Síntese do monastrol e novos compostos de Biginelli promovida por In(OTf)3

Synthesis of monastrol and of new Biginelli compounds promoted by In(OTf)3

(+/-)-monastrol; Lewis acid; multicomponent reaction

ARTIGO

Síntese do monastrol e novos compostos de Biginelli promovida por In(OTf)₃

Synthesis of monastrol and of new Biginelli compounds promoted by In(OTf)₃

Marla N. Godoi^I; Hellen S. Costenaro^I; Eliane Kramer^I; Paola S. Machado^I; Marcelo G. Montes D'OcaI, ^*; Dennis Russowsky^II

^IDepartamento de Química, Fundação Universidade Federal do Rio Grande, Av. Eng. Alfredo Huch, 475, 96201-900 Rio Grande - RS

^IIInstituto de Química, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Av. Bento Gonçalves, 9500, 91501-970 Porto Alegre - RS

ABSTRACT

In this paper, we describe a practical route for the synthesis of Biginelli compounds using In(OTf)₃. To study the generality of this catalyst, several examples using aromatic aldehydes, 1,3-dicarbonyl compounds, urea, and thiourea were investigated. The present procedure provides an efficient modification of the classical Biginelli reaction, namely short reaction times and simple work-up, that not only preserves the simplicity of the original protocol but also produces excellent yields of 3,4-dihydropyridin-2(1H)-ones. Thiourea was used with similar success to provide the corresponding 3,4-dihydropyridin-2(1H)-thiones. In this case, the (+/-)-monastrol, antimitotic agent, was obtained in 92% yield and new thio analogues were synthesized.

Keywords: (+/-)-monastrol; Lewis acid; multicomponent reaction.

INTRODUÇÃO

Heterociclos nitrogenados têm um interesse especial em química orgânica e medicinal, por apresentarem importantes propriedades farmacológicas. Dentro deste contexto, 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas (DHPMs)¹ e seus derivados (Figura 1), comumente chamados de compostos de Biginelli², vêm servindo como ferramenta para o estudo da estrutura e da função moduladora do canal iônico de cálcio. Correlações de valores de IC₅₀ para atividade vasorrelaxante demonstraram que as DHPMs são potentes agentes cardiovasculares³. Dependendo de sua estrutura as 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas apresentaram atividade bloqueadora do canal de cálcio e foram significativamente mais potentes que diidropirimidinas 1, ou sensivelmente menos potentes que a diidropiridina nitrendipina (2), clássico agente bloqueador do canal de cálcio⁴. No caso da DHPM (R)-SQ 32926 (3) foi verificada uma atividade anti-hipertensiva de longa duração, com relação à diidropiridina amlodipina^5,6. Outras atividades biológicas foram observadas para DHPMs, como a_1a-antagonista⁷, antibacteriana⁸ e anti-inflamatória⁹. Recentemente, estudos in vitro mostraram que a diidropirimidin-2(1H)-tiona monastrol (4)¹⁰ possui atividade antimitótica, inibindo a miosina-cinase Eg5, podendo ser considerada uma droga promissora para tratamento do câncer.

O procedimento mais simples e direto para a síntese de DHPMs foi mostrado, em 1893, por Pietro Biginelli na preparação da 5-etoxicarbonil-6-metil-4-fenil-3,4-diidropirimidin-2(1H)-ona (8a) (Tabela 1, entrada 1)¹¹. A síntese ocorreu em uma única etapa através de uma reação multicomponente (RMC) que envolveu a ciclocondensação de acetoacetato de etila, benzaldeído e uréia, na presença de quantidades catalíticas de HCl.

