Recentes avanços na preparação de aziridinas. Aplicações sintéticas e implicações mecanísticas

Recent advances in the preparation of aziridines and their application in organic synthesis

aziridines; synthetic methods; heterocycles

REVISÃO

Recentes avanços na preparação de aziridinas. Aplicações sintéticas e implicações mecanísticas

Recent advances in the preparation of aziridines and their application in organic synthesis

Tula Beck Bisol; Marcus Mandolesi Sá^*

Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Catarina, CP 476, 88040-900 Florianópolis - SC, Brasil

ABSTRACT

This article surveys a selection of the most recent advances in aziridine synthesis. Novel synthetic methods and new insights into existing methodologies for the selective construction of the title compounds reported in the past decade are discussed in terms of synthetic applicability and environmentally benign conditions. Mechanisms involving stereoselective preparation of structurally diverse aziridines are also presented in order to highlight the most important issues associated with the synthesis of these versatile building blocks.

Keywords: aziridines; synthetic methods; heterocycles.

INTRODUÇÃO

Diversas substâncias biologicamente ativas e heterociclos de origem natural possuem átomos de nitrogênio em suas estruturas, sendo empregados na preparação e formulação de diversos produtos e bens de consumo, como fármacos, artigos de higiene, insumos agrícolas e materiais de uso doméstico ou industrial. A importância de compostos nitrogenados em síntese¹ vem motivando o desenvolvimento de novas estratégias² para a introdução seletiva de grupos aza-funcionalizados, a partir de metodologias simples³ envolvendo condições reacionais brandas, alta economia atômica, reagentes e produtos atóxicos, geração mínima de resíduos e reduzido impacto ambiental^4-6.

Aziridinas são heterociclos nitrogenados de 3 membros intensamente estudados nos últimos anos, em parte por serem consideradas⁷ como os aza-análogos de epóxidos, mas sobretudo por apresentarem propriedades químicas e biológicas^8-10 bastante peculiares. Apesar de serem sistemas reativos (principalmente devido à tensão anelar e à polarização das ligações C-N), aziridinas de alto peso molecular normalmente possuem elevada estabilidade à temperatura ambiente. O núcleo aziridínico¹⁰ está presente na estrutura de importantes substâncias de ocorrência natural. As mitomicinas são exemplos de aziridinas isoladas de microrganismos¹¹ que apresentam elevada atividade antibiótica, enquanto derivados sintéticos^12-16 como fosforil- e tiofosforilaziridinas exibem atividades anti-tumoral, mutagênica e inseticida (Figura 1). Já aziridinas mais simples, como etilenoimina e propilenoimina, há décadas são utilizadas como monômeros na preparação de polietilenoiminas (PEI) e co-polímeros de larga aplicação industrial^17,18 (Figura 1).

Aziridinas também são compostos extremamente versáteis em síntese, sendo empregadas como blocos de construção^19,20 na preparação de fármacos, substâncias bioativas e produtos naturais (benzodiazepinas, penicilinas e alcalóides, entre outros), bem como ligantes ou auxiliares quirais^21,22 importantes em síntese assimétrica. O interesse no comportamento de aziridinas contendo diferentes grupos funcionais e o desenvolvimento de novas aplicações sintéticas objetivando a preparação de heterociclos de estruturas complexas e inéditas estão constantemente presentes na literatura atual. Diversas metodologias para preparação de aziridinas têm sido descritas recentemente, de forma a proporcionar o acesso cada vez mais eficiente a esta importante classe de compostos. Dentre os métodos mais tradicionais, as reações de ciclização intramolecular envolvendo b-halo- ou b-sulfonilaminas (Método A, Esquema 1) ainda são bastante empregadas, porém a preparação dos substratos de partida normalmente requer várias etapas reacionais. Por outro lado, a reação de inserção direta de grupos funcionais nitrogenados a um alceno tem sido uma excelente opção sintética para a preparação geral de aziridinas, já que envolve reagentes de fácil acesso e condições reacionais brandas, além de possibilitar a exploração de catálise assimétrica para a construção de moléculas quirais (Método B, Esquema 1). Uma variação elegante deste último método consiste na inserção de carbenos, metalo-carbenóides ou carbânions a iminas (Método C, Esquema 1), também envolvendo condições reacionais simples e alta seletividade. Finalmente, a utilização de azirinas como análogos insaturados de aziridinas, explorando a reatividade da ligação C=N em reações de adição nucleofílica ou cicloadições com dienos, produz aziridinas multifuncionalizadas de difícil acesso por métodos convencionais (Método D, Esquema 1).

