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Química Nova

versão impressa ISSN 0100-4042

Quím. Nova v.29 n.6 São Paulo nov./dez. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422006000600025 

REVISÃO

 

Aspectos químicos, biológicos e etnofarmacológicos do gênero Cassia

 

Ethnopharmacological, biological and chemical aspects of the Cassia genus

 

 

Cláudio Viegas JuniorI, *; Amanda de RezendeI; Dulce Helena Siqueira SilvaI; Ian Castro-GambôaI; Vanderlan da Silva BolzaniI; Eliezer J. BarreiroII; Ana Luisa Palhares de MirandaII; Magna Suzana Alexandre-MoreiraIII; Maria Cláudia Marx YoungIV

IInstituto de Química, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho", CP 355, 14801-970 Araraquara - SP, Brasil
IIFaculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, CP 68006, 21941-590 Rio de Janeiro - RJ, Brasil
IIICentro de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Alagoas, 57020-720 Maceió - AL, Brasil
IVSeção de Bioquímica e Fisiologia de Plantas, Instituto de Botânica, 01061-970 São Paulo - SP, Brasil

 

 


ABSTRACT

Species of Cassia are widely distributed in tropical and subtropical regions throughout the world, and have been extensively investigated chemically and pharmacologically.They are known to be a rich source of phenolic derivatives, most of them with important biological and pharmacological properties. Some Asian, African and Indian tribes use these species as a laxative, purgative, antimicrobial, antipyretic, antiviral and anti-inflammatory agent. Among a number of other classes of secondary metabolites, such as anthracene derivatives, antraquinones, steroids and stilbenoids, biologically active piperidine alkaloids are an especially important bioactive class of compounds that showed to be restricted to a small group of Cassia species. In this paper we present an overview of the chemical, biological and ethnopharmacological data on Cassia piblished in the literature.

Keywords: Cassia; Fabaceae; Leguminosae.


 

 

INTRODUÇÃO

O gênero Cassia (Fabaceae) é constituído por mais de 600 espécies incluindo arbustos, árvores e ervas, distribuídas em regiões tropicais e subtropicais de todo o mundo1.

Recentemente, revisões na classificação botânica dos gêneros Cassia e Senna levaram à transposição taxonômica de espécies do gênero Cassia para o táxon Senna. Com a separação das leguminosas em três grupos distintos (Subfamílias Caesalpiniaceae, Mimosaceae e Papilionaceae), o gênero Cassia, agora incluído em Fabaceae (Leguminosae), diminuiu em tamanho; estudos de morfologia floral sustentam a classificação inalterada de muitas espécies, muito embora várias cassias ainda continuem sendo descritas como sinonímias de sennas2. Espécies de Cassia, juntamente com aquelas com sinonímia Senna ou com algumas que mudaram para o grupo Senna após o novo sistema de classificação taxonômica adotado, constituem um dos maiores gêneros da família Fabaceae.

Em 1999, Agarkar e Jadge1 publicaram uma pequena revisão descrevendo 10 espécies de Cassia quanto às suas indicações populares e composição química. Além deste, vários trabalhos destacam espécies como C. auriculata, C. occientalis, C. obtusifolia, C. tora, C. alata, C. angustifolia, C. autifolia, C. nodosa, C. sophera, C. torosa, C. nigrigans e C. cinnamon, C. fistula por sua utilização popular em algumas regiões da Índia, Ásia e África, como laxativos e purgativos, sendo que estudos fitoquímicos e farmacológicos com algumas destas espécies comprovaram também propriedades antibacteriana3-5, antifúngica3-5,hepatoprotetora6 e antimalárica7,8, o que demonstra o potencial farmacológico deste gênero vegetal.

Atualmente, cerca de 30 espécies vêm sendo estudadas e relatadas como fontes ricas em derivados fenólicos, antracênicos e antraquinônicos, como C. fistula1,9,10, C. torosa11-14 e C. sophera15-17, descritos como as substâncias responsáveis pela atividade dos extratos de várias espécies medicinais (Tabela 1) utilizadas na Índia, Paquistão, Ceilão, Egito e vários outros países como purgativos, mas que também apresentam atividades antimicrobiana, bactericida, anti-ulcerogênica, anti-inflamatória, dentre outras aplicações1,3,4,6,9.

