações terapêuticas: 1) atingir os vasos sangüíneos do tumor; 2) atravessar a parede destes vasos em direção ao interstício e 3) difundir pelo interstício em direção às células em hipóxia (Figura 2)5,6,8.

 

 

Além disso, as células em hipóxia, apesar de serem capazes de se dividir, apresentam ciclo celular prolongado e permanecem indefinidamente em repouso (fase G0)4,14. Portanto, pode-se esperar que estas sejam relativamente resistentes aos agentes quimioterápicos utilizados atualmente, uma vez que os mesmos são, em sua maioria, fármacos que interferem na divisão celular e atuam, principalmente, sobre células em rápida divisão4.

 

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS BIORREDUTÍVEIS

Em 1972, Sartorelli e colaboradores15 levantaram a hipótese de que células em hipóxia poderiam apresentar maior capacidade de redução do que as células normalmente oxigenadas. Foi proposto, então, que esta característica das células em hipóxia poderia ser explorada no desenvolvimento de agentes antineoplásicos, os quais só se tornariam citotóxicos após ativação metabólica pelas nitrorredutases celulares15. Estes agentes antineoplásicos biorredutíveis são pró-fármacos, classificados como bioprecursores. Os bioprecursores são substâncias inativas (pró-fármacos) que, in vivo, sofrem metabolização, geralmente pelo sistema redox celular, dando origem à uma nova substância na forma ativa (fármaco)16,17:

Propriedades fundamentais apresentadas pelos agentes antineoplásicos biorredutíveis

Três propriedades são fundamentais para o sucesso da atividade dos agentes antineoplásicos seletivos para células em hipóxia: solubilidade e difusibilidade adequadas, redução a espécies reativas somente nas regiões de células em hipóxia e atividade apenas das espécies reduzidas18.

O mecanismo de ação proposto para os agentes alquilantes biorredutíveis sugere que a ativação bioquímica de tais substâncias é dependente do seu potencial de redução18,19. Estudos têm sugerido que, para a maioria dos compostos nitroaromáticos, a faixa de potencial de redução monoeletrônica (E1/2 ArNO2/ArNO2 ) ideal seria de ¾400 a ¾200 mV vs ENH, em meio prótico, em pH 7 (5 x 10-3 M tampão fosfato)18,20. Para a atividade in vivo são aceitáveis valores um pouco menores18.

Principais classes de agentes biorredutíveis

O conceito de ativação biorredutiva de substâncias em células em hipóxia tem sido extensivamente estudado3,5-7,9,10,12-15,18-25 e três classes principais são bem conhecidas. A primeira é a dos antibióticos contendo uma função quinona, dos quais a mitomicina C (1) é o protótipo21.

A segunda classe é a dos nitroimidazóis, os quais foram inicialmente utilizados como radiossensibilizadores, mas que também apresentam toxicidade preferencial para células em hipóxia. Os principais representantes desta classe são o metronidazol (2) e o misonidazol (3)10.

A terceira é a classe dos di-N-óxidos de benzotriazinas, representada pela tirapazamina (1,4-di-N-óxido-3-amino-1,2,4-benzotriazina , SR 4233) (4)25.

Quinonas

Quinonas apresentando porções alquilantes em sua estrutura representam uma classe de substâncias que tem recebido considerável interesse como antitumorais desde o final dos anos 50. As enzimas mais importantes envolvidas na ativação dessas quinonas são a NADPH:citocromo P450 redutase e a NAD(P)H:quinona oxidorredutase (DT-diaforase)26.

A mitomicina C (1) foi isolada, por Wakaki e colaboradores, de culturas de Streptomyces caespitosus em 195827. Quatro mitomicinas (Figura 3) são de origem natural. Todas elas são antibióticos efetivos contra bactérias Gram positivas e Gram negativas, mas somente a mitomicina C (1) e a porfiromicina (7) apresentam atividade antitumoral26.