Este trabalho tem por finalidade apresentar as estratégias sintéticas mais importantes para preparação de aziridinas funcionalizadas, enfatizando as metodologias desenvolvidas na última década e os aspectos mais relevantes envolvidos em cada transformação, assim como ilustrar algumas aplicações de aziridinas visando a síntese de heterociclos e produtos naturais de interesse biológico e farmacêutico.

AZIRIDINAS A PARTIR DE REAÇÕES DE SUBSTITUIÇÃO INTRAMOLECULAR

As preparações mais tradicionais de aziridinas envolvem reações de ciclização intramolecular de b-haloaminas (reação de Gabriel), b-sulfonilaminas ou b-aminossulfatos (reação de Wenker), normalmente utilizando alcenos ou aminoálcoois como precursores dos substratos 1,2-difuncionalizados¹⁰. Exemplos recentes do emprego de b-haloaminas e derivados podem ser encontrados na preparação da cianoaziridina 1, um precursor¹³ de agentes antitumorais, e da bromometilaziridina 2, um importante intermediário sintético na preparação de heterociclos e aminas funcionalizadas^23-26 (Esquema 2).

A síntese diastereosseletiva de aziridina-2-carboxilatos (3), substratos versáteis na preparação de a- e b-aminoácidos não-naturais, foi realizada em bons rendimentos e sob condições brandas, a partir da adição de N,N-dicloro-p-toluenossulfonamida a derivados do ácido cinâmico mediada por triflato de cobre(I), seguida de redução da N-cloroamina formada (4a) utilizando Na₂SO₃ aquoso e posterior ciclização da 2-cloro-3-tosilamina resultante (4b) em meio básico^27,28 (Esquema 3).

Já a ciclização a partir de eletrófilos menos reativos normalmente exige condições reacionais mais drásticas. O tratamento da N-(2-bromoalil)amina 5 com amideto de sódio em amônia líquida forneceu a vinilaziridina 6 em alto rendimento, a qual foi posteriormente empregada de maneira elegante²⁹ na síntese de biciclos nitrogenados, como a indolizidina 7, a partir de processos em cascata envolvendo o intermediário radicalar 8 (Esquema 4).

A redução de halo-iminas vicinais com hidretos metálicos fornece halo-aminas que ciclizam para formar as aziridinas correspondentes nas condições reacionais, sendo uma opção interessante^25,26 no caso de halo-aminas instáveis³⁰ (Esquema 5). Dessa forma, aziridinas multifuncionalizadas 9 e 10 podem ser obtidas a partir de reagentes de fácil acesso e utilizadas como intermediários quirais de relevância sintética.

A transformação de b-aminoálcoois nas respectivas b-sulfonilaminas ou b-aminossulfatos com posterior ciclização para aziridinas é uma alternativa sintética¹⁰ que vem sendo empregada com sucesso há décadas. Sendo que b-sulfonilaminas geralmente são espécies instáveis e que seu isolamento causa decréscimo no rendimento e na pureza ótica, aziridinas quirais podem ser obtidas diretamente^31-34 a partir de b-aminoálcoois pelo tratamento com cloreto de arilsulfonila em meio básico. Estratégia similar foi empregada na preparação da aziridina 11, utilizada como precursor de azamacrociclos 12 como modelos que mimetizam metaloenzimas responsáveis pela clivagem de DNA e RNA³⁵ (Esquema 6). Entretanto, a preparação de aziridinas contendo grupos funcionais reativos requer estratégias sintéticas que não envolvam condições ácidas ou básicas. A reação de Mitsunobu intramolecular de b-aminoálcoois vem sendo estudada como uma metodologia direta na obtenção de vinilaziridinas. A abertura do epóxido quiral 13 com amônia (sob microondas) seguida de ciclização do aminoálcool 14 promovida por trifenilfosfina e azodicarboxilato de isopropila (DIAD) fornece a vinilaziridina 15 em bons rendimentos e condições brandas^36,37 (Esquema 7). A vinilaziridina 15 e análogos, como 16, participam em diversas transformações sintéticas valiosas, incluindo a preparação de aminoálcoois com regio- e estereosseletividade invertidas, bem como a transformação para lactamas^37,38 (Esquema 8).