Nos ecossistemas brasileiros, particularmente na Mata Atlântica, o gênero Cassia é muito freqüente, sendo que na região sudeste algumas espécies são bastante apreciadas devido à beleza de suas flores e, por conseqüência, muito utilizadas como plantas ornamentais18. Algumas espécies como Cassia acutifolia, C. angustifolia e C. fistula são bastante usadas na medicina tradicional como purgativos4. C. fistula, também conhecida como chuva-de-ouro ou simplesmente Senna, é muito apreciada pela beleza de seus cachos de flores amarelas e pelas propriedades laxativas de suas vagens, folhas e flores4. Além da ação laxativa4,19, esta planta também é indicada em diversos países para tratamento de infecções bacterianas4,7, reumatismo e lesões cutâneas19 (Tabela 1).

Esta revisão reúne dados etnofarmacológicos, biológicos (Tabela 1), farmacológicos (Tabela 2) e químicos (Figuras 1-8) descritos na literatura para espécies do gênero Cassia (sinonímia Senna), complementando trabalho anterior1. Algumas das estruturas moleculares apresentadas estão descritas sem a estereoquímica definida, conforme sua citação na literatura.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRINCIPAIS PROPRIEDADES BIO/FARMACOLÓGICAS E CONSTITUIÇÃO QUÍMICA DE ESPÉCIES DO GÊNERO Cassia

Uma das espécies mais representativas do potencial medicinal deste gênero é C. fistula, intensamente cultivada na Índia, Ceilão, China e Egito, onde tem várias indicações na medicina tradicional, como descritas na Tabela 1. Os extratos de várias partes desta planta são utilizados por algumas tribos indianas como agente anti-ofídico e no tratamento de infecções3,4 (Tabela 1). As folhas desta espécie apresentam atividades laxativa, purgativa e anti-reumática19 e o suco das folhas é utilizado em eripselas e doenças cutâneas19 (Tabela 2). Estudos das frações de extratos de várias partes dessa planta demonstraram atividade significativa4 contra Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus vulgaris e Pseudomonas aerogenes (bactérias gram-negativas), em dosagens entre 1000-5000 ppm e utilizando o cloranfenicol (30 µg/disco) como padrão positivo. Estes dados ressaltaram a importância desta planta como um potencial antibiótico natural4. A capacidade hepatoprotetora deste extrato foi demonstrada por uma fração rica em antraquinonas e esteróides obtida por fracionamento em alumina. Esta fração foi administrada em ratos com danos hepáticos induzidos por CCl4 e foi capaz de reverter significativamente as lesões hepáticas19.

No Nepal, C. fistula é uma espécie endêmica e a medicina tradicional local utiliza seu fruto para tratamento do reumatismo e da inflamação. Devido a estas indicações, o extrato metanólico de seus frutos foi avaliado quanto à atividade inibitória de mediadores pró-inflamatórios, como os leucotrienos. A inibição da biossíntese de LTB4 em leucócitos polimorfonucleares bovinos foi efetiva (CI50= 38 µg/mL) e de modo dose-dependente. Em outro ensaio, este extrato também foi capaz de inibir a peroxidação de lipídios em fosfolipídeos cerebrais bovinos, o que indicou sua atividade antioxidante20. Gupta e colaboradores9 avaliaram a atividade antitumoral das sementes de C. fistula em linhagens de carcinoma de Erlich. Os resultados indicaram claramente atividade antitumoral por um mecanismo ainda desconhecido. A utilização desta planta na Indonésia como repelente de insetos estimulou um outro estudo, envolvendo a purificação de proteínas de defesa, que demonstrou atividade inibitória de protease associada à atividade antifúngica e repelente de insetos21.

