Estudo das condições reacionais da reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos promovida por tetróxido de rutênio

Study of the conditions of the ruthenium tetraoxide-promoted oxidative cleavage reaction of bicyclic β-hydroxy ethers

medium ring lactones; oxidative cleavage; ruthenium tetraoxide

ARTIGO

Estudo das condições reacionais da reação de clivagem oxidativa de b-hidróxi éteres bicíclicos promovida por tetróxido de rutênio^#

Study of the conditions of the ruthenium tetraoxide-promoted oxidative cleavage reaction of bicyclic b-hydroxy ethers

Helena M. C. FerrazI, ^†; Alexsandra C. Scalfo^I; Bruno T. Vilalba^II; Luiz S. Longo Jr.II, ^*

^IInstituto de Química, Universidade de São Paulo, CP 26077, 05513-970 São Paulo - SP, Brasil

^IIUniversidade Federal de São Paulo, Campus Diadema, Rua Prof. Artur Riedel, 275, 09972-270 Diadema - SP, Brasil

ABSTRACT

A systematic study of the reaction of β-hydroxy ethers with ruthenium tetraoxide (RuO₄), generated in situ from ruthenium trichloride and sodium periodate, is presented, leading to nine-membered ring keto-lactones in moderate yields. Three different solvent systems - AcOEt/MeCN/H₂O, MeCN/H₂O and DMC/H₂O - were studied leading to the desired products in lower yields than those obtained with the classical mixture of CCl₄/MeCN/H₂O, commonly used in reactions promoted by this oxidant. However, it is noteworthy that these new solvent systems represent greener alternatives to the chlorinated solvents used in the oxidative cleavage of β-hydroxy ethers by RuO₄.

Keywords: medium ring lactones; oxidative cleavage; ruthenium tetraoxide.

INTRODUÇÃO

Nosso grupo de pesquisa tem se interessado há algum tempo nas reações aplicadas à síntese de lactonas de anel médio (oito a onze membros), importantes unidades estruturais presentes em vários produtos naturais de interesse biológico.^1-3 Dentre as lactonas de anel médio de origem natural, as decalactonas (dez membros; nonanolídeos) são as mais abundantes.⁴ Recentemente publicamos um artigo de revisão com as principais estratégias para a síntese de várias decalactonas naturais.²

Podemos citar como exemplos de decalactonas o estagonolídeo (1)⁵ e os estagonolídeos C (2)⁶ e H (3)⁷ (Figura 1), metabólitos recentemente isolados a partir de culturas do fungo Stagonospora cirsii, patógeno da planta Cirsium arvense (L.) Scop. (Asteraceae), uma erva daninha dos campos cultiváveis da América do Norte, Nova Zelândia e Europa. Os nonenolídeos 1 e 2 apresentaram atividade fitotóxica potente contra Cirsium arvense, sendo que 1 se mostrou capaz de inibir o crescimento das raízes desta planta em concentrações muito baixas (IC₅₀ aproximadamente igual a 5 x 10^-6 M).⁵ Os topsentolídeos A₁ (4) e A₂ (5) (Figura 1) são lactonas de nove membros da classe das oxilipinas, isoladas em 2006 a partir das esponjas marinhas Topsentia sp;⁸ estas lactonas apresentaram atividade citotóxica moderada contra várias linhagens de células tumorais.

As estratégias sintéticas utilizadas na obtenção de lactonas de anel médio são inúmeras,^1,9 sendo mais comumente empregadas aquelas que envolvem reações de lactonização de hidróxi-ácidos ativados (por exemplo, lactonização de Yamaguchi)¹⁰ e metátese olefínica de fechamento de anel.¹¹

Recentemente, demonstramos pela primeira vez a viabilidade sintética da reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos promovida por tetróxido de rutênio (RuO₄) na preparação de ceto-lactonas de nove e dez membros (Esquema 1).¹² A reação acontece em condições brandas, com geração in situ do RuO₄ a partir de quantidades catalíticas de tricloreto de rutênio hidratado (RuCl₃.nH₂O) e periodato de sódio (NaIO₄) como oxidante estequiométrico, em um sistema solvente bifásico composto tipicamente por CCl₄/MeCN/H₂O na proporção de 2/2/3, respectivamente. As ceto-lactonas de anel médio são obtidas em rendimentos moderados a bons e, em alguns casos, com elevado grau de pureza.