Apesar de ser uma metodologia importante na obtenção de aziridinas, a reação de Mitsunobu possui algumas desvantagens que devem ser levadas em conta no planejamento sintético, como a necessidade de utilizar reagentes e aditivos relativamente caros (azodicarboxilatos, por ex.) e que não são incorporados nos produtos finais, levando a uma baixa economia atômica^4,5. Além disso, o emprego de aminoálcoois como precursores sintéticos pode causar sérias dificuldades experimentais, devido à alta reatividade do grupamento amino frente a eletrófilos. Uma alternativa interessante³⁹ para preparação de NH-aziridinas reside na reação entre b-azidoálcoois e fosfinas, formando intermediários oxazafosforanos cíclicos que sofrem rearranjo para as aziridinas correspondentes^40,41, com eliminação de óxido de fosfina e sob condições essencialmente neutras. Dessa forma, a reação entre trifenilfosfina e b-azidoálcoois 17, convenientemente preparados a partir da abertura de epóxidos ou sulfatos/sulfonatos cíclicos com íon azoteto (N₃^-), produz as respectivas trans-aziridinas 18, utilizadas na síntese de aminoácidos não-naturais⁴² (Esquema 9). Cabe salientar que a utilização de trialquilfosfinas no lugar de trifenilfosfina acarreta vantagens na etapa de purificação, já que os respectivos óxidos de fosfina formados como subprodutos, ao contrário de Ph₃PO, são mais facilmente separados do meio reacional. Dos vários exemplos encontrados na literatura, destaca-se a ciclização do azidoálcool 19-I para a aziridina bicíclica 20-I, um intermediário avançado⁴³ na síntese do oseltamivir (GS-4104, Teraflu^®), inibidor da neuraminidase viral, empregado no tratamento e prevenção do vírus influenza⁴⁴ (Rota-1, Esquema 10). Recentemente, a empresa Roche desenvolveu uma rota sintética mais eficiente para o acesso ao oseltamivir, onde a aziridina 20-II foi utilizada como intermediário e preparada a partir do aminoálcool correspondente 19-II de modo convencional⁴⁵ (Rota-2, Esquema 10).

AZIRIDINAS A PARTIR DA INSERÇÃO DE NITROGÊNIO EM OLEFINAS

A reação de inserção de nitrogênio a um alceno constitui-se em um excelente método para preparação de aziridinas, pois normalmente envolve condições reacionais brandas e reagentes de fácil acesso. Diversos tipos de reagentes nitrogenados têm sido empregados na aziridinação de olefinas, destacando-se aminas e derivados (RNH₂), feniliodinanas (RN=IR'), N-sulfoniloxicarbamatos (RNHOR'), azidas (RN₃) e haloaminas (RNCl₂ e RNXNa, onde X = Cl, Br). Embora várias condições reacionais levem à formação majoritária de aziridinas, mecanismos distintos podem estar atuando em cada transformação e serão brevemente apresentados a seguir.

Feniliodinanas

A inserção direta de um átomo de nitrogênio a uma olefina geralmente requer a formação inicial de nitrenos ou metalo-nitrenóides²² como espécies altamente eletrofílicas. [N-(p-Toluenossulfonil)imino]feniliodinana (PhI=NTs) é um precursor de nitreno bastante utilizado para aziridinação de olefinas^46,47 (Esquema 11). Na presença de olefinas ricas ou deficientes em elétrons, a decomposição de PhI=NTs promovida por sais de cobre, como Cu(acac)₂, Cu(OTf)₂, CuOTf, CuClO₄ ou Cu(MeCN)₄ClO₄, leva à formação das aziridinas correspondentes em bons rendimentos. A reação apresenta alta estereosseletividade com formação de trans-aziridinas a partir de (E)-alcenos, mas para olefinas cis a seletividade depende do seu padrão de substituição e do catalisador utilizado. Estudos envolvendo o mecanismo da reação apoiaram a possibilidade da aziridinação de olefinas não funcionalizadas ocorrer a partir da geração inicial de um nitreno (ou metalo-nitrenóide) com posterior ciclização de maneira concertada⁴⁸ (sem o envolvimento de intermediários iônicos), embora a intermediação de espécies radicalares e a ocorrência de processos mais complexos⁴⁹ tenham sido postuladas. A catálise por Cu(I) ou Cu(II) ocorre de maneira análoga e portanto independe do estado de oxidação do sal de cobre utilizado. Pelo fato de reagentes de iodo(III) serem oxidantes, presume-se que estas reações são catalisadas pelo Cu(II) formado a partir oxidação de Cu(I) por PhI=NTs.