Este protocolo, embora quimicamente elegante, foi ignorado durante vários anos, permanecendo inexplorado por utilizar condições severas de reação, catálise ácida durante 18 h e resultar em baixos rendimentos (20-50%)². Inicialmente, o mecanismo para formação das 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas nas condições de Biginelli foi investigado por Folkers e Jonhson¹², que sugeriram como etapa principal a condensação do aldeído com uréia, seguido de reação com acetoacetato de etila e ciclização. Entretanto, Sweet e Fissekis¹³ explicaram que a reação multicomponente de Biginelli ocorria apenas por um dos três caminhos possíveis para levar às DHPMs. Neste caso, a etapa de condensação aldólica entre o acetoacetato de etila e o aldeído foi considerada limitante da velocidade da reação.

Mais tarde, o mecanismo da reação de Biginelli foi reexaminado por Kappe¹⁴ e foi sugerida uma nova proposta para a formação das 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas e tionas. Através do monitoramento da reação por RMN à temperatura ambiente, ficou comprovada a participação de íons N-acilimínios como intermediários na reação¹⁵. A partir deste estudo o mecanismo foi classificado como a-amidoalquilação ou, mais especificamente, como a-ureidoalquilação.

Recentemente, a reação de Biginelli emergiu na literatura e metodologias utilizando modificações em busca de melhores rendimentos tornaram o protocolo mais atrativo para obtenção de DHPMs. Estas também foram consideradas de interesse industrial e a síntese em larga escala esteve em destaque, sendo assunto de grande interesse para químicos e engenheiros¹⁶. Experimentos na ausência de solventes foram relatados utilizando Zn(OTf)₂, CeCl₃.7H₂O e Yb(OTf)₃¹⁷_. O uso de catalisadores reutilizáveis, como Cu(OTf)₂, nanocompósitos ferro-sílica aerogel e sílica-SO₄H, levou à formação de DHPMs com excelentes rendimentos¹⁸. A utilização dos líquidos iônicos BMImBF₄ e BMImPF₆ também levou aos produtos de Biginelli¹⁹. Outros catalisadores foram ácidos de Lewis²⁰: BF₃.OEt₂ em combinação com sais de metais de transição, FeCl₃ na presença de quantidades catalíticas de HCl, FeCl₃.6H₂O, cloreto e brometo de In(III), VCl₃, ZrCl₄, LaCl₃.7H₂O, Mn(OAc)₃.2H₂O e B(OH)₃. O aumento da velocidade da reação de Biginelli foi alcançado na presença de polifosfatos, sob ação de irradiação de microondas²¹.

Dando continuidade a trabalho publicado recentemente sobre o uso de ácidos de Lewis na reação de Biginelli²², neste estudo descreve-se o uso de In(OTf)₃ na síntese de um grande número de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas e 3,4-diidropirimidin-2(1H)-tionas 4-aril substituídas. Após termos divulgado os primeiros resultados dos experimentos utilizando In(OTf)₃²³ como catalisador na reação de Biginelli, Perumal e colaboradores²⁴ descreveram a preparação de DHPMs catalisada por In(OTf)₃, na presença de suporte sólido e sob irradiação de microondas.

PARTE EXPERIMENTAL

Reagentes

Todos os aldeídos, compostos 1,3-dicarbonílicos, uréia, tiouréia, etanol e acetonitrila utilizados neste trabalho foram obtidos de fontes comerciais e, quando necessário, purificados previamente por destilação ou cristalização. O catalisador triflato de índio, In(OTf)₃, foi obtido da Sigma-Aldrich Chemicals. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada delgada (CCD) e os produtos foram purificados por cristalização em acetonitrila.

As temperaturas de fusão, não corrigidas, foram determinadas utilizando-se método capilar. As análises de ressonância magnética nuclear (RMN) de ¹H e ¹³C foram realizadas em um equipamento Varian VXR200 (3,1T), utilizando DMSO-d₆ e como padrão interno de referência, tetrametilsilano (TMS). Os dados de infravermelho (IV) foram obtidos em um espectrômetro FTIR MATTson 3020 e as análises elementares foram realizadas em equipamento Perkin Elmer CHNS Analyser, Série II.