Pouco se sabe sobre o papel do solvente nas reações de oxidação promovidas pelo RuO₄. Os resultados obtidos até o momento são fruto de estudos extensivos com variações das condições reacionais e observação dos produtos obtidos.¹³ Obviamente, a utilização de tetracloreto de carbono como solvente é uma desvantagem desta reação. Muitos grupos de pesquisa estudaram reações de oxidação promovidas por RuO₄ com substituição deste solvente clorado por acetato de etila,¹⁴ cicloexano¹⁵ e carbonato de dimetila,¹⁶ dentre outros.¹³

Neste contexto, devido ao grande interesse em métodos eficazes para a síntese de lactonas de anel médio, decidimos estender os estudos sobre a reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos promovida por RuO₄ e relatamos neste trabalho os resultados obtidos com a substituição do sistema bifásico composto por CCl₄/MeCN/H₂O por sistemas solventes menos tóxicos e ecologicamente mais adequados.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A preparação dos β-hidróxi éteres bicíclicos de partida 6a-d foi realizada através da reação dos respectivos 3-alquenóis com trinitrato de tálio (TTN.3H₂O) em solução aquosa de ácido perclórico a 75%, conforme Esquema 2.¹⁷

De posse os materiais de partida 6a-d, iniciamos nossos estudos pela avaliação da reação de clivagem oxidativa promovida por RuO₄ utilizando acetato de etila em substituição ao tetracloreto de carbono (AcOEt/MeCN/H₂O na proporção de 2/2/3, respectivamente). Assim, a reação dos β-hidróxi éteres bicíclicos 6a-d com 3,0 mol% de RuCl₃.nH₂O e 4,1 equivalentes de NaIO₄ neste sistema solvente levou à obtenção das respectivas ceto-lactonas de nove membros 7a-d em rendimentos moderados (Tabela 1; condição A). Para os β-hidróxi éteres bicíclicos 6c e 6d, que não possuem grupo metila no carbono 3, a reação levou às ceto-lactonas de nove membros 7c e 7d em rendimentos inferiores, juntamente com pequenas quantidades das benzofuranonas 8c e 8d, respectivamente (entradas 3 e 4).

Também efetuamos as reações de clivagem oxidativa promovida por RuO₄ na ausência de CCl₄ como solvente, utilizando uma mistura de MeCN/H₂O na proporção de 1/1 (Tabela 1; condição B). Nesta condição, os β-hidróxi éteres bicíclicos 6a e 6b levaram às respectivas ceto-lactonas de nove membros em 65 e 58% de rendimento, respectivamente (entradas 1 e 2). Já 6c e 6d levaram à obtenção das ceto-lactonas 7c e 7d em rendimentos inferiores, com pequenas quantidades das benzofuranonas 8c e 8d, respectivamente, demonstrando um comportamento similar destes substratos nas duas condições reacionais estudadas.

O carbonato de dimetila (dimethylcarbonate = DMC) é considerado um solvente ecologicamente aceitável ("solvente verde") devido à sua baixa toxicidade e elevada biodegradabilidade.¹⁸ O uso deste solvente em reações de oxidação de alcoóis e alcenos promovidas por RuO₄ foi relatado pela primeira vez há alguns anos por Cornely e colaboradores.¹⁶ Deste modo, decidimos testar a reação de clivagem oxidativa de 6a e 6b utilizando um sistema solvente bifásico composto de DMC/H₂O na proporção de 1/1, 3,0 mol% de RuCl₃.nH₂O e 4,1 equivalentes de NaIO₄ (Tabela 1; condição C). Nesta condição, as ceto-lactonas de nove membros 7a e 7b foram obtidas em 62 e 64% de rendimento, respectivamente, embora as reações neste sistema solvente tenham sido consideravelmente mais lentas do que aquelas efetuadas em AcOEt/MeCN/H₂O (condição A) ou MeCN/H₂O (condição B).

