Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Bioactive macrolactams and synthesis of macrocycles by tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction

bioactive macrolactams; radical carbocyclization; macrocyclization

REVISÃO

Macrolactamas bioativas e síntese de macrociclos por reação de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho

Bioactive macrolactams and synthesis of macrocycles by tri-n-butyltin hydride-mediated radical carbocyclization reaction

Renata Fontes Prado Faraco; Magno Carvalho Pires; Ana Paula Campos Rocha; Maria Auxiliadôra Fontes Prado^*

Departamento de Produtos Farmacêuticos, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Presidente Antônio Carlos 6.627, 31270-901 Belo Horizonte – MG, Brasil

ABSTRACT

This review presents natural, semi-synthetic and synthetic bioactive macrolactams and their structure-activity relationships when available. For macrolactams in clinical use the advantages and disadvantages in relation to other drugs are presented, and for synthetic macrolactams the method used in the cyclization is showed. Regarding macrocyclic synthesis by the tri-n-butyltin hydride-mediated radicalar carbocyclization reaction the precursor, the reaction conditions, products and yields, mechanism and cyclization mode are discussed.

Keywords: bioactive macrolactams; radical carbocyclization; macrocyclization.

INTRODUÇÃO

Os macrociclos apresentam importantes atividades biológicas e muitos deles, ou seus derivados, são usados como fármacos (eritromicina, ciclosporina, vancomicina e anfotericina B).^1-3 As atividades biológicas dos macrociclos, substâncias com enorme variedade estrutural, são atribuídas, em parte, a uma característica comum: a restrição conformacional em relação a compostos de cadeia aberta.^2,4

Entre os macrociclos que são agentes bioativos encontram-se as macrolactamas, cujas atividades biológicas se devem, em parte, ao fato de serem macrociclos e também amidas. Em um trabalho publicado recentemente, no qual são apresentados dados relativos a 128 candidatos a fármacos em desenvolvimento em três grandes indústrias farmacêuticas, é relatado que 12% das reações realizadas na síntese das 128 substâncias são de acilação, especialmente N-acilações. Os autores não se surpreendem com esse dado, uma vez que as amidas estão presentes em um grande número de fármacos. Além disso, de 53 fármacos que, em 2003, foram responsáveis pela arrecadação acima de 1 bilhão de dólares, 9 apresentam o grupo amida e 3, o grupo sulfonamida.⁵

Tendo em vista sua importância, as macrolactamas vêm sendo amplamente estudadas sob vários aspectos: isolamento e elucidação estrutural de produtos naturais, síntese, modificações moleculares, estudos de relação estrutura química/atividade biológica, mecanismo de ação e triagem clínica.

MACROLACTAMAS NATURAIS E SEMI-SINTÉTICAS COM ATIVIDADE BIOLÓGICA

Diversos depsipeptídeos macrocíclicos apresentam atividade biológica: criptoficina A (atividade antitumoral⁶), hapalosina (atividade citotóxica leve⁷) e estevastelina B (inibe ativação de células T e B⁸) (Esquema 1). Outros depsipeptídeos cíclicos, isolados de cianobactéria marinha (Lyngbya majuscula) e denominados lingbiabelinas A e B (Esquema 1), apresentam atividade contra células tumorais.^9,10

A indolactama-V e benzolactama-V8 (Esquema 2), de 9 e 8 membros respectivamente, ligam-se à proteína quinase C ativando-a para a promoção de tumores. Esta atividade parece estar diretamente relacionada à presença do hidrogênio da amida, uma vez que lactonas análogas não exibiram esta atividade.¹¹

A vicenistatina (Esquema 3), uma macrolactama de 20 membros ligada a um aminoaçúcar e produzida por Streptomyces halstedii HC-34, apresenta atividade antitumoral.¹² As fluvirucinas (Esquema 3), outros glicosídeos macrolactâmicos, foram isoladas como produtos da fermentação de Actinomadura sp e apresentam atividade contra influenza A (fluvirucinas A₁, A₂, B₁-B₅),^13,14 antifúngica contra Candida ssp (fluvirucinas B₁-B₃)^13,14 e contra dermatófitos (fluvirucinas B₁-B₃).^15-18