A utilização de líquidos iônicos⁵⁰ como meio reacional apresenta grandes vantagens em relação aos solventes orgânicos tradicionais, pois podem ser reutilizados diversas vezes e permitem uma recuperação mais eficiente do catalisador. Um exemplo que pode ser citado é o emprego de PhI=NTs e Cu(acac)₂ em sais de imidazólio para aziridinação de alquil e aril olefinas com diferentes padrões de substituição⁵¹ (Esquema 12).

A versatilidade de PhI=NTs como fonte de nitreno pode ser atestada pela preparação enantiosseletiva de aziridinas a partir de catálise assimétrica. Benzaldiminas derivadas de 1,2-diaminociclo-hexano (23) foram utilizadas como ligantes na presença de CuOTf como catalisador, fornecendo aziridinas 24 em bons rendimentos e excessos enantioméricos de até 98%⁵² (Esquema 13).

Aminas e derivados

Apesar do sucesso na aziridinação de alcenos empregando feniliodinana, este reagente requer cuidados especiais na sua preparação e manipulação, limitando uma utilização abrangente. Além disso, dificuldades inerentes à formação de pelo menos 1 equivalente de iodobenzeno como sub-produto da reação restringem ainda mais sua aplicação sintética. Uma alternativa interessante para contornar em parte estes problemas reside na oxidação de reagentes possuindo a função amino com reduzido caráter nucleofílico, como derivados de hidrazidas, carbamatos, sulfonamidas e sulfamatos, que geram espécies nitrogenadas reativas frente a olefinas. A aziridinação de alcenos com hidrazidas cíclicas como N-aminoquinazolinona ou N-aminoftalimida utilizando tetraacetato de chumbo como agente oxidante envolve, provavelmente, a formação inicial de intermediários N-acetoxilados reativos com posterior adição à insaturação⁵³ (Esquema 14a).

A substituição de Pb(OAc)₄ por agentes oxidantes menos tóxicos levou ao desenvolvimento de metodologias mais versáteis para inserção de nitrogênio a alcenos. Esse tipo de reação ocorre na presença de um oxidante brando, como o diacetato de feniliodo(III) (PIDA), e de um aditivo metálico, promovendo a geração e transferência de nitreno para olefinas com formação das aziridinas correspondentes^54,55 em bons rendimentos e alta quimiosseletividade (Esquema 14b). A reação com N-aminoftalimida (25) mostrou-se bem tolerante para vários grupos funcionais, como compostos carbonílicos, nitrilas, hidroxilas e amidas (Esquema 15).

A simplicidade dessa metodologia foi estendida para sulfonamidas e sulfamatos, precursores de metalo-nitrenóides a partir de catalisadores metálicos^56,57 de ródio, cobre e rutênio, principalmente. Um exemplo é o uso de tricloroetanossulfamato (26) como fonte de nitrogênio, na presença de Rh₂(CF₃CONH)₄ como catalisador e de PhI(OAc)₂/MgO como sistema oxidante, para aziridinação de alquil e aril olefinas⁵⁸ (Esquema 16). O mecanismo proposto envolve transferência eletrofílica de Rh-nitreno, levando à formação de aziridinas de maneira estereoespecífica.

A síntese assimétrica de aziridinas 27 tem sido estudada⁵⁹ a partir da adição de ligantes bis-oxazolinas quirais 28 nas condições reacionais típicas (olefina/PIDA/metal), obtendo-se excessos enantioméricos na faixa de 22-80% (Esquema 17).

A reação de inserção de nitrogênio intramolecular em w-vinilsulfonamidas⁶⁰ e carbamatos⁶¹ representa o acesso a aziridinas bicíclicas com potencial aplicação sintética. A aziridinação intramolecular de w-vinilcarbamatos 29 fornece azatriciclos 30, que sofrem abertura do anel aziridínico por ataque nucleofílico de álcoois ou aminas com posterior clivagem do núcleo oxazolidinônico por tratamento ácido, fornecendo moléculas polifuncionais com alta diastereosseletividade⁶² (Esquema 18).

Apesar das vantagens associadas ao emprego de PhI(OAc)₂ como oxidante de grupos amino, a reação também apresenta o inconveniente de produzir 1 equivalente de iodobenzeno acompanhando a formação das aziridinas, de maneira similar ao que ocorre com o uso de PhI=NTs. Um método mais limpo emprega a N-aminoftalimida (25) para aziridinação de olefinas, gerando espécies reativas eletroquimicamente na presença de trietilamina e ácido acético. A reação fornece aziridinas com rendimentos entre 42 e 93%, a partir de olefinas possuindo uma diversidade de substituintes doadores e retiradores de elétrons, constituindo-se em uma alternativa vantajosa ao uso de reagentes oxidantes⁶³ (Esquema 19).