Sínteses

Procedimento geral para síntese das 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas e tionas (8a-s)

Em um balão foram adicionados aldeído (1 mmol), acetoacetato de etila (1 mmol), uréia ou tiouréia (1,3 mmol), catalisador In(OTf)₃ (0,1 mmol) e 2,5 mL de acetonitrila. A reação foi conduzida à temperatura de 90 ºC durante um período de 5 h e monitorada por CCD utilizando placas de SiO₂ através do consumo do aldeído (eluente, hexano:acetato de etila, 8:2). Em seguida, a reação foi resfriada à temperatura de 0 ºC, o sólido obtido foi filtrado e lavado com acetonitrila (4 x 2,5 mL). O produto foi purificado por cristalização em acetonitrila.

5-Etoxicarbonil-4-(3,4-metilenodioxifenil)-6-metil-3,4- diidropirimidin-2(1H)-tiona ( 8o ):

Rendimento: 85%; p.f.:176-177 ºC; RMN ¹H (DMSO-d₆, 200 MHz) d 10,33 (s, 1H, NH), 9,61 (s, 1H, NH), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H, ArH), 6,72-6,64 (m, 1H, ArH), 5,99 (s, 2H, CH₂), 5,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H, CH), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 2,28 (s, 3H, CH₃), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 50 MHz) d 173,9, 165,0, 147,3, 146,7, 145,0, 137,4, 119,6, 108,1, 106,7, 101,0, 100,6, 59,6, 53,6, 17,2, 14,1. IV (KBr): 3230, 3120, 2998, 1710, 1658, 1485 cm^-1. Anal. (%) calc. para C₁₅H₁₆O₄N₂ S: C, 56,24; H, 5,03; N, 8,74; S, 10,01. Obtida: 56, 35; H, 4,87; N, 8,53; S, 10,22.

5-Etoxicarbonil-4-[4-(dimetilamino)fenil]-6-metil-3,4- diidropirimidin-2(1H)-tiona ( 8p )

Rendimento: 77%; p.f.:193-194 ºC; RMN ¹H (DMSO-d₆, 200 MHz) d 10,25 (s, 1H, NH), 9,55 (s, 1H, NH), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH), 5,09 (s, 1H, CH), 4,00 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 2,85 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,30 (s, 3H, CH₃), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 50 MHz) d 173,8, 165,2, 149,8, 144,3, 131,2, 127,1, 112,2, 101,2, 59,5, 53,5, 40,1, 17,1, 14,1. IV (KBr): 3240, 2940, 1725, 1705, 1650, 1620, 1520, 1460 cm^-1. Anal. (%) calc. para C₁₆H₂₁O₂N₃ S: C, 60,16; H, 6,63; N, 13,16; S, 10,04. Obtida: C, 60,28; H, 6,54; N, 13,27; S, 10,21.

5-Etoxicarbonil-4-(4-bromofenil)-6-metil-3,4- diidropirimidin-2(1H)-tiona ( 8q ):