A ascomicina (Esquema 4) é um produto de fermentação de Streptomyces hygroscopicus com atividade antifúngica e imunomoduladora,^19,20 mas com baixa solubilidade em meio aquoso. Kawai e colaboradores²¹ sintetizaram um derivado hidroxilado na posição 33 (Esquema 4) que manteve a atividade imunossupressora da ascomicina in vivo e in vitro e é 100 vezes mais solúvel em meio aquoso em pH 6,5 e 300 vezes mais solúvel em pH 7,4.²¹

Macrolactamas com atividade imunomoduladora (Esquema 5) tornaram-se alternativas aos glicocorticóides para o tratamento tópico de doenças inflamatórias crônicas de pele e à ciclosporina para profilaxia e tratamento de rejeição em pacientes submetidos a transplantes de fígado e rim.²² O tacrolimus (FK506), um análogo da ascomicina, foi isolado de uma cultura de Streptomyces tsukubaensis e apresenta atividade imunossupressora semelhante à da ciclosporina in vivo e in vitro. É altamente hidrofóbico e, assim como a ciclosporina, atua inibindo a ativação e maturação de células T. O tacrolimus é usado por via oral para evitar e tratar rejeição de transplantes e tratar várias doenças da pele, além de ser usado topicamente, na forma de pomadas, no tratamento de dermatite atópica.^22,23 O pimecrolimus (32-epicloroascomicina, SDZ ASM 981, Elidel^®) é de uso tópico e seus efeitos são semelhantes aos do tacrolimus.^20,22 Outra macrolactama imunomoduladora é o sirolimus ou rapamicina, um metabólito secundário fúngico, usado por via oral para prevenção de rejeição no caso de transplante de fígado.^22,24 A rapamicina apresenta tempo de meia-vida longo (63 h), o que acarreta efeitos tóxicos quando o uso é prolongado. Em 2005, Wagner e colaboradores²⁴ relataram a síntese de análogos tetrazólico e carbamato da rapamicina que apresentaram atividade imunossupressora, mas tempo de meia-vida menor que a rapamicina.²⁴

A leinamicina (Esquema 6), macrolactama de 18 membros produzida por Streptomyces atroolivaceus, apresenta atividades antimicrobiana e antitumoral contra tumores resistentes a outros fármacos.^25,26 Um trabalho publicado recentemente sobre síntese e avaliação da citotoxidade de derivados simplificados da leinamicina demonstra a importância desta classe de substâncias.²⁷

Trieno-ansamicinas antitumorais (TCM-135 A e B, Esquema 6) foram isoladas de cepas de Streptomyces sp.²⁸ Outras ansamicinas antitumorais são a geldanamicina, que possui derivados em triagem clínica, a trienomicina A e a reblastatina^29-32 (Esquema 6).

Três macrolactamas (ripromicina, ikarugamicina e um epóxido da ikarugamicina, Esquema 7) isoladas entre os produtos de fermentação de cepas de Tü 6239, uma nova espécie de Streptomyces, apresentam atividade contra bactérias Gram positivas e efeito citostático sobre células tumorais humanas.³³

A maitansina (Esquema 8), isolada de cascas de Maytenus ovatus,³⁴ apresenta atividade antimitótica superior à da vincristina e vimblastina em testes in vitro, mas demonstrou baixo índice terapêutico.^35,36 A maitansina tornou-se um protótipo para a síntese de antitumorais mais potentes, como aquele com o grupo metilditiopropanoíla (Esquema 8) em substituição ao grupo acetila presente na maitansina.³⁶

As mixovirescinas são macrolactamas de 28 membros isoladas da fermentação de Myxococcus virescin cujo principal componente é a mixovirescina A₁ (Esquema 8), que inibe o crescimento de E. coli e de outras enterobactérias.^37,38

O composto K-13 (Esquema 9), produzido por Micromonospora halophytica, é um potente inibidor da ECA com atividade anti-hipertensiva. Outro dímero de tirosina, o OF-4949-I (Esquema 9) produzido pelo fungo Penicilium rugulosum, é inibidor da aminopeptidase B. A bastadina-5 (Esquema 9), produzida por Ianthella basta, bloqueia canais de cálcio do retículo sarcoplasmático e é usada no tratamento de enfermidades relacionadas a músculos esquelético e cardíaco.^39-41 Masuno e colaboradores⁴¹ sintetizaram macrolactamas de 14 e 18 membros, análogos da bastadina-5, que são potenciais agentes para o tratamento de arritmias e falhas cardíacas.⁴¹

Ustiloxinas e fomopsinas (Esquema 10), isoladas de culturas de Ustilaginoidia virens e de Phomopsis leptostromiformis, respectivamente, são macrolactamas de 13 membros com atividade antimitóticas, que se ligam à tubulina e interferem na função microtubular celular.^42-44

MACROLACTAMAS SINTÉTICAS COM ATIVIDADE BIOLÓGICA

Embora a síntese de macrociclos seja considerada um dos desafios da síntese orgânica, diversos grupos de pesquisa têm se dedicado à síntese desses potenciais agentes bioativos,¹ inclusive de macrolactamas.