A reação dos β-hidróxi éteres bicíclicos 6e/6e' (trans/cis=1/3)¹⁹ com 3,0 mol% de RuCl₃.nH₂O e 4,1 equivalentes de NaIO₄ em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, respectivamente) forneceu, após 2 h de reação à temperatura ambiente, a ceto-lactona de dez membros 7e em apenas 35% de rendimento, em mistura com as β-hidróxi lactonas 9e/9e' na proporção de 1/1, em 12% de rendimento (Esquema 3). Esta perda de seletividade na oxidação do carbono C7a vizinho ao átomo de oxigênio já tinha sido observada anteriormente.¹²

O uso de OXONE^®20 como co-oxidante em reações mediadas por RuO₄ é descrito na literatura para oxidações de alcenos, cetonas e outros compostos orgânicos.²¹ Além disto, este reagente é consideravelmente mais barato do que o NaIO_4,²² o que o torna um co-oxidante de grande interesse para as reações de clivagem oxidativa promovidas pelo RuO₄. Neste contexto, realizamos a reação dos β-hidróxi éteres bicíclicos 6b/6b' (trans/cis=5/1) utilizando 3,0 equivalentes de OXONE^® como co-oxidante, MeCN/H₂O (1/1) como solvente e excesso de NaHCO₃ para controle do pH reacional. Embora este oxidante seja capaz de gerar o RuO₄in situ, evidenciado pela coloração negro-esverdeada do meio reacional, nestas condições as ceto-lactonas de nove membros 7b/7b' puderam ser obtidas em apenas 27% de rendimento (trans/cis=5/1; Esquema 4). O aumento da quantidade do co-oxidante e/ou a utilização de ultrassom não acarretaram alterações significativas na formação dos produtos e no rendimento da reação.

Em virtude dos resultados insatisfatórios obtidos neste teste com OXONE^® como co-oxidante, optamos por não submeter os demais β-hidróxi éteres bicíclicos a estas condições reacionais.

CONCLUSÕES

A clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos promovida por RuO₄ mostra-se um método promissor para a preparação de ceto-lactonas de anel médio. A utilização de sistemas bifásicos de solventes compostos por AcOEt/MeCN/H₂O, MeCN/H₂O e DMC/H₂O mostrou-se possível, embora as ceto-lactonas de nove membros tenham sido isoladas em rendimentos inferiores aos obtidos com o sistema CCl₄/MeCN/H₂O originalmente estudado.¹² Sabe-se que o Ru(III) é oxidado a Ru(VIII) na fase aquosa, sendo que o RuO₄ se divide entre as duas fases, promovendo a oxidação do material de partida na fase orgânica.¹³ O RuO₄ é pouco solúvel em água e altamente solúvel em CCl₄ e em outros solventes clorados; a baixa solubilidade deste oxidante nos solventes orgânicos não clorados empregados neste estudo pode explicar os rendimentos inferiores observados, em comparação com aqueles obtidos anteriormente. A utilização de OXONE^® como co-oxidante não levou a resultados satisfatórios e a melhor opção para estas reações ainda é o NaIO₄, o qual parece desempenhar não somente o papel de oxidante estequiométrico da reação, mas também estar envolvido na clivagem oxidativa do diol formado como intermediário reacional.¹² Novos estudos com materiais de partida mais funcionalizados e outros co-oxidantes estão em andamento, o que poderá permitir, no futuro, maior compreensão acerca do escopo e das limitações desta reação.

PARTE EXPERIMENTAL

Métodos gerais

Todos os solventes e reagentes foram tratados, quando necessário, segundo os métodos usuais descritos na literatura.²³ Os reagentes RuCl₃.nH₂O, NaIO₄ e OXONE^® foram adquiridos da Sigma-Aldrich Co. e utilizados sem purificação prévia; cálculos baseados em n=1 para o RuCl₃.nH₂O.

