Metodologia AGOA: a modelagem de clusters de hidratação no complexo aziridina···ácido fluorídrico

AGOA methodology: modeling the hydration clusters for the aziridine···hydrofluoric complex

hydrogen complexes; aziridine; AGOA

ARTIGO

Metodologia AGOA: a modelagem de clusters de hidratação no complexo aziridina···ácido fluorídrico

AGOA methodology: modeling the hydration clusters for the aziridine···hydrofluoric complex

Boaz G. Oliveira^I,*; Regiane C. M. U. Araújo^I; Antônio B. Carvalho^I; Mozart N. Ramos^II

^IDepartamento de Química, Universidade Federal da Paraíba, 58059-900 João Pessoa - PB, Brasil

^IIDepartamento de Química Fundamental, Universidade Federal de Pernambuco, 50739-901 Recife - PE, Brasil

ABSTRACT

We present a theoretical study of solvent effect on C₂H₅N···HF hydrogen-bonded complex through the application of the AGOA methodology. By using the TIP4P model to orientate the configuration of water molecules, the hydration clusters generated by AGOA were obtained through the analysis of the molecular electrostatic potential (MEP) of solute (C₂H₅N···HF). Thereby, it was calculated the hydration energies on positive and negative MEP fields, which are maxima (PEMmax) and minima (PEMmin) when represent the -CH₂- methylene groups and hydrofluoric acid, respectively. By taking into account the higher and lower hydration energy values of -370.6 kJ mol^-1 and -74.3 kJ mol^-1 for PEMmax and PEMmin of the C₂H₅N···HF, our analysis shows that these results corroborate the open ring reaction of aziridine, in which the preferential attack of water molecules occurs at the methylene groups of this heterocyclic.

Keywords: hydrogen complexes; aziridine; AGOA.

INTRODUÇÃO

No meio da biodiversidade química existente na natureza, é incontestável que os compostos heterocíclicos compõem um grupo de absoluto destaque.¹ Em algumas áreas, os compostos heterocíclicos são indispensáveis tanto para o funcionamento como para a eficiência de vários processos como, por exemplo, a obtenção de novas moléculas com atividade farmacológica,² desenvolvimento de polímeros,³ além da produção de matérias primas industriais, como as ligas metálicas amorfas.⁴ Com relação aos compostos formados por anéis de três membros,^5,6 em particular a aziridina (C₂H₅N), a elevada capacidade deste heterocíclico em reagir com nucleófilos é bem conhecida pelos químicos orgânicos,^7-10 podendo ser citado a esse respeito o mecanismo de síntese de Wenker.^11,12

Conforme documentado por Hu⁶ em um recente artigo sobre a funcionalidade da aziridina, em meio aquoso observa-se que a intensidade da interação de moléculas de água com os carbonos dos grupos metileno (-CH₂-) provoca uma reação de abertura de anel.¹³ De acordo com estudos físico-químicos,¹⁴ esta reação ocorre preferencialmente em pH ácido, condição que favorece a cinética deste processo, ou seja, a espécie ácida atua como um catalisador e provoca a protonação da aziridina, conforme ilustrado na Figura 1. Nesta situação, ocorre um enfraquecimento da ligação (C-N), o que induz a ruptura do anel através de um mecanismo de substituição nucleofílica de segunda ordem (SN₂), em que o cátion aziridina (2) é considerado um intermediário subsequente à formação do complexo C₂H₅N···HF (1). Nesta fase do mecanismo, a influência do solvente no complexo (1) é primordial para a estabilização deste sistema e por isso merece ser estudada.

Desde sua protonação até a ruptura da estrutura heterocíclica, o mecanismo SN₂ de abertura do anel aziridina é bem conhecido, entretanto recentes estudos teóricos validaram a formação de um novo intermediário para esta reação: o complexo C₂H₅N···HF.^15,16 Como os estudos teóricos neste complexo foram desenvolvidos em fase gás, neste trabalho elaboramos a proposta de avaliar o efeito do solvente. Teoricamente, o estudo do efeito do solvente no anel aziridina tem sido desenvolvido com sucesso através da aplicação de abordagens elegantes,¹⁷ das quais podemos citar os cálculos contínuos SCRF (Self-Consistent Reaction Field).¹⁸ Todavia, devemos enfatizar a importância de se considerar uma descrição detalhada das moléculas de solvente, especificamente uma modelagem explícita de como as moléculas de água agem no anel aziridina, mas usando uma descrição explícita das moléculas de água com o intuito de contribuir para um melhor entendimento da reação de abertura do anel aziridina, a qual ocorre em meio aquoso.