Lactamização em substratos aminoácidos levou às macrolactamas 1, 2 e 3 (Esquema 11) e todas apresentaram moderada atividade citotóxica em testes in vitro.⁴⁵

Macrociclos taxóides, derivados conformacionalmente restritos do paclitaxel, foram sintetizados pelo método de fechamento de anel por metátese de olefina (RCM – ring-closing metathesis) com rendimentos entre 70 e 90%.⁴⁶ Entre os produtos sintetizados, as macrolactamas 4 e 5 (Esquema 12) destacaram-se quanto à atividade citotóxica.⁴⁶

Jefferson e colaboradores⁴⁷ sintetizaram e avaliaram a atividade antibacteriana de uma série de "conjugados quinolona-macrociclo". A formação dos macrociclos envolveu reação de substituição nucleofílica aromática em presença de base (Esquema 13). Os conjugados 6 e 7, derivados do ácido nalidíxico, foram menos potentes que a quinolona de origem e os conjugados 8 e 9, derivados da ciprofloxacina e da ofloxacina, respectivamente, apresentaram atividade contra E. coli e S. aureus semelhante às das quinolonas. A substância 10, análogo de cadeia aberta de 9, foi inativa, indicando que 9 não é um pró-fármaco da ofloxacina e que a presença da unidade macrocíclica, conformacionalmente restrita, é importante para a atividade.⁴⁷

Na síntese das macrolactamas 11-15 (Esquema 14) utilizaram-se aminoésteres (etílico e metílico) como substratos e trietoxiantimônio ou boronamida como catalisadores na etapa de lactamização.⁴⁸ As macrolactamas inibiram o crescimento de células tumorais humanas de próstata (DuPro e PC-3) em testes in vitro, além de causar depleção de ATP nas células tumorais, o que pode explicar o efeito citotóxico destes compostos.⁴⁸

Para a síntese da macrolactama 16 (Esquema 15), que apresentou potente inibição de metástase em testes in vitro,⁴⁹ foi utilizada reação de metátese de alqueno na etapa de ciclização (60%), seguida de remoção do grupo protetor (81%).^50,51

Stachel e colaboradores⁴ relataram que a macrolactama de 15 membros 18, com restrição conformacional em relação a seu análogo 17, é um inibidor mais potente de β-secretase (alvo atrativo na busca de agentes para o tratamento da Doença de Alzheimer - DA) que 17 (Esquema 16). Entre as macrolactamas de 15 e 14 membros (19-23, Esquema 16), 23 destacou-se pela potente atividade inibidora de β-secretase in vitro e redução da formação de amilóide (peptídeo neurotóxico associado à DA) in vivo.⁴ A reação de ciclização para a obtenção de 19, que, posteriormente, foi transformada em 18 e 20, envolveu lactamização. A macrolactama 21, precursora de 22 e 23, foi sintetizada por metátese de olefina⁴ (Esquema 16).

SÍNTESE DE MACROCICLOS POR REAÇÃO DE CARBO-CICLIZAÇÃO RADICALAR MEDIADA POR HIDRETO DE TRI-N-BUTILESTANHO

Diferentes métodos têm sido empregados para a obtenção de macrociclos, como o de carbociclização radicalar mediada por hidreto de tri-n-butilestanho.^52,53 As principais características das reações com Bu₃SnH, responsáveis pela sua ampla aplicação, são a relativa simplicidade do ponto de vista operacional; a ciclização ocorre sem alteração da configuração dos estereocentros de precursores quirais; a maioria dos grupos funcionais é inerte ao reagente.^54,55 No entanto, há inconvenientes: toxicidade, dificuldade em eliminar os resíduos de estanho dos produtos obtidos e formação de produtos acíclicos reduzidos.^56-58

Os mecanismos envolvidos nas reações com Bu₃SnH em presença de um iniciador radicalar encontram-se bem discutidos^59-64 e estão representados para o 7-iodo-2-hepteno no Esquema 17. O radical Bu₃Sn. abstrai o átomo de halogênio do substrato e o novo intermediário radicalar formado é capaz de: ciclizar pelo modo endo e/ou exo, levando a um novo radical ciclizado, que é reduzido pelo Bu₃SnH; abstrair um hidrogênio do Bu₃SnH, levando a um produto acíclico reduzido (hidrogenólise); abstrair um hidrogênio do próprio substrato (transferência 1,5 ou 1,6), alterando a posição do radical, que pode ciclizar ou abstrair um hidrogênio do Bu₃SnH para levar ao produto de redução. O caminho seguido depende das constantes de transferência de hidrogênio e de ciclização das espécies envolvidas, além da concentração do substrato e do Bu₃SnH.