N-Sulfoniloxicarbamatos

N-Sulfoniloxicarbamatos e, mais recentemente, uma combinação⁶⁴ de N-fenil-hidroxamato e NaOH, são utilizados como fonte de nitrogênio para aziridinação de olefinas deficientes em elétrons. A reação ocorre via adição do tipo aza-Michael e a reatividade das olefinas é influenciada por seu impedimento estérico. O nosiloxicarbamato de etila (NsONHCO₂Et; Ns = 4-nitrofenilsulfonil)^65,66 é um reagente eficiente na adição a acrilatos substituídos por grupos retiradores de elétrons (31), fornecendo aziridinas multissubstituídas 32 em rendimentos entre 62 e 98% (Esquema 20).

O nosiloxicarbamato de etila foi utilizado na síntese enantiosseletiva de aziridinas bicíclicas 33, importantes análogos sintéticos de diversos compostos sulfurados de interesse biológico, em combinação com sais quaternários de alcalóides da classe Cinchona (por ex., 34) como catalisadores assimétricos de transferência de fase⁶⁷ (Esquema 21).

Azidas

A decomposição da benzenossulfonilazida (PhSO₂N₃) catalisada por cobre gera uma espécie nitrenóide que, na presença de excesso de ciclo-hexeno⁶⁸, fornece ciclo-hexilidenoaziridina (35) como produto majoritário. Entretanto, na ausência de metal e sob aquecimento, azidas participam como dipolos em reações de cicloadição 1,3-dipolar com olefinas ativadas, fornecendo um intermediário [1,2,3]-triazolina 36 que sofre decomposição térmica ou fotoquímica com eliminação de nitrogênio e formação das respectivas aziridinas^69,70 (Esquema 22). Estereoisômeros endo-endo 37 e exo-endo 38 de benzenossulfonilaziridinas⁷¹ podem ser preparados pela reação entre p-toluenossulfonilazida (TsN₃) e endo-norbornenossuccinimidas 39 (Esquema 23). Os rendimentos variam entre 62 e 90%, sendo que a aziridina endo-endo 37 é sempre obtida em maior proporção.

A preparação de aminoglicosídeos, uma importante classe de derivados de carboidratos, pode ser realizada⁷² a partir da reação do respectivo precursor glicol com uma azida. O tri-O-acetilglucal 40 sofre cicloadição com azidas ricas em elétrons, como a benzilazida, a elevadas temperaturas. A triazolina 41 gerada pode ser transformada fotoquimicamente na aziridina correspondente 42, que é semi-estável. Na presença de Sc(OTf)₃, esta aziridina pode reagir com nucleófilos, como álcoois e derivados nitrogenados, formando os respectivos mono- e di-aminoglicosídeos 43 estereosseletivamente (Esquema 24).

A adição de azidas ricas em elétrons a carbonilas a,b-insaturadas, promovida por ácido tríflico (TfOH) sob condições brandas, fornece as aziridinas correspondentes 44 em bons rendimentos. O mecanismo proposto⁷³ para esta conversão passa pelo estado de transição ET, gerado a partir da formação do intermediário aminodiazônio A por adição conjugada, ou pela fragmentação da triazolina B (Esquema 25).

Haloaminas

Cloramina-T (N-cloro-N-sodio-p-toluenossulfonamida ou TsNNaCl, 45)⁷⁴ tem sido amplamente utilizada como reagente precursor de nitrogênio em reações de inserção em olefinas, visto que é um reagente barato e forma apenas NaCl como sub-produto de reação. O método geral consiste, basicamente, na reação da olefina com a Cloramina-T anidra ou tri-hidratada na presença de um catalisador, que pode ser metálico ou não (Esquema 26). É importante ressaltar que o uso da Cloramina-T tri-hidratada é mais vantajoso, pelo fato desta ser disponível comercialmente e, ainda, porque a secagem da Cloramina-T é um processo⁷⁵ que envolve risco de explosão.