A metodologia teórica mais adequada para o estudo do efeito do solvente

Historicamente, a primeira idéia de avaliar in silico o efeito do solvente foi desenvolvida a partir dos modelos dielétricos,^19,20 chamados de métodos contínuos. Elaborados inicialmente por Born,²¹ Onsager,²² e Kirkwood,²³ nestes métodos o solvente é descrito como um meio uniforme ou contínuo, onde o soluto é inserido em uma cavidade modelada por esferas sobrepostas e o efeito do solvente é tratado através de formalismos mecânico-quânticos. Recentemente tem se verificado um grande interesse pelo desenvolvimento de métodos contínuos mais modernos,^24-26 embora estas novas metodologias ainda sejam limitadas para descrever interações específicas entre o soluto e as moléculas de solvente.²⁷ Tal limitação pode ser solucionada através da aplicação dos chamados métodos discretos,²⁸ tais como Monte Carlo (MC) e Dinâmica Molecular (DM).^29-32 Estes métodos proporcionam um entendimento sobre o real comportamento dos líquidos, que é o excessivo número de configurações energéticas do solvente ao redor do soluto. Além disso, também são considerados efeitos eletrônicos e de estabilização do soluto, além de interações específicas. Para a aplicação de protocolos de simulação MC e DM, são conhecidas também algumas desvantagens, como a necessidade de campos de força específicos para a molécula de soluto; a dependência das configurações iniciais do líquido, além do altíssimo custo computacional exigido. Existem também situações onde a execução dos métodos MC e DM torna-se limitada, quando, por exemplo, se dispõe de campos de força puramente genéricos.^33,34 Isto leva à necessidade de calibrar campos de força específicos, o que nem sempre é uma tarefa trivial, como no caso dos ácidos nucléicos.

Entretanto, Hernandes e colaboradores³⁵ desenvolveram um novo método discreto para gerar configurações de líquido sem a necessidade de parâmetros de campos de força e/ou cálculos sequenciais de mecânica molecular/mecânica quântica. Batizado de AGOA, este método gera configurações de moléculas de água apenas por meio da análise da distribuição de cargas eletrostáticas do soluto. Na prática, a metodologia AGOA tem sido usada por muitos grupos de pesquisa e aplicada em diversos trabalhos, entre os quais pode-se citar a descrição teórica do equilíbrio ácido base³⁶ envolvendo ânions alcóxidos³⁷ e cátions amônio,³⁸ como também o estudo de clusters de hidratação em fragmentos de aminoácidos e proteínas.³⁹ Inicialmente AGOA foi desenvolvido para calibrar parâmetros de campos de força, o que objetivava uma autonomia teórica perante as determinações experimentais. Neste sentido, Hernandes e Longo⁴⁰ sugeriram um outro método computacional chamado AIPAR (Ab Initio Parametrization). Em comparação com dados OPLS (Optimized Potential for Liquid Simulations),^41,42 AIPAR foi testado com sucesso em simulações de alguns grupos funcionais, tais como metanol, acetona, metil-mercaptana, imidazol, oxazol e furano. Com respeito à aziridina, neste trabalho não temos por objetivo investigar o efeito do solvente no complexo C₂H₅N···HF através de métodos discretos tradicionais, como MC ou DM. Ao contrário, nosso propósito é estudar as configurações de líquido neste complexo pela aplicação da metodologia AGOA. Desta maneira esperamos obter um modelo de solvatação que possa descrever a estabilidade aquosa do complexo C₂H₅N···HF e por meio disso corroborar os aspectos experimentais da reação de abertura do anel aziridina catalisada por ácido.⁴³

DETALHES COMPUTACIONAIS E PROCEDIMENTO

A geometria otimizada e o potencial eletrostático molecular (PEM)⁴⁴ do complexo C₂H₅N···HF foram obtidos a partir de cálculos baseados na Teoria do Funcional de Densidade (DFT)^45-46 utilizando-se o híbrido B3LYP.^47-49 Foram utilizadas bases 6-311++G(d,p) e todos os cálculos foram executados pelo programa GAUSSIAN versão 98W⁵⁰ em um computador Pentium IV - 512 MB RAM. As estruturas clusters de hidratação (soluto:solvente) foram geradas pelo software AGOA versão 2.0.⁵¹ Assumindo que a atração coulombica é o efeito mais importante na interação entre solutos polares e moléculas de água, a metodologia AGOA interpreta o potencial eletrostático do soluto através da análise da SASA (Solvent Accessibility Surface Area).⁵² As estruturas dos clusters de hidratação foram obtidas em coordenadas cartesianas, as quais foram usadas individualmente como estruturas de partida (inputs) para se processar cálculos de energia (single-point) no GAUSSIAN 98W. A garantia de que cálculos single-point fornecem energias ótimas de estabilização se baseia em conceitos físicos clássicos, conforme mostrado por Umeyama e Morokuma,⁵³ que afirmaram que o potencial eletrostático é o termo de contribuição majoritária para determinação da energia molecular e, por conseguinte, das interações inter e/ou intramoleculares. É neste sentido que as energias de hidratação calculadas a partir das configurações de solvente geradas pela metodologia AGOA podem ser utilizadas para interpretar o efeito do solvente em solutos polares. A partir disso, conforme a Equação 1, foram determinadas as energias de hidratação (ΔE^H) para cada cluster (soluto:água) gerado.