Embora os estudos sobre macrociclização radicalar com Bu₃SnH sejam restritos quando comparados com aqueles de obtenção de ciclos de cinco e seis membros,⁶⁵ já é de conhecimento que macrociclos podem ser obtidos com bons rendimentos se precursores adequados forem utilizados e se certas condições de reação forem observadas.

Os estudos pioneiros desenvolvidos por Porter e colaboradores^66-68 sobre macrociclização radicalar envolvendo ataque de radicais alquila a ligações C=C permitiram estabelecer os seguintes critérios: a ciclização é favorecida nos substratos em que a ligação dupla se encontra ativada por um grupo retirador de elétrons; alta diluição do substrato (3 a 7 mmol/L) melhora o rendimento de produtos macrocíclicos, uma vez que diminui a probabilidade da ocorrência de processos bimoleculares, como redução direta do radical e reações intermoleculares; em geral, precursores iodados conduzem a melhores rendimentos de produtos ciclizados que precursores bromados; em geral, as macrociclizações endo são preferenciais em relação às exo.

Porter e colaboradores⁶⁶ relataram a obtenção de macrociclos de 10, 14 e 18 membros provenientes de ciclização pelo modo endo com rendimentos de 15, 63 e 54%, respectivamente, por reação de ω-iodoenonas com Bu₃SnH/AIBN (Esquema 18).

Porter e Chang⁶⁷ obtiveram macrolactonas de 11, 12, 15, 16 e 20 membros (Esquema 18), também formadas pelo modo endo, a partir de ésteres acrilatos e os macrociclos de 15, 16 e 20 membros foram obtidos com melhores rendimentos, entre 45 e 56%. A partir de iodofumaratos foram formados macrociclos pelos modos endo (anéis de 12, 13, 16 e 20 membros) e exo, com predominância do modo endo.⁶⁷

A partir de substratos em que o ataque exo seria favorecido eletronicamente, Porter e colaboradores⁶⁸ não obtiveram produtos de ciclização (Esquema 18). Somente precursores altamente ativados por dois substituintes ciano levaram a produtos de 12, 16 e 20 membros (< 5, 35 e 50%, respectivamente) resultantes de ciclização exo.⁶⁸

Os resultados dos trabalhos de Porter e colaboradores^66-68 indicam que a adição do radical a alquenos se dá preferencialmente na região menos impedida estericamente, ocorrendo normalmente pelo modo endo. O modo exo pode ser forçado com a inclusão de dois substituintes altamente retiradores de elétrons (CN) e a ciclização exo tem sua eficácia aumentada em ciclos maiores, o que sugere que a macrociclização exo é estericamente mais exigente que a endo.

Robertson e Hatley⁶⁹ relataram a síntese de um precursor cíclico da roseofilina (25), um antibiótico citotóxico, que foi obtido por reação do derivado iodado 24 com Bu₃SnH (Esquema 19).

Como parte dos estudos visando a síntese da micotoxina zearalenona, Hitchcock e Pattenden⁷⁰ sintetizaram o E-cetomacrolídeo 27 (14-endo), a partir de 26 (Esquema 20).

Cetonas macrocíclicas de 14 membros de configuração E e Z (Esquema 21) foram obtidas por reação de 28 com Bu₃SnH/AIBN. Por ciclização 14-endo, as duas trienonas formaram-se com 52% de rendimento e proporção de 3:1 entre os isômeros E:Z.⁷¹

Robertson e colaboradores⁷² observaram diferenças na ciclização das iodoenonas cis (29) e trans (31) (Esquema 22), sugerindo estereosseletividade para reações de macrociclização radicalar. Além de o rendimento do macrociclo 32, proveniente de 31, ter sido mais baixo, foi preciso maior diluição do substrato.⁷²

A síntese de macrolactonas e éteres macrocíclicos a partir de ω-iodopolioxaalquilacrilatos e compostos relacionados (Esquema 23) foi relatada por Beckwith e colaboradores.⁷³ Os substratos a-g levaram a macrociclos provenientes exclusivamente da ciclização endo. Os precursores h-k, com um substituinte que ativa o ataque exo, conduziram a produtos de ciclização endo e exo.