 

 

Vários trabalhos têm demonstrado que a ativação redutiva da mitomicina C (1) resulta na formação de intermediários reativos que se ligam ao ADN por meio de ligações cruzadas entre duas fitas complementares (ligação interfita)28,29. Considera-se que a ativação biológica da mitomicina C (1) ocorre após redução monoeletrônica, com a formação de um ânion radical, ou redução bieletrônica, com a formação da hidroquinona correspondente24,28. Através da análise do mecanismo de biorredução da mitomicina C (1), representado na Figura 4, pode-se observar que o nitrogênio heterocíclico apresenta um caráter de nitrogênio de amida devido à conjugação do par de elétrons não ligante do nitrogênio com a carbonila da quinona. Entretanto, após sofrer biorredução, este nitrogênio passa a ter um caráter de amina, apresentando maior poder nucleofílico e favorecendo, então, a expulsão do grupo metoxila. A partir daí é desencadeada uma série de etapas, resultando na formação de espécies altamente reativas responsáveis pela atividade da mitomicina C (1)17,30.

A mitomicina C (1) tem sido utilizada em quimioterapia no tratamento de vários tipos de tumores sólidos, mas seu uso é limitado em razão dos efeitos colaterais, tais como mielossupressão e danos gastrintestinais26. Em razão disto, vários análogos da mitomicina C (1) têm sido sintetizados buscando diminuir a toxicidade e aumentar a eficácia31-34.

A porfiromicina (7) foi a primeira substância antitumoral submetida à triagem clínica como citotoxina seletiva para células em hipóxia35. A atividade antitumoral da porfiromicina (7) vem sendo estudada desde 196736. Atualmente, ela encontra-se em fase III de triagem clínica, em associação com a radioterapia, no tratamento de carcinoma de células escamosas de cérebro e pescoço37. Apesar da maior eficácia da porfiromicina (7) em relação à mitomicina C (1), seu uso clínico também é limitado pela mielossupressão que provoca26.

EO9 (8), uma indoquinona análoga à mitomicina C (1), foi sintetizada em 198738 e sua atividade antitumoral tem sido extensivamente estudada39,40.

EO9 (8) apresenta mecanismo de bioativação similar ao da mitomicina C (1). Na forma oxidada o par de elétrons não ligantes do nitrogênio do anel aziridínio encontra-se em ressonância com a carbonila da quinona. Após biorredução, a basicidade deste nitrogênio é aumentada, favorecendo, assim, a protonação da amina terciária, resultando em uma espécie altamente eletrofílica capaz de alquilar o ADN17,30 (Figura 5).

 

 

A redução de (8), além de facilitar a abertura do íon aziridínio, pode levar à ativação de uma ou das duas hidroxilas alcoólicas, por exemplo, por fosforilação in vivo, resultando em espécies alquilantes capazes de formar adutos adicionais com o ADN40. Estudos clínicos iniciais mostraram-se encorajadores41, porém, os resultados dos estudos em fase II de triagem clínica não foram favoráveis pois EO9 não mostrou atividade no tratamento de câncer de mama, estômago, pâncreas, cólon e pulmão42. Entretanto, EO9 (8) não foi testado em combinação com a radioterapia e nem com outros agentes antineoplásicos com ação sobre as células tumorais aeróbicas. Este fato pode ser responsável pela falta de atividade do EO9 (8) frente aos diversos tipos de tumores, já que este apresenta toxicidade seletiva para as células tumorais em hipóxia e pode não ser capaz de matar as células em condições de aerobiose43.

A descoberta da atividade antitumoral dos antibióticos FR900482 (9) e FR66979 (10), isolados de culturas de Streptomyces sandaensis, abriu uma nova perspectiva no tratamento do câncer44. Em estudos clínicos preliminares, FR-900482 (9) e o seu derivado acetilado FK-973 (11) foram três vezes mais potentes do que a mitomicina C (1), além de terem apresentado menor toxicidade30,45,46.