Nesta equação, os termos E^TOTAL, E^SOLUTO e E^ÁGUA correspondem às energias de hidratação do cluster (soluto:água), soluto isolado (C₂H₅N···HF) e moléculas de água individuais, respectivamente. Todas as energias de hidratação obtidas através do cálculo B3LYP/6-311++G(d,p) foram corrigidas pelo método Counterpoise de Boys e Bernardi.⁵⁴ Desta maneira, as energias de hidratação corrigidas (ΔE^HC) foram obtidas conforme a Equação 2:

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Geometria do complexo isolado e o potencial eletrostático molecular

A partir do nível de teoria B3LYP/6-311++G(d,p), a Figura 2a ilustra uma única estrutura de mínimo de energia obtida para o complexo C₂H₅N···HF, caracterizada pela ausência de frequências imaginárias. Em fase gás, os resultados de parâmetros geométricos, eletrônicos e, principalmente, do espectro vibracional para este complexo têm sido documentados na literatura.^15,16 A partir destes resultados foi aplicada a metodologia AGOA para estudar o efeito de solvatação pela obtenção das configurações das moléculas de água e pela análise das interações específicas entre soluto (C₂H₅N···HF) e solvente (H₂O). Seguindo o protocolo padrão da metodologia AGOA, inicialmente a geometria do complexo C₂H₅N···HF foi usada para calcular seu potencial eletrostático, que pode ser visualizado na Figura 2b. As regiões máximas (+0,05 u.a.) e mínimas (-0,05 u.a.) desse potencial estão representadas pelo contorno transparente (PEMmáx) e entrelaçado (PEMmín), respectivamente. O valor de +0,05 u.a. para a isossuperfície PEMmáx indica que os hidrogênios H_α ou H_β do grupo metileno (-CH₂-) e o hidrogênio H_λ do grupo N-H são potenciais sítios moleculares para ataque de espécies nucleofílicas, como os pares de elétrons das moléculas de água. Por outro lado, o átomo de flúor do ácido fluorídrico representa um centro de carga negativa. Devido a isso, o valor de -0,05 u.a. para a isossuperfície PEMmín indica que o flúor é um sítio para ataques eletrofílicos, ou seja, os átomos de hidrogênio das moléculas de água geradas pela metodologia AGOA.

Clusters de hidratação e energias de interação

A energia de interação E obtida pela metodologia AGOA é interpretada a partir da análise do potencial eletrostático molecular do soluto que é modelado em uma grade cúbica tridimensional com dimensões de 20 x 20 x 20 Å. A partir do modelo TIP4P, as configurações dos clusters de hidratação são obtidas conforme a orientação do momento dipolar da água com o gradiente do potencial eletrostático, - (MEP).⁵⁵ Devemos enfatizar que a metodologia AGOA não otimiza a estrutura do soluto, mas através de uma geometria obtida por um nível de cálculo ab initio, DFT ou semi-empírico, descreve as configurações do solvente. Para o complexo C₂H₅N···HF, a metodologia AGOA gerou um cluster de hidratação formado por 28 configurações de moléculas de água. Estas configurações representam dois grupos distintos, cada um formado por 14 configurações orientadas nas regiões PEMmáx e PEMmín, conforme ilustrado na Figura 3. Pode-se observar que as moléculas de água se orientam de forma que os átomos de oxigênio interajam com a região PEMmáx do complexo C₂H₅N···HF, ou seja, com os hidrogênios H_β do grupo metileno (-CH₂-) e com o hidrogênio H_λ do grupo N-H. Por outro lado, na região PEMmín os átomos de hidrogênio das moléculas de água estão alinhados com o átomo de flúor do ácido fluorídrico (HF).