Reação de macrociclização-transanulação com Bu₃SnH/AIBN foi descrita empregando-se o precursor iodotrienona 34⁷⁴ (Esquema 24). O radical resultante da ciclização radicalar 13-endo sofreu, em seguida, ciclizações 5 e 6-exo e conduziu ao triciclo 35.⁷⁴

Shea e colaboradores⁷⁵ sintetizaram macrociclos de 22 membros pelo tratamento de biscetais derivados do estireno com Bu₃SnH (Esquema 25). O radical é gerado por ataque do radical tributilestanila ao carbono mais externo de um dos grupos alquenila e o centro radicalar formado promove ataque endo à ligação dupla da outra unidade do biscetal.⁷⁵

Macrolactonas de 10 a 15 membros foram obtidas pelo modo de ciclização endo (46 a 80%) por reação de 2-(tri-n-butilestanilmetilpropanoatos) de w-fenilselenoalquila com Bu₃SnH⁷⁶ (Esquema 26). O grupo Bu₃Sn do substrato possibilita a formação do radical Bu₃Sn. in situ pela fragmentação da ligação C-Sn, o que permite usar quantidades catalíticas de Bu₃SnH e evita a formação de produtos de redução indesejáveis.⁷⁶

Macrociclos têm sido também obtidos por ataque de radicais a grupos acetileno. Lamas e colaboradores⁷⁷ utilizaram a reação radicalar mediada por Bu₃SnH para obter precursores do alcalóide lenoxamina a partir dos substratos arilbromoacetilenos 36 e 38 (Esquema 27). Foram obtidas as macrolactamas 10-endo 37 (45%) e 39 (60%).⁷⁷ No âmbito de estudos realizados para obter precursores do sesquiterpeno periplanona B, Jonas e colaboradores⁷⁸ também obtiveram um macrociclo resultante de ciclização 10-endo (41) (Esquema 27). Como na síntese descrita anteriormente,⁷⁷ o substrato 40 também apresenta o grupo acetileno como aceptor de radical.⁷⁸ Houldsworth e colaboradores⁷⁹ também utilizaram substrato contendo alquino como eletrófilo. Em estudos visando à síntese de precursores do antitumoral paclitaxel, a iododienona 42 foi submetida à reação com Bu₃SnH/AIBN e o triciclo pentadecadienodiona 43 foi obtido por uma cascata de ciclizações radicalares: macrociclização 12-endo, seguida de transanulação 6-exo-8-endo⁷⁹ (Esquema 27). Os estereoisômeros cis e trans da macrolactama de 11 membros 45 (Esquema 27) foram obtidos por Rodríguez e colaboradores,⁸⁰ por meio da adição intramolecular de um radical arila, formado a partir do precursor 44, ao grupo trimetilsililacetileno.

Reações de macrociclização com radicais acila foram primeiramente estudadas por Boger e Mathvink.⁸¹ Substratos w-fenilselenoésteres acrilatos conduziram a macrociclos de 11, 12, 14, 16 e 20 membros (Esquema 28), com rendimentos entre 46 e 68%, quando tratados com Bu₃SnH e AIBN em condições de alta diluição.⁸¹ Astley e Pattenden⁸² também obtiveram um macrociclo (47) formado por ataque endo do radical acila gerado a partir de 46 (Esquema 28). O macrociclo 47 apresenta o anel furanocembranóide de 14 membros encontrado na lofotoxina, uma potente substância neurotóxica isolada de corais.⁸²

Ciclizações com Bu₃SnH envolvendo ataque de radicais arila a um grupo alquenila vêm sendo amplamente utilizadas para a construção de ciclos de cinco e seis membros fundidos a anéis aromáticos⁸³ e a partir da década de 90 passaram a ser usadas também para a obtenção de ciclos com mais de seis membros fundidos a anéis benzênicos.^52,65,84-87

Reação de bromoalil e bromobutenilcicloexanóis 48 e 49 (Esquema 29), respectivamente, com Bu₃SnH, conduziu a compostos cíclicos fundidos a anéis aromáticos, por meio de ciclização 9-endo de radicais arila.⁸⁴

Por reação de iodobenzenos contendo uma cadeia derivada de aminoácido na posição orto com Bu₃SnH foram obtidos compostos cíclicos de seis a nove membros, formados pelo modo endo⁸⁵ (Esquema 30).

