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N-halossacarinas: reagentes úteis (e alternativos) em síntese orgânica

N-halosaccharins: useful (and alternative) reagents in organic syntheses

Resumo

N-halosaccharins proved to be useful and alternative reagents for diverse organic transformations, such as halogenation of aromatic compounds, benzylic and alpha-carbonylic positions, cohalogenation of alkenes, oxidation of secondary alcohols, etc. Their preparation from saccharin, a cheap and readly available starting material, is simple.

N-halosaccharin; oxidation; halogenation


N-halosaccharin; oxidation; halogenation

DIVULGAÇÃO

N-halossacarinas: reagentes úteis (e alternativos) em síntese orgânica

N-halosaccharins: useful (and alternative) reagents in organic syntheses

Soraia P. L. de Souza; Joaquim F. M. da Silva; Marcio C. S. de Mattos

Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68545, 21945-970 Rio de Janeiro - RJ, Brasil

ABSTRACT

N-halosaccharins proved to be useful and alternative reagents for diverse organic transformations, such as halogenation of aromatic compounds, benzylic and a-carbonylic positions, cohalogenation of alkenes, oxidation of secondary alcohols, etc. Their preparation from saccharin, a cheap and readly available starting material, is simple.

Keywords:N-halosaccharin; oxidation; halogenation.

INTRODUÇÃO

As N-haloamidas formam uma classe de compostos de grande interesse para a química orgânica sintética, pois são fontes de halogênios eletrofílicos que podem ser empregados em diversas reações1. Dentro dessa classe, destacam-se as N-halossuccinimidas2 (Figura 1a), que são as mais estudadas, conhecidas e comercialmente disponíveis e, em muito menor extensão, as N-haloftalimidas3 (Figura 1b). O caráter eletrofílico do halogênio nas N-haloimidas é acentuado porque o nitrogênio está ligado a duas carbonilas, tornando-o mais eletronegativo e, conseqüentemente, a ligação N-X é mais polar.


Compostos similares, onde uma das carbonilas é substituída por um grupo sulfona, são os derivados da sacarina (Figura 1c). Como o grupo sulfona é mais eletroatraente que a carbonila, o nitrogênio torna-se ainda mais eletronegativo e a ligação N-X ainda mais polar. Desta forma, nas N-halossacarinas o halogênio está muito mais disponível como eletrófilo que em outras N-haloimidas. Além disso, as N-halossacarinas são mais estáveis, tanto na forma cristalina quanto em soluções4.

Pitman et al.5 observaram uma correlação quantitativa de proporção inversa entre o valor de pKa de imidas e a capacidade de cloração da respectiva N-cloroimida. Assim, fazendo-se um paralelo entre os valores de pKa da succinimida (9,62) e da sacarina (1,30) tem-se que as N-halossacarinas são agentes halogenantes mais potentes que as N-halossuccinimidas correspondentes6.

Embora NCSac e NBSac sejam bastante empregadas em química analítica como agentes oxidantes em diversas determinações titrimétricas7, as N-halossacarinas têm sido relativamente pouco exploradas como reagentes em química orgânica sintética. Assim, o objetivo deste trabalho é mostrar a preparação e algumas aplicações de N-halossacarinas como agentes químicos em reações de transformações em química orgânica.

PREPARAÇÃO DE N-HALOSSACARINAS

A metodologia clássica para preparação de N-haloimidas consiste no tratamento de um sal da imida (geralmente sódio ou prata) com o halogênio correspondente em meio aquoso8. Essa metodologia pode ser estendida para a preparação de N-halossacarinas, sendo, inclusive, a utilizada por Chattaway9 há 100 anos para preparação da primeira N-halossacarina, a NCSac, através do borbulhamento de cloro em uma solução aquosa e gelada de sacarinato de sódio. Desta forma, em geral, as N-halossacarinas têm sido preparadas a partir de sacarinato de sódio (ou prata) com halogênios em diferentes condições10-13 (Esquema 1). Todavia, outras metodologias alternativas e mais elaboradas também estão descritas na literatura12,14-16.