Apesar de a função quinona não estar presente em sua estrutura, estes antibióticos antitumorais apresentam uma similaridade estrutural com a mitomicina C (1) e também requerem biorredução para exercerem sua atividade30,44-47. Foi demonstrado que a redução destes antibióticos não leva à formação de ânion superóxido e este fato pode explicar a baixa toxicidade apresentada por tais substâncias30. O mecanismo de biorredução de (9)-(11) envolve, primeiramente, a redução da ligação N-O da hidroxilamina hemiacetálica, conforme representado na Figura 647.

 

 

Nitroimidazóis

No final da década de 60, Adams, Fowler e colaboradores foram os pioneiros na utilização de compostos com alta afinidade eletrônica como radiossensibilizadores (reagem com os radicais formados pela radiação) para células em hipóxia. Tais compostos teriam a capacidade de mimetizar os efeitos danosos do oxigênio48. O sucesso do tratamento de tumores sólidos utilizando-se o metronidazol (2) foi a confirmação in vivo daquela hipótese49. Estes compostos foram desenvolvidos como radiossensibilizadores, mas, posteriormente, foi demonstrado que a exposição prolongada das células em hipóxia aos nitroaromáticos resulta na morte seletiva de tais células, mesmo na ausência de radiação50. Isso ocorre devido à redução metabólica dos nitroaromáticos a intermediários altamente reativos, sendo que os principais responsáveis pela ação citotóxica são o ânion nitro radical RNO2 e a hidroxilamina RNHOH50,51. Acredita-se que o radical RNO2H atue como aceptor de elétrons (ou o ânion radical RNO2 como aceptor de elétrons e prótons), oxidando o ADN e tendo como conseqüência a ruptura e destruição da dupla hélice do ácido nucléico51. Em relação à hidroxilamina, Knox e colaboradores propuseram que a capacidade deste composto em se ligar ao ADN é devida à sua acetilação in vivo e subseqüente reação do derivado N-acetóxido com o ADN52,53. O mecanismo de ação e as etapas de redução dos nitroimidazóis podem ser representados conforme a Figura 754.

Pode-se notar, pela análise da Figura 7, que a presença do oxigênio pode reverter ou inibir a primeira etapa de redução. Como nas células em hipóxia a concentração de oxigênio é reduzida, a primeira etapa de redução ocorre com mais facilidade, resultando na formação de intermediários reativos. Tais derivados têm diferentes estabilidades e reatividades dependendo dos substituintes do anel aromático e do pH43.

Apesar de os nitroimidazóis, tais como o metronidazol (2) e o misonidazol (3), possuírem seletividade para células em hipóxia, eles apresentam baixa potência e, conseqüentemente, elevadas doses são necessárias para exercerem uma ação citotóxica55-58. Em função disto, novos compostos desta classe estão sendo estudados. O análogo (RSU 1069) (12) foi desenvolvido com o intuito de que a presença de um grupo alquilante adicional, como o aziridino, pudesse aumentar a potência deste composto59.

O RSU 1069 (12) não somente apresentou muito maior citotoxidade do que o misonidazol (3), mas também mostrou maior seletividade para as células em hipóxia (~50-100 vezes)57,60. O mecanismo de citotoxidade deste composto em condições de aerobiose é a monoalquilação do ADN pelo aziridino. Metabolismo redutivo o converte em um agente bifuncional muito mais tóxico capaz de ligação cruzada com o ADN (Figura 8). Infelizmente, no início dos estudos de triagem clínica com o RSU 1069 (12) foi demonstrada alta toxicidade gastrintestinal que impossibilitou o prosseguimento dos estudos57,60.

 

 

Mais recentemente, o interesse foi voltado para um pró-fármaco do RSU 1069 (12), o RB 6145 (13) (Figura 9). Este composto é rapidamente convertido em (12) in vitro e in vivo e mostra atividade equivalente, mas é menos emético e apresenta pronunciada atividade por via oral57.

 

 

O enantiômero R do RB 6145 (13) encontrava-se em estudos clínicos61, porém os testes foram interrompidos devido à toxicidade para a retina de roedores e macacos. Investigações adicionais mostraram que tal toxicidade está relacionada à hipóxia fisiológica na retina62.