Nandi e colaboradores⁸⁶ obtiveram ciclos fundidos a anéis aromáticos a partir de derivados da D -glicose (Esquema 31). Nos substratos em que a relação dos substituintes envolvidos na ciclização é cis (50), as ciclizações ocorreram sem dificuldade e os rendimentos dos triciclos variaram entre 50 e 58%. Os produtos de ciclização dos substratos trans (51) foram obtidos com rendimentos bem inferiores (15-20%) e sob condições de alta diluição e adição muito lenta do hidreto de tri-n-butilestanho (8 h). Estes resultados mostram que as ciclizações de derivados de carboidratos podem ser estereosseletivas,⁸⁶ o que confirma estudos prévios.⁷² Surpreendentemente, na síntese de triciclos a partir de derivados da D-manose de configuração trans (52) (Esquema 31), os rendimentos dos produtos de ciclização 8-endo variaram entre 60-75%.⁸⁷

A síntese de peptídeos cíclicos de 14 e 17 membros, formados pelo modo endo, foi descrita por Balraju e colaboradores⁶⁵ e envolveu reação de meta-bromobenzenos (53 e 54, Esquema 32) com Bu₃SnH e AIBN em benzeno. Acredita-se que a existência de ligação de hidrogênio intramolecular no peptídeo acíclico entre o hidrogênio do N-H e o oxigênio da carbonila seja fundamental para a ciclização. Precursores do tipo 55, onde não há a possibilidade de formação deste tipo de ligação de hidrogênio intramolecular, mostraram-se incapazes de sofrer macrociclização nas mesmas condições de reação.⁶⁵

No âmbito de um programa de pesquisa desenvolvido no Laboratório de Química Farmacêutica da Faculdade de Farmácia/UFMG, em parceria com o Departamento de Química do ICEx/UFMG (QF/DQ/UFMG), as sínteses de macrociclos, especialmente de benzomacrolactamas, foram planejadas com intuito de se verificar o papel de carboidratos e de sua estereoquímica em macrociclizações mediadas por Bu₃SnH, assim como a influência dos grupos envolvidos diretamente na reação de ciclização e de suas posições relativas na unidade sacarídica. O estímulo para o desenvolvimento deste trabalho é o desafio de sintetizar macrociclos, reconhecidamente um dos grandes problemas da síntese orgânica,¹ aliado à possibilidade de obter substâncias com atividade biológica. Especialmente as benzomacrolactamas derivadas de carboidratos, maioria das substâncias sintetizadas no âmbito deste programa de pesquisa, são potenciais agentes biológicos, pois tratam-se de macrociclos, cujas atividades biológicas são em parte atribuídas à maior restrição conformacional em relação aos compostos de cadeia aberta,^2,4 além de apresentarem quiralidade, anel aromático e grupo amida. Carey e colaboradores⁵ relatam que, de 128 candidatos a fármacos que se encontram em desenvolvimento em três grandes indústrias farmacêuticas mais de 90% contém anel aromático, mais de 90% apresenta átomo de nitrogênio, 69 substâncias (54%) são quirais e em 27 todos os centros estereogênicos são provenientes dos materiais de partida. Além disso, como dito anteriormente, 12% das reações realizadas para a síntese das 128 substâncias são de acilação, especialmente N-acilações.⁵

A primeira reação de carbociclização radicalar realizada no âmbito do programa de síntese de macrociclos pelo grupo de pesquisa QF/DQ/UFMG foi desenvolvida com a aliloxi-o-iodobenzamida de configuração glico 56 (Esquema 33), que conduziu à benzomacrolactama 11-endo 57 (40%) e ao produto acíclico reduzido 58.⁸⁸ Em seguida, a benzamida de configuração galacto 59 (Esquema 33), epímero em C-4 de 56, foi submetida à reação com Bu₃SnH e conduziu à macrolactama 60, proveniente da ciclização 11-endo (33%),⁸⁹ o que indicou que a configuração de C-4 do açúcar não interfere no modo pelo qual a macrociclização ocorre, nem significativamente no rendimento do produto de macrociclização. A formação dos macrociclos pelo modo endo já era prevista, uma vez que Porter e colaboradores estabeleceram o princípio de que "as macrociclizações endo são preferenciais em relação às exo",^66-68 o que pode ser confirmado pelos trabalhos subseqüentes.^69-87