O extrato das folhas de C. occidentalis, que é indicado como anti-inflamatório6 e bactericida3, consta de uma lista de plantas selecionadas para controle de doenças tropicais devido às indicações em alguns países africanos como antimalárica7,8 (Tabela 2). Estudos de inibição do crescimento de Plasmodium falciparum revelaram a atividade inibitória do extrato em concentrações de 6-600 µg/mL, quando comparado ao cloridrato de quinina7. Outros estudos farmacológicos confirmaram que o extrato diclorometânico das folhas de C. occidentalis possui atividade antimalárica in vitro, sendo capaz de inibir até 81% do desenvolvimento do parasita. Por outro lado, há relatos de que cada parte da planta possui atividade e aplicação distintas. Em particular, infusões das folhas são utilizadas em alguns países africanos como purgativo, diurético e como loção ocular8; quando fervidas, as folhas são úteis também no tratamento da febre8 (Tabela 1). A presença abundante de derivados antracênicos nos extratos estudados indicou que tais substâncias poderiam ser as responsáveis por tais atividades7,8. Em especial a 1,8-diidroxi-antraquinona (1) (Figura 1) foi considerada uma dos constituintes ativos por apresentar atividade antimalárica in vitro22, o que confirmou os resultados obtidos por Tona e colaboradores8.

As folhas e raízes de C. nigricans, muito comuns na medicina tradicional nigeriana, são indicadas para tratamento de úlceras gástricas23, disfunções gastrointestinais, dor reumatóide e como contraceptivo24; no Senegal e na Guinea Francesa é utilizada como vermífugo23 (Tabelas 1 e 2). Entretanto, não há relatos na literatura que validem tais atividades, o que estimulou Nwafor e Okwuasaba24 a investigarem o extrato das folhas quanto à atividade antidiarrêica e anti-ulcerogênica. Modelos farmacológicos baseados na indução de lesão gástrica por etanol e indometacina revelaram a capacidade do extrato em reverter tal lesão de modo dose-dependente, aparentemente por mobilização de prostaglandinas na mucosa gástrica. Por outro lado, os resultados obtidos em vários experimentos sugerem que o extrato estudado é capaz de atuar como inibidor das funções gastrointestinais, mobilidade e secreção, efeito que pode ser relacionado à ativação do sistema a2-adrenoceptor e pode resultar no controle da diarréia24. A análise fitoquímica do extrato das folhas de C. nigrigans revelou a presença de taninos, saponinas e flavonóides, substâncias conhecidas por afetarem a integridade de membranas21. Os taninos são vasoconstritores, mas principalmente sua adstringência está relacionada à prevenção de desenvolvimento de úlcera por precipitação de microproteínas que, por sua vez, formarão uma película protetora contra enzimas proteolíticas25. Os flavonóides podem atuar na prevenção da úlcera por aumentarem a resistência capilar e melhorar a microcirculação26.

Algumas comunidades indígenas indianas utilizam as sementes de C. italica, uma erva perene de regiões subtropicais e áridas, como purgativa (Tabela 1). Estudos fitoquímicos relataram a ocorrência de senosídeos27,28, carboidratos, taninos, saponinas27, flavonóides29 e antraquinonas28 nas vagens e folhas dessa planta.

Outra espécie de alto valor medicinal é C. torosa. No Japão, muitos trabalhos foram realizados com várias espécies nativas e exóticas de Cassia, com objetivo de validar suas propriedades medicamentosas e isolar os metabólitos ativos. Na medicina popular japonesa, as folhas frescas dessa planta são utilizadas no tratamento de picadas de insetos11, como digestivo, tônico e antídoto30 (Tabela 1). O estudo fitoquímico das sementes, raízes e folhas de C. torosa levou ao isolamento de diversos flavonóides, hidroantracenos, lactonas naftalênicas e antraquinonas11-14,30. Destes constituintes, algumas antraquinonas, biantraquinonas glicosiladas e flavonas foram os constituintes responsáveis pelas atividades mencionadas11-13.

Estudos sobre a atividade anti-alergênica do torosasídeo A (2)13, torosídeo B (3), torosacrisona-8-O-6"-malonil-b-gentiobiosídeo (4) e torosacrisona 8-O-gentiobiosídeo (5)12 (Figura 1) confirmaram a forte atividade inibitória de 3 e moderada de 4 e 5 sobre leucotrienos B4, C4, D4 e E4 liberados em peritônio de ratos12,13.

Das flores e folhas desta planta foram isolados a fissiona (6), (-)-floribundona-2 (7), (-)-floribundona-1 (8), torosanina-9,10-quinona (9), 5,7-diidroxicromona (10), crisoeriol (11), torosaol-III (12), torosaflavona C (13) e torasaflavona D (14, Figura 2). Ensaios utilizando culturas de tecidos demonstraram a atividade citotóxica pronunciada da quinona 9 (ED50 = 2,4 mg/mL), da bitorosacrisona 12 (ED50 = 1,8 µg/mL) e da flavona 13 (ED50 = 2,74 µg/mL) contra linhagens de células KB14,30 (Tabela 2).