Di-N-óxidos-benzotriazinas

A toxicidade seletiva da tirapazamina (4) (1,4-di-N-óxido-3-amino-1,2,4-benzotriazina, SR 4233) frente às células tumorais em hipóxia foi descoberta por Brown e colaboradores em 198625.

A tirapazamina (4) é um excelente substrato para várias redutases intracelulares, as quais a reduzem pela adição de um elétron, resultando na formação de um intermediário radicalar altamente reativo. Este radical formado pode, então, remover um átomo de hidrogênio de biomoléculas. Se esta biomolécula for o ADN, o resultado é a quebra da dupla fita, o que leva a aberrações nos cromossomas e morte celular. Reduções adicionais a mono N-óxido (redução por dois elétrons) ou redução por quatro elétrons origina produtos não tóxicos (Figura 10)63,64.

 

 

Como a tirapazamina (4) é seletivamente tóxica para as células em hipóxia não é de se esperar que ela seja capaz de matar todas as células tumorais, pois muitas dessas células são bem oxigenadas. Estudos de triagem clínica já demonstraram que a tirapazamina (4) não é capaz de erradicar todo o tumor65. Entretanto, quando combinada com a radioterapia, a tirapazamina (4) é altamente efetiva e potencializa a morte das células tumorais. Ela é, também, extremamente efetiva para a potencialização da atividade antitumoral da cisplatina. Foi demonstrado que a incubação de células sob condições de hipóxia na presença da tirapazamina (4), antes do tratamento com cisplatina, aumenta as ligações cruzadas entre a cisplatina e o ADN, sugerindo que (4) inibe ou retarda o reparo do ADN65.

Atualmente, a tirapazamina (4) encontra-se em fase final de triagem clínica e os resultados mostram que esta, combinada com a cisplatina, foi capaz de aumentar, significativamente, o tempo médio de sobrevida dos pacientes13,64.

 

OUTRAS CLASSES DE AGENTES BIORREDUTÍVEIS

Várias outras classes de agentes biorredutíveis vêm sendo descritas66-74 e uma delas é a dos N-óxidos de alquilaminoantraquinonas, representada pela AQ4N (1,4-bis-([2-(dimetilamino-N-óxido)etil]amino)-5,8-diidroxiantraceno-9,10-diona) (14). Após ativação redutiva, AQ4N (14) é convertida na AQ4 (15) (Figura 11), a qual tem alta afinidade pelo ADN e inibe a enzima topoisomerase II. A interação de AQ4 (15) com o ADN é facilitada pela sua estrutura planar, deficiente de elétrons, capaz de intercalar entre pares de base adjacentes do ADN. Este complexo é estabilizado por interações eletrostáticas e ligações de hidrogênio com os grupos fosfato da desoxirribose64,75,76.

 

 

A combinação de AQ4N (14) com a radioterapia e/ou com outros fármacos antitumorais tem fornecido resultados promissores77. Atualmente, a AQ4N (14) está em estudos de triagem clínica62.

Uma outra classe de agentes biorredutíveis que não poderia deixar de ser citada é a das mostardas nitroaromáticas. Em 1986, Denny e Wilson lançaram as bases teóricas do planejamento racional de mostardas nitroaromáticas como potenciais agentes citotóxicos seletivos para células em hipóxia18. A partir de então, várias mostardas nitroaromáticas, como as mostardas (16) e (17), vêm sendo extensivamente estudadas como pró-fármacos18,20,78-84.

A ativação da mostarda 2-nitroimidazólica (16) ocorre a partir de uma fragmentação do ânion nitro radical formado por redução monoeletrônica, originando um radical do tipo benzílico, via transferência de elétron intramolecular84. Esta proposta mecanística é análoga à bem conhecida fragmentação redutiva dos haletos 2-nitrobenzílicos85-87 (Figura 12).

 

 

Após sofrer redução, a mostarda (16) libera, então, a mecloretamina (18), mostarda altamente tóxica para as células tumorais (Figura 13).