As metodologias citadas acima utilizam reagentes tóxicos, corrosivos (como os halogênios9-12,14) ou não disponíveis comercialmente (fluoroxissulfato de césio12, bisimidato de feniliodo(III)16, etc), o que torna problemática a preparação das N-halossacarinas em maior escala. Além disso, a cada dia se torna mais atraente o emprego dos preceitos da "química limpa", tais como processos químicos simples e que utilizam reagentes aceitáveis ao meio ambiente, seguros, atóxicos e facilmente disponíveis17. Desenvolvemos uma metodologia alternativa, eficiente, segura e limpa para preparação de NCSac e NBSac através da reação de sacarinato de sódio com haletos de sódio em presença de oxoneÒ (2KHSO5.KHSO4.K2SO4) e água como solvente18 (Esquema 2). Embora através dessa metodologia as N-halossacarinas tenham sido obtidas em rendimentos moderados, o isolamento do meio reacional foi extremamente fácil (uma simples filtração) e os produtos obtidos com alta pureza (> 96%).


N-halossacarinas como agentes de halogenação

No início da década de 1980, pesquisadores indianos publicaram alguns estudos sobre a cinética de reações de halogenação de anéis aromáticos ativados com NCSac19 e NBSac20. Uma comparação para a bromação de p-nitroanisol com Br2, NBS e NBSac em solução aquosa de ácido acético a 50% mostrou que a velocidade relativa decrescia na seguinte ordem: NBSac > NBS > Br2 (Tabela 1) e que NBSac é ca. 11 vezes mais reativa que NBS e ca. 18 vezes mais reativa que Br220.

Recentemente foi relatado que anéis aromáticos ricos em elétrons (anisol, acetanilida, etc) podem ser eficientemente halogenados em condições suaves pelas N-halossacarinas4,21 (Esquema 3). A reação de anéis aromáticos monossubstituídos com NCSac forneceu uma mistura de produtos de cloração nas posições o e p, enquanto que as reações com NBSac e NISac forneceram exclusivamente a halogenação na posição p em realação ao substituinte do anel. Por outro lado, anéis não ativados ou fracamente desativados (como o clorobenzeno) só são reativos pelo sistema NXSac / HF (X = Cl ou Br), enquanto que anéis desativados (nitrobenzeno) não reagem22.


Um resultado interessante foi por nós obtido quando estudamos a halogenação da isatina em meio heterogênio (SiO2), pois foram formadas exclusivamente as 5-haloisatinas correspondentes, precursoras de compostos com atividade farmacológica23 (Esquema 4).


As halogenações radicalares alílica e benzílica com N-halossacarinas têm sido estudadas por diversos autores. Para que essas reações ocorram é necessário que se tenha uma cisão homolítica na ligação N-X produzindo o radical do halogênio. No caso da N-bromossacarina essa ligação é muito polar e assume caráter de um ácido forte. Assim, a cisão preferencial é a heterolítica, produzindo o íon bromônio e tornando NBSac um fraco agente de bromação radicalar. Por outro lado, a N-clorossacarina é um ótimo agente de cloração alílica, visto que a ligação N-Cl é bem menos polar, o que facilita a cisão homolítica10,11, pois o átomo de cloro é mais eletronegativo que o átomo de bromo.

A cloração alílica de alquenos pela NCSac em presença de iniciadores de radicais (peróxido de benzoíla ou AIBN) fornece os cloretos de alila correspondentes em baixos rendimentos10 (por ex., 3-clorocicloexeno em 30% a partir do cicloexeno).

Em contrapartida, a halogenação benzílica do tolueno (e outros substratos) em presença de um iniciador de radicais fornece o respectivo haleto de benzila eficientemente, sendo os melhores resultados obtidos com NCSac10 que com NBSac, que, por sua vez, é mais eficiente que a NBS14, como mostrado na Tabela 2. Embora mais lenta, a mesma reação pode ser iniciada pela luz, sendo, mais uma vez comprovada a maior eficiência da NBSac em relação a NBS (73 x 3%, respectivamente, após 6 h)24.