Várias espécies da subfamília Caesalpinoidae foram coletadas no Paquistão e submetidas à avaliação das atividades antibacteriana e antifúngica31. Dez espécies de Cassia foram avaliadas na concentração de 400 µg/mL e, de modo geral, todos os extratos metanólicos (na maioria ricos em flavonóides e outros compostos fenólicos) foram eficientes na inibição de bactérias e fungos. Os extratos metanólicos de C. angustifolia e C. alata , ricos em terpenos e quinonas, respectivamente, demonstraram 100% de inibição no crescimento de Staphylococcus pyogenes e Corynebacterium diptheriae e o de C. fistula inibiu em 100% a cultura de Candida albicans31.

As protobutinidinas 15-17 (Figura 3), uma classe de antocianidinas, foram isoladas de C. petersiana33 e demonstraram bons resultados quanto à capacidade inibitória de lipases. Dímeros estruturalmente semelhantes também foram obtidas dos frutos de C. noname. Estes compostos e alguns análogos sintéticos foram investigados quanto à atividade inibitória de lipases. Esses resultados evidenciaram que as flavanas simples são mais potentes na inibição de lipases, podendo ainda atuar como inibidoras de crescimento em insetos34.

A presença de estilbenóides não é muito comum no gênero Cassia, sendo restritos a C. putibunda35 e C. garretiana36,37. Esta última, forneceu os cassigaróis A-D (18-21) e cirpusina B (22), bem como os estilbenóides, cassigaróis E-G (23-25)36,37 (Figura 4).

Cassia mimosoides é um exemplo muito peculiar quanto ao seu metabolismo e interação com o ambiente, uma vez que faz parte de um grupo vegetal bastante restrito de plantas, conhecidas como nictinásticas ou plantas que "dormem". À noite, suas folhas se "fecham" e "acordam" ao amanhecer, permanecendo no período diurno com as folhas abertas. Este mecanismo fisiológico é chamado de movimento nictinástico e é controlado por um "relógio biológico" que depende da luminosidade solar. O estudo dos mediadores químicos responsáveis por este movimento permitiu concluir que o movimento nictinástico foliar é controlado por um balanço entre substâncias envolvidas no mecanismo de abertura das folhas. Primeiramente, foi isolado de C. mimosoides, o chelidonato de potássio (26) (Figura 5), substância reconhecida como responsável pela capacidade de fechar as folhas. Mais recentemente, foi isolado pelo mesmo grupo, o 4-O-b-D-glicopiranosil-cis- p-cumarato de cálcio (27) (Figura 5), que parece atuar no processo de abertura foliar. Estes estudos foram guiados por ensaios que utilizam folhas da própria planta e têm servido como sistema para estudo de outras substâncias envolvidas no movimento nictinástico de espécies de outros gêneros vegetais38.

Cassias no Brasil e a bioprospecção de novos fármacos

A maioria das espécies de Cassia e de Senna que ocorrem no Brasil, tais como C. spectabilis, C. carnaval e C. excelsa, revelou a presença de alcalóides piperidínicos como constituintes majoritários e, portanto, de grande importância na bioprospecção de novos fármacos. Estas substâncias são particularmente interessantes em virtude das propriedades tóxicas e farmacológicas demonstradas em diversos ensaios in vitro e in vivo realizados com extratos e substâncias puras isoladas de C. excelsa e C. spectabilis, dentre outras.

Nestas espécies, os metabólitos secundários de maior interesse são os alcalóides do tipo 2,6-dialquil-piperidin-3-óis. Alguns poucos exemplos de outras classes químicas isoladas destas espécies são as flavonas glicosiladas 28 e 2939, os ésteres alifáticos de cadeia longa 30 e 30a, a cromona glicosilada 3140 (Figura 6) e polissacarídeos41, obtidos das sementes de C. spectabilis.

Em 1964, foi isolada pela primeira vez a (-)-cassina (32, Figura 7) presente nas folhas de C. excelsa42. Sua estrutura e estereoquímica foram discutidas e propostas várias vezes, por diferentes grupos43.