Diversos sistemas catalíticos têm sido descritos para a reação de aziridinação de olefinas utilizando Cloramina-T como fonte de nitrogênio. A utilização de iodo molecular ou cloreto de cobre(I) na presença de peneira molecular fornece aziridinas em rendimentos variados^76,77 (16-91%), sendo mais eficiente com olefinas dissubstituídas por grupos alquil ou aril. A metodologia desenvolvida por Sharpless e colaboradores⁷⁸ emprega tribrometo de feniltrimetilamônio (PTAB) como catalisador para a aziridinação de olefinas 1,2-dissubstituídas e álcoois alílicos em bons rendimentos, utilizando tanto Cloramina-T anidra quanto tri-hidratada. Estas condições reacionais foram posteriormente estendidas⁷⁹ para a aziridinação de álcoois alílicos cíclicos como uma das etapas de síntese de aminas alílicas. Outros exemplos de catalisadores descritos na literatura para este tipo de reação são: complexos porfirínicos de ferro e peneira molecular para a aziridinação de derivados de estireno⁸⁰ (rendimentos de 32-60%); N-bromosuccinimida na aziridinação de alquil e aril olefinas, bem como de álcoois e brometos alílicos e de ésteres e cetonas a,b-insaturados⁸¹ (rendimentos entre 50 e 88%); peróxido de hidrogênio/brometo de hidrogênio aquoso, fornecendo aril- e alquil aziridinas⁸² em rendimentos de 45-92%; e ácido fosfomolibídico^83,84 (PMA) na presença de peneira molecular sob condições de catálise por transferência de fase. Alguns autores sugerem que a geração de nitrenos como intermediários reativos ocorre pela decomposição de 45 catalisada por metais. Entretanto, o mecanismo mais aceito para as reações promovidas por reagentes halogenados envolve a formação inicial de espécies iônicas oriundas da adição eletrofílica de íon halônio ("X⁺") à dupla ligação C=C, seguido de ataque nucleofílico por TsNCl^- e posterior ciclização para a aziridina correspondente, regenerando o catalisador ("Cat-X")^81,82 (Esquema 27).

Análogos da Cloramina-T também têm sido utilizados para aziridinação de olefinas. Bromamina-T (N-bromo-N-sodio-p-toluenossulfonamida ou TsNNaBr) tem se apresentado como melhor agente doador de nitreno em relação à Cloramina-T, na aziridinação de diferentes alquil e aril olefinas⁸⁵ sob catálise de CuCl ou metalo-porfirinas. Já a catálise por PdCl₂ se mostrou mais eficiente⁸⁶ para aziridinação de olefinas deficientes de elétrons, com rendimentos entre 20 e 81%. O emprego de N,N-dicloro-p-toluenossulfonamida (46) para aziridinação de ésteres e cetonas a,b-insaturados catalisada por CuOTf na presença de peneira molecular foi recentemente relatado. O tratamento subseqüente com Na₂SO₃ aquoso e base fornece aziridinas funcionalizadas com rendimentos entre 53 e 86% e seletividade trans⁸⁷ (Esquema 28). O mecanismo ocorre pela formação inicial de produtos de amino-halogenação seguido por reação de ciclização intramolecular in situ.

AZIRIDINAS A PARTIR DA INSERÇÃO DE CARBONO EM IMINAS

A reação entre compostos diazo e iminas tem sido cada vez mais empregada²⁰ como uma metodologia simples para a obtenção de aziridinas com alta seletividade. Diazometano, diazoacetato de etila (EDA) e trimetilsilildiazometano (TMSD) são os reagentes mais estudados, embora as condições reacionais variem consideravelmente para cada caso. Considerando que a reatividade de EDA frente a iminas é normalmente baixa, existe a necessidade de se empregar um catalisador de modo a conduzir adequadamente a formação de aziridinas. Diversos tipos de ácidos de Lewis^88-93 já foram descritos como catalisadores para essa reação, entre eles BF₃, AlCl₃, TiCl₄, ZnI₂, InCl₃ e triflatos como Zn(OTf)₂, Yb(OTf)₃ e La(OTf)₃, incluindo versões assimétricas⁹⁴ (Esquema 29). Ácidos de Bronsted, como ácido clorídrico, trifluoroacético ou trifluorometanossulfônico, também se mostraram eficientes⁹⁵ para este tipo de transformação. Acredita-se que a função do catalisador ácido seja a de coordenar-se com o nitrogênio da imina de forma a aumentar a eletrofilicidade do carbono imínico frente ao ataque nucleofílico de EDA, gerando um intermediário 47 que sofre posterior ciclização antiperiplanar formando cis-aziridinas 48 seletivamente^22,88-90 (Esquema 30a). Já a reação direta de EDA com iminas à temperatura ambiente utilizando líquidos iônicos como solvente ocorre sem a necessidade de catalisadores ácidos, produzindo de maneira elegante⁹⁶ as aziridinas correspondentes em bons rendimentos e elevada seletividade cis.