Em outro estudo,⁸⁸ a o-iodobenzamida 62 (Esquema 34), desprovida de unidade sacarídica, conduziu à macrolactama 63 (14%), proveniente da ciclização 11-endo, mas com rendimento inferior aos das lactamas contendo unidade de açúcar. Este resultado demonstra a importância da restrição conformacional conferida pela presença do açúcar na macrociclização.⁸⁸ As o-iodobenzamidas sem unidade sacarídica 65 e 67 (Esquema 34) foram submetidas à reação com Bu₃SnH.⁹⁰ O substrato 67 levou à macrolactama de 12 membros 68 (19%), mas da reação de 65, que poderia conduzir a um ciclo de 10 membros pelo modo endo, só foi obtido o produto de hidrogenólise 66.⁹⁰ Considerando que as benzamidas 62 e 67, homólogas de 65, conduziram a produtos de ciclização endo, pode-se supor que as macrociclizações 11- e 12-endo sejam mais favorecidas que a 10-endo.⁹⁰

Na expectativa de que a presença de uma unidade de carboidrato pudesse conferir restrição conformacional ao substrato e favorecer a ciclização 10-endo, sintetizou-se a o-benzamida glico 70 (Esquema 35), que por reação com Bu₃SnH conduziu à dilactama macrocíclia de 20 membros 71, formada por ataque intermolecular do radical arila ao carbono terminal do alqueno, seguido de macrociclização 20-endo.⁹¹ As aliloxi-o-iodobenzamidas 73 e 75, respectivamente, isômero de posição (O-alil em C-2 e 2-iodobenzoilamino em C-3) e diastereoisômero (configuração altro) de 70 (Esquema 35), só conduziram aos respectivos produtos reduzidos não ciclizados 74 e 76.⁹² A princípio estes resultados confirmariam a dificuldade de ocorrência de ciclização 10-endo. Vale observar, no entanto, que os substituintes envolvidos na ciclização apresentam relação trans, o que pode ter contribuído para o insucesso das ciclizações. Embora haja relatos de ciclização em derivados de carboidratos com substituintes trans,⁸⁷ em outros substratos observou-se estereosseletividade nas ciclizações, que foram mais favorecidas nos substratos cis.⁸⁶

As benzamidas 77 e 80 (Esquema 36) conduziram aos macrociclos 11-endo 78 (17%)⁹³ e 81 (8%),⁹⁴ respectivamente. Os rendimentos bem inferiores aos das macrolactamas formadas a partir de 56 (57 40%) e 59 (60 33%) indicam a importância da posição dos grupos O-aliloxila (em C-4) e 2-iodobenzoilamino (em C-6) na porção sacarídica das iodobenzamidas de configuração glico⁹³ e galacto.⁹⁴

Os aliloxi-o-iodobenzoatos 83 e 85 (Esquema 37) foram sintetizados e submetidos à reação de ciclização radicalar.⁹⁵ Da reação do benzoato glico 83 só foi isolado o produto não ciclizado 84. O substrato de configuração galacto 85 (500 mg) conduziu a 30 mg de uma mistura contendo a macrolactama 11-endo 86 e ao produto de hidrogenólise 87 (Esquema 37). As diferenças observadas em relação às reações dos análogos nitrogenados 56 e 59 (Esquema 33) foram atribuídas à menor restrição conformacional em 83 e 85, tanto pelo fato de as rotações serem mais restritas nas amidas que nos ésteres, quanto pela possível formação em 56 e 59 de uma ligação de hidrogênio entre o hidrogênio amídico e o oxigênio do grupo aliloxila.⁹⁵