Rendimento: 75%; p.f.:191-193 ºC; RMN ¹H (DMSO-d₆, 200 MHz) d 10,40 (s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH), 5,15 (d, J = 3,4 Hz, 1H, CH), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H, CH₂), 2,29 (s, 3H, CH₃), 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH₃). RMN ¹³C (DMSO-d₆, 50 MHz) d 172,4, 164,9, 145,4, 142,7, 131,5, 128,6, 120,8, 100,2, 59,7, 53,5, 17,2, 14,0. IV (KBr): 3221, 1678, 1590 cm^-1. Anal. (%) calc. para C₁₄H₁₅O₂N₂ SBr: C, 47,33; H, 4,26; N, 7,89; S, 9,03: Obtida: C, 47,61; H, 4,23; N, 8,05; S, 9,19.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Para investigar a generalidade do catalisador In(OTf)₃ na reação de Biginelli foram utilizados como substratos aldeídos aromáticos, compostos 1,3-dicarbonílicos e uréia ou tiouréia em diferentes solventes (Esquema 1). Inicialmente realizou-se a reação à temperatura ambiente, utilizando-se acetoacetato de etila (5, R1=OCH₂CH₃), benzaldeído (6, R2=Ph) e uréia (7, X=O) na presença 20% em mol de In(OTf)₃ em etanol. Entretanto, após 24 h a condensação não se procedeu. O objetivo foi alcançado utilizando-se temperatura de 90 ºC e 10% em mol de In(OTf)₃ por um período de 5 h, obtendo-se a 5-etoxicarbonil-6-metil-4-fenil-3,4-diidropirimidin-2(1H)-ona (8a) em 73% de rendimento. Neste caso, após 1 h de reação foi observada a presença do produto no meio reacional (Tabela 1, entrada 1). Dando continuidade, diferentes aldeídos aromáticos foram utilizados levando à formação das respectivas 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas 8b-e em rendimentos moderados (Tabela 1, entradas 2-5). Também foram investigadas H₂O e a mistura H₂O/CH₃CN 1:1 como solventes. No primeiro caso não foi observada a formação do produto de Biginelli (Tabela 1, entrada 6), no segundo caso, 8a foi obtido apenas em 18% de rendimento (Tabela 1, entrada 7).

Foram obtidos melhores rendimentos na presença de acetonitrila, e a formação das DHPMs 8a-j ocorreu empregando-se condições reacionais idênticas aquelas utilizadas com etanol como solvente (Tabela 1, entradas 8-18). A abrangência da metodologia foi alcançada através da utilização de tiouréia (7, X=S) levando a síntese de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-tionas 8l-q (Tabela 1, entradas 19,20 e 22-26). Neste caso, com o uso de acetoacetato de etila (5, R1=OCH₂CH₃) e 3-hidroxibenzaldeído (6, R2=3-(OH)-C₆H₄) obteve-se o antimitótico (+/-)-monastrol (4) (Tabela 1, entrada 21). Novos compostos com provável potencial farmacológico e que até o momento são inéditas na literatura foram obtidos a partir de piperonaldeído, 4-(dimetilamino)benzaldeído e 4-bromobenzaldeído, fornecendo as diidropirimidin-2(1H)-tionas 8o, 8p e 8q, respectivamente (Tabela 1, entradas 24-26). Experimentos também foram realizados utilizando acetilacetona (5, R1=Me) como composto 1,3-dicarbonílico, isolando os compostos 8r e 8s em 95 e 85% de rendimento, respectivamente (Tabela 1, entradas 27, 28).

De acordo com o observado, grupos doadores e retiradores de elétrons ligados ao anel aromático do aldeído não influenciaram de maneira significativa nos rendimentos da reação. O uso de acetonitrila como solvente favoreceu a formação das DHPMs e, também, facilitou o isolamento destas, que foram facilmente obtidas por cristalização.

Quando a reação foi realizada na presença de etanol observou-se um decréscimo de aproximadamente 20% no rendimento, indicando a influência deste em alguma etapa do processo. De acordo com o mecanismo proposto para a reação de Biginelli, após a formação da N-acilimina 9 ocorre coordenação do ácido de Lewis com o par de elétrons livre do nitrogênio gerando o íon N-acilimínio 10 (Esquema 2). A interceptação do cátion 10 pelo composto 1,3-dicarbonílico 5 seguida de ciclização e desidratação fornece as DHPMs 8. Entretanto, sugere-se que a presença de etanol no meio reacional poderia originar o a-etóxi derivado 11 que, na presença de In(III)²⁷, levaria à formação in situ do íon N-acilimínio 12, caracterizando um segundo caminho para formação das DHPMs 8.