Por outro lado, compostos diazo sofrem eliminação de N₂ na presença de complexos de metais de transição, dando origem a espécies metalocarbenóides reativas frente ao ataque nucleofílico de iminas, formando o intermediário 49 com posterior ciclização para as aziridinas correspondentes⁸⁹ (Esquema 30b). A descoberta de que complexos de ródio(II) catalisam a decomposição de diversos compostos diazo com posterior inserção sobre iminas ou análogos^97-99 expandiu ainda mais as possibilidades desta transformação, permitindo a síntese de trans-aziridinas¹⁰⁰ e de derivados multifuncionalizados 50 sob condições brandas⁹⁸ (Esquema 31).

Já a utilização de TMSD em reações com N-sulfoniliminas 51 na ausência de catalisador tem se apresentado como uma alternativa conveniente para o acesso a aziridinas. As C-sililaziridinas 52 formadas apresentam elevado potencial sintético devido à facilidade de substituição do grupo silil por diferentes eletrófilos, com retenção da configuração, além da possibilidade de abertura regiosseletiva do anel promovida por agentes nucleofílicos^101-103 (Esquema 32). Uma variante desta reação foi empregada na síntese enantiosseletiva¹⁰⁴ de aziridinas, a partir de a-iminoésteres N-substituídos e TMSD catalisada por complexos de cobre(I) e ligantes quirais.

2-Fosfonoaziridinas são importantes intermediários sintéticos empregados na síntese de aminofosfonatos de relevância biológica. Estes interessantes compostos podem ser preparados pela reação entre 1-fosfono-2-aza-1,3-dienos 53 e compostos diazo (diazometano, TMSD ou EDA), fornecendo as aziridinas correspondentes 54-56 com rendimentos entre 29 e 57% e seletividade cis. É importante ressaltar que a adição de carbeno ocorre regioespecificamente no carbono imino eletrofílico próximo ao grupo fosfonato retirador de elétrons¹⁰⁵ (Esquema 33).

Outras fontes de carbono diferentes de compostos diazo incluem sais derivados de tetra-hidrotiofeno e brometo de alila. A preparação de vinil aziridinas 57 ocorre pela reação entre N-sulfoniliminas 58 e brometo de S-alil tetra-hidrotiofeno 59 na presença de base, com seletividade moderada em favor dos isômeros trans¹⁰⁶ (Esquema 34).

A inserção formal de um átomo de carbono a uma ligação C=N pode ser obtida a partir de uma concepção diferente, utilizando a reação entre iminas quirais 60 e halo-enolatos 61 gerados¹⁰⁷ a partir do tratamento de a-bromoésteres com uma base forte a -78 ºC. A formação de aziridinas 62 possivelmente envolve um intermediário aberto 63 que precede a ciclização intramolecular, fornecendo o isômero cis com excesso diastereomérico de 66% (Esquema 35).

AZIRIDINAS A PARTIR DE AZIRINAS

Azirinas são blocos de construção importantes^108-110 para a síntese de diversos heterociclos, incluindo^110-112 aziridinas multifuncionalizadas, a partir da adição de nucleófilos ao carbono imino ou da cicloadição com dienos. Diversas metodologias bem estabelecidas para o acesso a azirinas têm sido descritas¹¹⁰ e incluem reações intramoleculares de iminas N-funcionalizadas, vinil azidas e isoxazóis, ou ainda reações de inserção entre carbenos e nitrilas ou nitrenos e alcinos.

Reações nucleofílicas sobre azirinas são estereosseletivas e incluem a redução da ligação C=N por hidretos de metal, ocorrendo preferencialmente na face menos impedida do anel com formação de aziridinas trans. A adição de grupos alquílicos secundários e terciários à azirinacarboxilato 64, provenientes da reação entre iodetos de alquila e trietilborano, leva à formação das aziridinas correspondentes 65 em bons rendimentos e elevada regio- e diastereosseletividade¹¹³ (Esquema 36).