Os valores das energias de hidratação para a interação de cada molécula de água com o complexo C₂H₅N···HF são apresentados na Tabela 1 e Figura 4. As estruturas dos clusters de hidratação proporcionam uma maior estabilidade na região PEMmáx devido aos elevados valores de ΔE^HC, os quais variam de -74,3 a -370,6 kJ mol^-1. No entanto, o valor de ΔE^HC mais estável calculado na região PEMmín foi de apenas -16 kJ mol^-1, indicando que o ataque preferencial das moléculas de água ocorre de fato na região PEMmáx. Não obstante, um estudo teórico similar foi desenvolvido através da avaliação do efeito do solvente em anéis epóxidos, precisamente no complexo C₂H₄O···HF, cujas estruturas dos clusters de hidratação são mostradas na Figura 5.⁵⁶ Comparando as estruturas clusters de hidratação geradas pelo AGOA em ambos os complexos C₂H₅N···HF e C₂H₄O···HF, vê-se nitidamente que as interações intermoleculares do solvente no campo PEMmáx dos anéis aziridina e oxirana se mostram de forma diferenciada. No caso do complexo C₂H₄O···HF, os oxigênios das moléculas de água interagem de maneira mais dispersa com os hidrogênios axiais H_β e H_α, enquanto que no complexo C₂H₅N···HF a interação é mais centralizada, precisamente nos hidrogênios axiais H_β e no hidrogênio H_λ do grupo N-H.

Em termos de energias de hidratação ΔE^HC, a dispersidade da solvatação no complexo C₂H₄O···HF tem como consequência uma interação de hidratação mais fraca, com valores na faixa de -292 kJ mol^-1, os quais são menos estáveis em relação ao resultado de -370,6 kJ mol^-1 (Figura 5) para o complexo C₂H₅N···HF. Na solvatação do complexo C₂H₅N···HF, a Figura 6 ilustra a representação de apenas uma molécula de água gerada pela metodologia AGOA. Esta molécula de água representa a quinta configuração do solvente, a qual possui a energia de hidratação mais estável de -370,6 kJ mol^-1. Embora os clusters de hidratação na isossuperfície PEMmáx nos mostrem um ataque nucleofílico das moléculas de água nos hidrogênios axiais H_β e no hidrogênio H_λ da aziridina, podemos observar que esta quinta configuração é formada pela interação da água com os hidrogênios axiais H_β do grupo metileno. Além disso, o fato desta quinta configuração ter a energia de hidratação mais estável está relacionado ao mecanismo de abertura do anel aziridina (Figura 1), onde a água ataca preferencialmente os carbonos do grupo metileno.

CONCLUSÕES

Neste trabalho foi desenvolvido um estudo teórico do efeito do solvente no complexo C₂H₅N···HF, através da aplicação da metodologia AGOA. Pela análise do potencial eletrostático do complexo C₂H₅N···HF observaram-se duas regiões com potenciais eletrostáticos positivo e negativo, que representam os grupos metileno (-CH₂-) do anel aziridina e o átomo de flúor (F) do ácido fluorídrico, respectivamente. De acordo com as estruturas clusters de hidratação geradas pela metodologia AGOA, as energias de hidratação ΔE^HC são muito elevadas na região positiva do potencial eletrostático, onde foram calculados valores na ordem de -370,6 kJ mol^-1. Este valor de hidratação para o complexo C₂H₅N···HF é muito maior em comparação a sistemas similares, tais como o complexo C₂H₄O···HF em que o valor mais estável para ΔE^HCé -292 kJ mol^-1. Este resultado corrobora com os aspectos experimentais da reação de abertura de anel da aziridina catalisada por ácido, onde o ataque nucleofílico ocorre através da interação das moléculas de água com os grupos metileno do heteroanel.

MATERIAL SUPLEMENTAR

Está disponível em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, com acesso livre.

AGRADECIMENTOS

Às agências CNPq e CAPES pelo suporte financeiro, além de à L. M. N. M. Santos pela enorme contribuição na revisão e formatação deste manuscrito.

Recebido em 19/5/08; aceito em 14/1/09; publicado na web em 11/5/09

MATERIAL SUPLEMENTAR

Como informação suporte para este trabalho, estamos dispondo para apreciação as configurações dos clusters de hidratação (coordenadas cartesianas) do complexo C₂H₅N···HF obtidos pela metodologia AGOA e, também, a geometria do complexo C₂H₅N···HF obtida a partir do nível de cálculo B3LYP/6-311++G(d,p).

1-) Coordenadas Cartesianas dos clusters de hidratação no complexo C₂H₅N···HF obtidos pela metodologia AGOA.

Clique para ampliar

2-) Geometria do complexo C₂H₅N···HF obtida a partir do nível de cálculo B3LYP/6-311++G(d,p).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jul 2009
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  14 Jan 2009
• Recebido
  19 Maio 2008