Mais tarde, Christofidis44,45 estudando os extratos das sementes de C. spectabilis, re-isolaram a cassina (32) e a carnavalina (33), relatadas por Lythgoe e Vernengo46 e suas estruturas corretas foram propostas. Também foram isoladas a (-)-6-iso-carnavalina (34), a (-)-espectalinina (35), 6-iso-cassina (36) e a (+)-espectalina (37)47 (Figura 7). Em 1971, a cassina e a carnavalina foram identificadas nas flores de C. jahni, usada como purgativo nos Andes Venezuelanos48 (Tabela 1).

Cassia spectabilis é a espécie de Cassia nativa do Brasil que tem apresentado a maior diversidade de alcalóides piperidínicos49 e vários efeitos farmacológicos dessas substâncias vêm sendo confirmados50-53.

Na busca por substâncias potencialmente ativas e candidatas a fármacos antineoplásicos, Bolzani e colaboradores49 estudaram a atividade de alcalóides piperidínicos isolados das folhas de C. spectabilis no reparo do DNA de linhagens mutantes de S. cerevisae. Foi a primeira vez que um estudo foi dirigido para tal atividade, tendo sido isolados 7 alcalóides: (-)-espectalina (38), leptofilina-A (39), 3-acetil-leptofilina-A (40), a leptofilina-B (41), a (-)-espectalinina (35), a carnavalina (33) e a 6-iso-carnavalina (34) (Figura 7). Destes, os compostos 38-40 inibiram seletivamente o desenvolvimento das linhagens mutantes de S. cerevisiae, demonstrando citotoxidade seletiva49,54-56.

Alguns autores associam a importância biológica de alguns tipos de alcalóides piperidínicos hidroxilados com sua semelhança estrutural com carboidratos, denominando-os aza-açúcares. Estes alcalóides capazes de mimetizar monossacarídeos, devido à semelhança estrutural da subunidade açúcar do substrato natural, onde o átomo de oxigênio é substituído por nitrogênio, são largamente distribuídos em plantas e microorganismos57-59. Compostos com estas características passaram a receber atenção especial no planejamento de novos fármacos seletivos, em virtude das características estruturais singulares que têm fundamentado sua classificação por alguns autores como compostos híbridos carboidrato-lipídicos. Isto se deve à similaridade estrutural da cadeia alifática ao fosfolipídio de membrana, a esfingosina (42)57,60-63 (Figura 8).

Os piperidinóis 2,6-dissubstituídos são um grupo de aza-açúcares ativos, restritos a poucas espécies vegetais dos gêneros Cassia e Prosopis (Leguminosae) (P. Africana57 e P. Juliflora64) e que revelaram atividades analgésica57, anestésica57 e antibiótica57,64. Recentemente, alguns alcalóides deste tipo foram também isolados em hidróides marinhos (Corydendrium parasiticum) nos quais exercem função de defesa65.

Alguns grupos de pesquisa estudaram, independentemente, a constituição química de extratos de C. spectabilis (sinonímia Senna spectabilis) obtidos no Brasil, na África e Tailândia e isolaram alcalóides piperidínicos diferentes que demonstraram atividades bio/farmacológicas, reforçando ainda mais o interesse neste tipo de substâncias50-53,66,67.

A (-)-espectalina (38) isolada das flores de C. spectabilis51 foi avaliada em modelos farmacológicos in vivo, que confirmaram sua potente atividade analgésica periférica, apesar de ser muito tóxica. Aparentemente, sem ação central e com atividade anti-inflamatória pouco significativa, esta substância age por um mecanismo ainda desconhecido, mas que está provavelmente associado a receptores vanilóides50,51. Por outro lado, a 3-O-acetil-espectalina (43, Figura 9), presente nas flores e nos frutos da mesma planta51, demonstrou atividade analgésica um pouco menor que 38, entretanto não apresentou nenhum dos efeitos tóxicos agudos observados para (-)-espectalina53.