Em outros trabalhos realizados^96-100 foram sintetizados dois amidoésteres (88 e 91, Esquema 38) e quatro amidoéteres (94, 97, 99 e 101, Esquema 38) contendo o grupo cinamila como alvo de ataque do radical arila, diferentemente dos trabalhos até então realizados, em que os substratos eram derivados alílicos. Esperava-se que quando submetidos à reação com Bu₃SnH estes substratos levassem a macrociclos 11-endo (em geral mais favorecidos^66-68) e/ou 10-exo. A ciclização 10-exo poderia ocorrer tanto pelo fato de os dois carbonos da ligação dupla serem substituídos, portanto do ponto de vista estérico serem aproximadamente equivalentes, quanto em função da estabilidade do radical benzílico que seria formado no caso do ataque 10-exo. Além disso, qualquer que fosse o modo de ciclização, 10-exo ou 11-endo, haveria formação de um novo centro estereogênico e seria possível verificar a estereosseletividade da ciclização. Das reações dos amidoésteres derivados do ácido cinâmico 88 e 91 com Bu₃SnH foram isolados as imidas inesperadas 89 e 92, provenientes de ciclização 10-exo seguida de contração de anel, e os produtos de hidrogenólise 90 e 93, respectivamente.⁹⁶ Nenhum dos amidoéteres cinamílicos (94, 97, 99 e 101) conduziu a produtos de ciclização quando submetidos à reação com Bu₃SnH. Foram isolados os respectivos produtos de hidrogenólise (96, 98, 100 e 102) e da reação desenvolvida com 94 foi isolado também o derivado arilestanho 95.^97-100 O fato de não terem sido isolados produtos de macrociclização das reações desenvolvidas com os substratos amidoéteres cinamílicos (94, 97, 99 e 101, Esquema 38), ao contrário do que ocorreu com os respectivos amidoéteres O-alílicos (59, 56, 77 e 80, Esquemas 33 e 36), indica que o grupo fenila, possivelmente por impedimento estérico, dificulta o ataque do radical arila ao carbono mais externo da ligação dupla e não facilita o ataque 10-exo, reconhecidamente mais difícil.⁶⁸

A amida 103 (Esquema 39), que apresenta o grupo 3-iodopropanoilamino em substituição ao 2-iodobenzoilamino em C-6 de 56, por reação com Bu₃SnH conduziu majoritariamente ao produto de hidrogenólise 105 e à macrolactama 104 (4%).¹⁰¹ Este resultado, comparado com o da reação radicalar da benzamida 56, demonstra que o ataque do radical arila é mais favorecido que o do radical alquila, possivelmente devido à maior liberdade conformacional do grupo alquila.

NOVAS METODOLOGIAS PARA REAÇÃO DE CARBOCICLIZAÇÃO RADICALAR

Uma metodologia que tem sido testada, mas que ainda está pouco desenvolvida, refere-se à condução de reações radicalares de moléculas pequenas em fase sólida, onde polímeros, como poliestireno, suportam precursores radicais.^102-106

Em função de alguns inconvenientes que há na utilização do hidreto de tri-n-butilestanho, como toxicidade, dificuldade na separação de resíduos de estanho do produto formado e redução do radical do substrato antes que ocorra a ciclização,^56-58 alguns autores têm proposto utilização de reagentes alternativos para reações radicalares, como salofeno de sódio e cobalto (I), iodeto de samário (II) (SmI₂), tris(trimetilsilil)silano ((Me₃Si)₃SiH) e tris(trimetilsilil)germano ((Me₃Si)₃GeH).^107,108

Outra alternativa que tem sido estudada mais recentemente, envolve formação de radicais induzidos por radiação ultravioleta (gerada, por exemplo, por lâmpada de mercúrio de alta pressão 150 W) para ciclização de radicais arila e piridila, conduzindo a anéis de 5 e 6 membros.^109,110

Clyne e Aldabbagh⁵⁸ realizaram um estudo mostrando rendimentos superiores na ciclização fotoquímica de radicais imidazólicos em relação à reação mediada por Bu₃SnH/AIBN para obtenção de ciclos de 6 membros. As principais vantagens da ciclização fotoquímica são: eliminação de resíduos tóxicos de estanho; eliminação do uso de iniciadores azo (AIBN), que são considerados perigosos; não há necessidade de adição lenta de Bu₃SnH/AIBN, conseqüentemente o tempo total de reação é menor no caso da reação fotoquímica; o procedimento de elaboração e purificação é bem mais simples na reação fotoquímica, levando a bons rendimentos do produto ciclizado.

Ainda há poucos relatos de síntese de macrociclos utilizando reações fotoquímicas,^111,112 sendo este um campo em aberto para pesquisas que podem ser promissoras e de grande utilidade para a química orgânica sintética.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq, pelas bolsas de mestrado, de produtividade em pesquisa e de iniciação científica.

Recebido em 27/2/07; aceito em 27/9/07; publicado na web em 13/8/08

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Out 2008
• Data do Fascículo
  2008

Histórico

• Aceito
  27 Set 2007
• Recebido
  27 Fev 2007