Aziridinas quirais funcionalizadas 66 são preparadas pela reação das respectivas azirinas 67 com diversos heterociclos aromáticos nitrogenados¹¹⁴ (Esquema 37). Os diastereoisômeros trans são obtidos majoritariamente, apresentando razões diastereoméricas entre 4:1 e 5:1. Entretanto, a adição de reagentes de Grignard à azirina-2-carboxilato quiral 68 fornece aziridinas 69 oriundas do ataque sin ao grupo éster, como conseqüência¹¹⁵ da pré-quelação do grupo carboxilato com o magnésio. A subseqüente hidrogenação catalítica da aziridina-2-carboxilato 69 fornece em altos excessos enantioméricos os b-aminoácidos quaternários 70, uma classe de compostos que exibe importantes propriedades biológicas¹⁰⁷ (Esquema 38).

As reações de cicloadição com dienos nas quais azirinas participam como heterodienófilos (aza-Diels-Alder) constituem um método interessante de preparação de aziridinas bicíclicas. O tratamento de azirinas derivadas de carboxamidas 71 com dienos à temperatura ambiente leva à obtenção¹¹⁶ dos respectivos adutos de cicloadição 72 e 73 com rendimentos de 31 a 42% (Esquema 39). Já a reação entre ciclopentadieno e a azirina quiral 71 derivada da bis[(S)-1-feniletil]amina foi completamente não seletiva, fornecendo uma mistura equimolar de diastereoisômeros com rendimento de 53%.

Diversas azirinas têm sido utilizadas em reações com diferentes dienos, normalmente ricos em elétrons, formando os respectivos produtos de cicloadição^111,117 em bons rendimentos. As reações de cicloadição catalisadas por ácidos de Lewis na presença de ligantes quirais forneceram cicloadutos em rendimentos e excessos enantioméricos moderados. Por outro lado, o emprego de azirinas possuindo auxiliares quirais 74 mostrou-se eficiente, fornecendo aziridinas 75 em excelentes rendimentos e elevada pureza óptica, dependendo das condições reacionais empregadas¹¹⁸ (Esquema 40).

Anéis contendo 2-oxocarbonilaziridinas 76 foram obtidos com excelente diastereosseletividade pela cicloadição do tipo hetero-Diels-Alder entre uma azirina eletrofílica (77) e 2-azadienos substituídos por grupos doadores de elétrons (78). A reação ocorre à temperatura ambiente na ausência de catalisador, fornecendo os produtos observados em rendimentos variados¹¹⁹ (Esquema 41).

As azirinas têm sido exploradas em reações de cicloadição 1,3-dipolar visando a síntese de novos heterociclos. Por exemplo, a bromoazirina 79 pode reagir como dipolarófilo com o ilídeo azometino 80, gerado a partir da decomposição térmica da aziridina correspondente 81, para dar 2,5-difenilpirimidina-4,6-dicarboxilato 82 em 12% de rendimento, passando pela aziridina 83 como intermediário de cicloadição¹²⁰ (Esquema 42).

CONCLUSÃO

O desenvolvimento de métodos preparativos simples e eficientes na busca por aziridinas possuindo propriedades químicas, físicas e biológicas de interesse científico e tecnológico vem contribuindo significativamente para o reconhecimento destes aza-heterociclos como uma importante classe de compostos. As metodologias mais recentes^121-131 de preparação de aziridinas não levam em conta apenas a sua obtenção em altos rendimentos e seletividade, mas também a necessidade de se empregar reagentes mais acessíveis e gerar quantidades reduzidas de sub-produtos tóxicos. Avanços na síntese assimétrica de aziridinas vêm permitindo um maior entendimento dos parâmetros necessários para a obtenção destes blocos de construção quirais com alta pureza óptica e economia atômica. A combinação peculiar de estabilidade e reatividade química confere às aziridinas uma alta versatilidade em transformações sintéticas subseqüentes. A abertura regiosseletiva do anel com a possibilidade de introdução de dois centros estereogênicos adjacentes são atributos únicos da reatividade de aziridinas, uma classe de intermediários sintéticos que, de maneira similar aos epóxidos, merece um lugar de destaque na química orgânica moderna.

AGRADECIMENTOS

Às agências de fomento CAPES, CNPq e FAPESC (Fundação de Amparo à Pesquisa de Santa Catarina) pelas bolsas de estudo e pelo apoio financeiro.

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Recebido em 22/8/05; aceito em 3/2/06; publicado na web em 30/8/06

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Fev 2007
• Data do Fascículo
  Fev 2007

Histórico

• Aceito
  03 Fev 2006
• Recebido
  22 Ago 2005