CONCLUSÃO

Neste trabalho demonstrou-se a generalidade do catalisador In(OTf)₃ na reação de Biginelli, através da síntese de um grande número de 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas e seus tio análogos. Uma das vantagens observadas, em comparação com alguns métodos existentes na literatura, foi que o catalisador se mostrou compatível com diferentes grupos funcionais, levando à formação dos compostos de Biginelli com excelentes rendimentos, em um mesmo período de tempo. Outra vantagem foi a simplicidade da reação acrescentada à facilidade de purificação dos produtos, que foram obtidos por cristalização. Entretanto, foi observada a incompatibilidade do catalisador com aldeídos saturados. Finalmente, a metodologia foi aplicada na síntese de moléculas com comprovada atividade biológica, como o monastrol e, também, na obtenção de novos compostos passíveis de propriedades farmacológicas, que até o momento são inéditos na literatura.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq e especialmente à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul (FAPERGS) pelo apoio financeiro na criação do Laboratório Kolbe de Síntese Orgânica, na Universidade Federal do Rio Grande. Agradecimentos à Prof.ª R. M. Clementin (DQ/FURG) por suas valiosas sugestões e à Prof.ª M. Wallner (DOC/FURG) pela realização das análises elementares.

REFERÊNCIAS

1. Kappe, C. O.; Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043.

2. Kappe, C. O.; Tetrahedron 1993, 49, 6937.

3. Kappe, C. O.; Molecules 1998, 3, 1; Jauk, B.; Pernat, T.; Kappe, C. O.; Molecules 2000, 5, 227.

4. Atwal, K. S.; Rovnyak, G. C.; Kimball, S. D.; Floyd, D. M.; Moreland, S.; Swanson, B. N.; Gougoutas, J. Z.; Schwartz, J.; Smillie, K. M.; Malley, M. F.; J. Med. Chem. 1990 , 33, 2629.

5. Atwal, K.S.; Swanson, B. N.; Unger, S. E.; Floyd, D. M.; Moreland, S.; Hedberg, A.; O'Reilly, B. C.; J. Med. Chem. 1991, 34, 806.

6. Rovnyak, G. C.; Atwal, K. S.; Hedberg, A.; Kimball, S. D.; Moreland, S.; Gougoutas, J. Z.; O'Reilley, B. C.; Schwartz, J.; Malley, M. F.; J. Med. Chem. 1992, 35, 3254.

7. Atwal, K. S.; Rovnyak, G. C.; O'Reilley, B. C.; Schwartz, J.; J. Org. Chem. 1989, 54, 5898.

8. Hurst, E. W.; Hull, R.; J. Med. Pharm. Chem. 1961, 3, 215.

9. Sadanandam, Y. S.; Shetty, M. M.; Diwan, P. V.; Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 87.

10. Mayer, T. U.; Kapoor, T. M.; Haggarty, S. J.; King, R. W.; Schreiber, S. L.; Mitchison, T. J.; Science 1999, 286, 971.

11. Biginelli, P.; Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360.

12. Folkers, K.; Jonhson, T. B.; J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 3784.

13. Sweet, F.; Fissekis, J. D.; J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8741.

14. Kappe, C. O.; J. Org. Chem. 1997, 62, 7201.

15. Speckamp, W. N.; Hiemstra, H.; Tetrahedron 1985, 41, 4367; Hiemstra, H.; Speckamp, W. N. Em Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M.; Fleming, I., eds., Pergamon: Oxford, 1991, vol. 2, p. 1047; Pilli, R. A.; Russowsky, D.; Trends in Organic Chemistry 1997, 6, 101; Speckamp, W. N.; Moolenaar, M. J.; Tetrahedron 2000, 56, 3818; D'Oca, M. G. M.; Pilli, R. A.; Vencato, I.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9709; D'Oca, M. G. M.; Pilli, R. A.; Pardini, V. L.; Curi, D.; Comninos, F. C. M.; J. Braz. Chem. Soc. 2001, 12, 507; D'Oca, M. G. M.; Moraes, L. A. B.; Pilli, R. A.; Eberlin, M. N.; J. Org. Chem. 2001, 66, 3854.