Kamo e colaboradores66 conduziram uma pesquisa com plantas africanas na busca por novos inibidores da produção de ânions superóxido, espécies químicas que podem estar associadas à inflamação, câncer e hipertensão. Os estudos guiados por testes em macrófagos demonstraram a capacidade do extrato metanólico de C. spectabilis de suprimir a produção de superóxido. O fracionamento desse extrato levou ao isolamento da espectamina A (44) e B (45, Figura 8), dois alcalóides piperidínicos inéditos, análogos da 6-iso-cassina (36). Estas duas substâncias foram avaliadas em testes com macrófagos e xantina oxidase, o que evidenciou a capacidade de suprimir a produção de superóxido de ambas, embora o composto 44 tenha sido muito mais ativo que seu análogo 45.

Na Tailândia, C. spectabilis também é uma planta ornamental e o conhecimento de que suas folhas e sementes contêm alcalóides tipo 3-piperidinóis, muitos dos quais com atividade citotóxica, levaram Sriphong e colaboradores67 a investigar a constituição química de suas flores. Neste estudo, foi re-isolada a cassina (32), juntamente com o derivado inédito 3-O-benzoilado 46 e dois novos alcalóides piridínicos, 47 e 48 (Figura 8). Estas substâncias foram submetidas a ensaios de letalidade frente a Artemia salina e de citotoxicidade frente a linhagens de células KB. No ensaio de citotoxicidade, a cassina (32), seu análogo 46 e o N-óxido piridínico 48 mostraram-se bastante ativos (CI50= 5,2, 3,7 e 2,0 µg/mL, respectivamente)67.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Espécies do gênero Cassia revelaram uma grande diversidade de substâncias inéditas e bioativas, com padrões moleculares variados. A literatura relata o isolamento de mais de 350 metabólitos secundários em espécies deste gênero distribuídas em regiões tropicais e subtropicais de várias partes do mundo. Estes estudos evidenciaram a ocorrência de substâncias de várias classes, sendo as antraquinonas, flavonóides e outros compostos fenólicos os constituintes mais freqüentes na maioria das espécies.

Estudos de validação dos dados etnofarmacológicos confirmaram inúmeras indicações populares para diversas espécies de Cassia, incluindo atividade anti-ulcerogênica, antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória, antipirética e analgésica. Por serem bastante raros e responsáveis por atividades farmacológicas importantes, os alcalóides piperidin-3-óis 2,6-dissubstituídos merecem destaque, uma vez que são muito abundantes em pelo menos três espécies da família Fabaceae-Caesalpinioideae.

Cassia spectabilis mostrou-se uma fonte valiosa de alcalóides piperidínicos e piridínicos com características carboidrato-lipídicas, dada sua natureza híbrida constituída por um núcleo N-heterocíclico hidroxilado polar e uma cadeia alifática hidrofóbica. Desta espécie já foram isolados e identificados cerca de 20 alcalóides, incluindo alguns inéditos, que vêm sendo alvo de estudos farmacológicos sem precedentes na literatura. O padrão molecular singular apresentado por estes derivados deve ser responsável pelo largo espectro de atividades farmacológicas, incluindo analgesia50, citotoxicidade51,52,67, atividade anti-inflamatória51 e inibitória de superóxido66.

O interesse pela investigação farmacológica dessa classe de compostos vem estimulando vários grupos de pesquisa a desenvolverem metodologias sintéticas que possibilitem sua obtenção em quantidades superiores àquelas produzidas pelas fontes naturais, mas com elevado controle e rendimento estereoquímicos.

A identificação, por alguns autores, da natureza hídrida dessas substâncias, que a princípio reforçaria uma característica lipofílica desejável em vários mecanismos de ação, aliada à semelhança com os aza-açúcares, trouxe uma nova forma de investigação, sobretudo na busca por derivados antivirais e antitumorais. A contínua identificação de novos metabólitos de Cassia, aliada aos novos métodos de avaliação farmacológica e biológica em projetos de bioprospecção de fármacos está sendo determinante na reavaliação de vários extratos vegetais, objetivando a busca por novas classes químicas, a identificação de metabólitos ativos e, preferencialmemte, seletivos a determinados alvos biológicos.

 

AGRADECIMENTOS

Ao Programa Biota-FAPESP, à FAPESP e ao CNPq pelos financiamentos à pesquisa e pelas bolsas concedidas.

 

REFERÊNCIAS

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Recebido em 4/5/05; aceito em 27/1/06; publicado na web em 11/8/06

 

 

* e-mail: clauvieg@posgrad.iq.unesp.br