Com os resultados mostrados acima, fica fácil compreender porque quando estudamos a cloração do dureno (1,2,4,5-tetrametilbenzeno) com NCSac obtivemos a incorporação de cloro no anel aromático (reação eletrofílica) e no grupo metila (reação radicalar), enquanto que a reação do dureno com NBSac forneceu exclusivamente a bromação do anel aromático (reação eletrofílica)21 (Esquema 5).


Sanchez e Fumarola24 compararam a bromação a-carbonílica de cetonas com NBSac e NBS em presença de um gerador de radicais, e observaram, mais uma vez, que os melhores resultados eram obtidos pelo emprego da NBSac (Tabela 3).

A co-halogenação (halogenação em presença de um solvente nucleofílico25) de alquenos com nucleófilos oxigenados é facilmente obtida através das N-halossacarinas (Tabela 4). As reações geralmente são limpas, rápidas com rendimentos muito bons e o produto apresenta regioquímica tipo Markovnikov, sendo que quando o alqueno é cíclico o produto formado é o de adição anti4,21.

Dolenc e Sket26 estudaram o sistema NCSac-HF/Py em éter etílico com alquenos e alquinos e obtiveram produtos clorofluorados, geralmente de difícil obtenção (Esquema 6). Na reação com alquenos a adição é do tipo Markovnikov com bons rendimentos, enquanto que os alquinos fornecem misturas de produtos em rendimentos consideravelmente menores.


N-halossacarinas como agentes oxidantes

A NCSac e a NBSac têm sido usadas como oxidantes de diversos compostos orgânicos. A NCSac sofre cisão heterolítica originando o íon clorônio, que é um oxidante mais forte que o íon bromônio10. Pode-se observar essa diferença entre as reações com NCSac e NBSac na Tabela 5, onde se nota uma diferença no tempo, na temperatura e no rendimento do produto. A oxidação de álcoois é melhor com NCSac que com NBSac, nem tanto devido ao rendimento (que tem pouca diferença em alguns casos), mas devido ao tempo e à temperatura reacional menores que as observadas com NCSac.

Além dos álcoois secundários, Bachhawat et al. estudaram também as oxidação de glicóis, ácidos a-hidroxilados e amino-ácidos com NCSac10 e NBSac11, sendo alguns exemplos apresentados na Tabela 6. Nestas oxidações, os autores observaram que ocorriam clivagem de ligações C-H (álcoois secundários), C-C (glicóis e ácidos a-hidroxilados) e C-N (amino-ácidos), sendo que nos últimos casos foram observados produtos com diminuição da cadeia carbônica.

Em analogia às reações com NCS e NBS27, foi publicada recentemente a regeneração de compostos carbonilados em excelentes rendimentos, a partir da reação de oximas com NBSac28 em presença de micro-ondas (Tabela 7).

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

As N-halossacarinas apresentam uma química semelhante à das N-halossuccinimidas, embora sejam relativamente pouco exploradas em síntese orgânica (dentre elas, a NISac é a menos empregada). Embora ainda não estejam disponíveis comercialmente no Brasil, elas podem ser preparadas a partir da sacarina, uma matéria-prima barata e facilmente disponível no mercado nacional.

Assim, devido à facilidade de obtenção e grande reatividade, as N-halossacarinas podem e devem ser consideradas como alternativa às N-halossuccinimidas em diversas reações orgânicas.

AGRADECIMENTOS

S. P. L. de Souza agradece ao CNPq pela bolsa de mestrado.

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Recebido em 28/2/05; aceito em 14/10/05; publicado na web em 5/5/06

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      06 Set 2011
    • Data do Fascículo
      Out 2006

    Histórico

    • Aceito
      14 Out 2005
    • Recebido
      28 Fev 2005
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