16. Stadler, A.; Yousefi, B. H.; Dallinger, D.; Walla, P.; Eycken, E. V.; Kaval, N.; Kappe, C. O.; Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 707; Laird, T.; Org. Process Res. Dev. 2003, 7, 450; Laird, T.; Hermitage, S. A.; Org. Process Res. Dev. 2000, 4, 306.

17. Xu, H.; Wang, Y-G.; Chin. J. Chem. 2003, 21, 327; Bose, D. S.; Fatima, L.; Mereyala, H. B.; J. Org. Chem. 2003, 68, 587; Ma, Y.; Qian, C.; Wang, L.; Yang, M.; J. Org. Chem. 2000, 65, 3864.

18. Paraskar, A. S.; Dewkar, G. K.; Sudalai, A.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3305; Martínez, S.; Meseguer, M.; Casas, L.; Rodríguez, E.; Molins, E.; Moreno-Mañas, M.; Roig, A.; Sabastián, R. M.; Vallribera, A.; Tetrahedron 2003, 59, 1553; Salehi, P.; Dabiri, M.; Zolfigol, M. A.; Fard, M. A. B.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2889.

19. Peng, J.; Deng, Y.; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5917.

20. Hu, E. H.; Sidler, D. R.; Dolling, U. H.; J. Org. Chem. 1998, 63, 3454; Lu, J.; Ma, H.; Synlett 2000, 63; Lu, J.; Bai, Y.; Synthesis 2002, 466; Ranu, B. C.; Hajra, A.; Jana, U.; J. Org. Chem. 2000, 65, 6270; Fu, N-Y.; Yuan, Y-F.; Cao, Z.; Wang, S-W.; Wang, J-T.; Peppe, C.; Tetrahedron 2002, 58, 4801; Sabitha, G.; Reddy, G. S. K. K.; Reddy, K. B.; Yadav, J. S.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6497; Reddy, C. V.; Mahesh, M.; Raju, P. V. K.; Babu, R.; Reddy, V. V. N.; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2657; Lu, J.; Bay, Y.; Wang, Z.; Yang, B.; Ma, H.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9075; Kumar, K. A.; Kasthuraiah, M.; Reddy, C. S.; Reddy, C. D.; Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7873; Tu, S.; Fang, F.; Miao, C.; Jiang, H.; Feng, Y.; Shi, D.; Wang, X.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6153.

21. Kappe, C. O.; Kumar, D.; Varma, R. S.; Synthesis 1999, 1799.

22. Russowsky, D.; Lopes, F. A.; da Silva, V. S. S.; Canto, K.; D´Oca, M. G. M.; Godoi, M. N.; J. Braz. Chem. Soc. 2004, 15, 165.

23. D´Oca, M. G. M.; Godoi, M. N.; Kramer, E.; Costenaro, H. S.; Machado, P. S.; Russowsky, D; Resumos do XI Encontro de Química da Região Sul, Pelotas, Brasil, 2003.

24. Shanmugam, P.; Annie, G.; Perumal, P.T.; J. Heterocycl. Chem. 2003, 40, 879.

25. Kappe, C. O.; Shishkin, O. V.; Uray, G.; Vernido, P.; Tetrahedron 2000, 56, 1859; Dondoni, A.; Massi, A.; Sabbatini, S.; Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5913.

26. Chen, R. F.; Qian, C. T.; Chin. J. Chem. 2002, 20, 427

27. Russowsky, D.; Petersen, R. Z.; Godoi, M. N.; Pilli, R. A.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9939; Camillo, N. S.; Pilli, R. A.; Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2821.

Recebido em 5/10/04; aceito em 30/3/05; publicado na web em 10/8/05

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Dez 2005
• Data do Fascículo
  Dez 2005

Histórico

• Recebido
  05 Out 2004
• Aceito
  30 Mar 2005