No caso da mostarda (17), a introdução dos grupos nitro (retiradores de elétrons) no anel aromático desativa a mostarda por deslocalização do par de elétrons do nitrogênio amínico. Em células em hipóxia, o grupo nitro é reduzido a hidroxilamino e/ou amino (doador de elétrons), aumentando a densidade eletrônica no anel aromático, com conseqüente ativação da mostarda nitrogenada18.

O estudo do metabolismo redutivo da mostarda (17) mostrou que a redução ocorria exclusivamente no grupo nitro localizado em orto em relação à mostarda, resultando no derivado 4-hidroxilamino (19) e/ou amino (20). Porém, estes metabólitos sofrem rápida ciclização intramolecular, originando a tetraidroquinoxalina (21) que possui atividade muito inferior à de (19) e (20) (Figura 14)81.

 

 

A formação de (21) constituiu, então, um empecilho na utilização da mostarda (17) em estudos adicionais. Entretanto, este problema pode ser solucionado quando Anlezark e colaboradores isolaram e purificaram uma nitrorredutase de Escherichia coli capaz de reduzir seletivamente o grupo nitro de (17), localizado na posição dois, a hidroxilamino88,89. A redução deste grupo nitro leva à ativação da mostarda e evita a formação de (21). A partir de então, a mostarda (17) vem sendo estudada utilizando-se o sistema ADEPT ("Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy")89. Esta terapia fundamenta-se na ativação enzimática de um pró-fármaco usando um conjugado anticorpo-enzima (AEC) específico para antígenos presentes na membrana das células tumorais90,91. Neste caso, a enzima utilizada é a nitrorredutase de E. coli. Em linhas gerais, após administração e distribuição pelo organismo, o AEC liga-se às células tumorais e, em seguida, administra-se a mostarda (17) (pró-fármaco)90. Esta é, então, reduzida pela nitrorredutase acoplada ao anticorpo, liberando a mostarda na sua forma ativa (Figura 15), na região do tumor89.

 

 

Além das mostardas nitroaromáticas, outras mostardas biorredutíveis vêm sendo desenvolvidas30, como, por exemplo, complexos de cobalto com mostardas alifáticas30,92,93. Coordenação do nitrogênio da mostarda com Co(III) torna o composto inativo. A alta energia de estabilização dos complexos de Co(III) (configuração d6, baixo spin) faz com que estes complexos sejam cineticamente inertes e, portanto, as reações de hidrólise com conseqüente deslocamento da mostarda nitrogenada são extremamente lentas. A redução monoeletrônica dos complexos de Co(III) nas regiões de hipóxia dos tumores sólidos é possível devido ao fato de que o potencial de redução Co(III)-Co(II) está dentro da faixa ideal para a atividade das enzimas redutases. O complexo de Co(II) resultante sofre facilmente reações de substituição pela água, liberando a mostarda nitrogenada ativa e [Co(H2O)6]2+ (Figura 16)30,92,93.

 

 

Vários complexos deste tipo foram sintetizados e testados e, até o momento, o que apresentou melhor atividade e seletividade in vitro foi o complexo (22)30,92,93.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O conceito de bioativação como um mecanismo para a ação de fármacos vem sendo cada vez mais difundido na busca de fármacos menos tóxicos e mais seletivos. Uma área particularmente fascinante é o planejamento e o desenvolvimento de pró-fármacos do tipo bioprecursores biorredutíveis, os quais só se tornam ativos após redução in vivo. A descoberta da existência de células em condições de hipóxia nos tumores sólidos pode ser explorada no desenvolvimento desses pró-fármacos biorredutíveis. Apesar dos vários exemplos de substâncias que apresentam atividade antitumoral após sofrerem biorredução, esta é, ainda, uma área pouco estudada, porém muito promissora. Acredita-se que o ajuste adequado das propriedades eletrônicas e fisico-químicas de tais substâncias possa levar ao desenvolvimento de novos fármacos antitumorais úteis na quimioterapia dos tumores sólidos.

 

AGRADECIMENTOS

Os autores expressam seus agradecimentos à Profa. M. A. F. Prado, da Faculdade de Farmácia (UFMG), pela leitura crítica do manuscrito e sugestões.

 

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