As reações foram acompanhadas empregando-se cromatógrafo a gás modelo HP6890 (coluna capilar HP-5 de natureza apolar, contendo 5% difenil e 95%-dimetilpolissiloxano) e cromatografia em camada delgada em placas de sílica gel do tipo 60-F254/0,2 mm da Merck, luz UV (254 nm), iodo, solução de vanilina ou solução de para-anisaldeído para visualização.

Os espectros de RMN foram obtidos utilizando-se os aparelhos Bruker AC-200, Bruker DPX-300, Bruker DPX-500 e Varian INOVA 300. As amostras foram preparadas utilizando-se CDCl₃ como solvente e TMS (tetrametilsilano) como padrão interno; os deslocamentos químicos (δ) são dados em ppm.

CONDIÇÃO A: Procedimento geral para a reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos por RuO₄ utilizando AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3) como solvente

A uma solução do β-hidróxi éter (6a-e) (1,0 mmol) em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, 7 mL) foram adicionados RuCl₃.nH₂O (3,0 mol%) e NaIO₄ (4,1 equivalentes). A solução permaneceu à temperatura ambiente e sob agitação magnética vigorosa por certo tempo, quando então foram adicionados 20 mL de acetato de etila. A suspensão resultante foi filtrada em funil de placa sinterizada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de Na₂SO₃ e seco com MgSO₄ anidro. O solvente foi removido à pressão reduzida e o produto bruto da reação foi purificado por coluna cromatográfica rápida, utilizando sílica gel (200-400 mesh) e hexanos/AcOEt (1/1) como eluente, fornecendo as ceto-lactonas de nove membros 7a-e nos rendimentos indicados a seguir.

trans-4,8-Dimetil-oxonano-2,7-diona (7a).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição A, agitando-se o β-hidróxi éter 6a (0,102 g, 0,600 mmol) em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, 4,2 mL), NaIO₄ (0,526 g, 2,46 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,004 g) por 45 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7a¹² (0,045 g, 0,348 mmol, 58%) como um óleo incolor. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,05 (d , J = 6,8 Hz, 3H), 1,93 a 2,25 (m, 5H), 2,44 a 2,49 (m, 1H), 2,64 (ddd, J = 15,4, 10,6 e 3,7 Hz, 1H), 3,16 a 3,26 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 10,6 e 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dd, J = 10,6 e 7,2 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 13,1; 22,5; 30,0; 31,8; 41,1; 42,4; 43,5; 67,0; 173,8 e 212,9.

trans-4-terc-Butil-8-metil-oxonano-2,7-diona (7b).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição A, agitando-se o β-hidróxi éter 6b (0,106 g, 0,500 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 3,5 mL), NaIO₄ (0,438 g, 2,05 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,003 g) por 50 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7b¹² (0,077 g, 0,340 mmol, 68%) como um óleo incolor. RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 0,88 (s, 9H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,53 a 1,68 (m, 2H), 1,87 a 2,08 (m, 2H), 2,20 a 2,30 (m, 1H), 2,51 a 2,59 (m, 2H), 3,27 a 3,29 (m, 1H), 3,86 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 10,2 e 6,0 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 12,7; 24,3; 26,9; 33,6; 37,0; 41,2; 45,4; 46,2; 67,5; 174,7 e 214,3.

4-Metil-oxonano-2,7-diona (7c)¹²e 2,3,6,7-tetra-hidro-6-metilbenzofuran-4(5H)-ona (8c). A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição A, agitando-se o β-hidróxi éter 6c (0,125 g, 0,800 mmol) em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, 5,7 mL), NaIO₄ (0,567 g, 2,65 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,006 g) por 50 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, uma mistura da lactona 7c¹² e da benzofuranona 8c (0,056 g, 0,330 mmol, 41%) na proporção de 1/1, respectivamente (determinada por RMN ¹H e por CG). Ambos os compostos puderam ser identificados no espectro de massas do produto, após purificação: EM m/z (%): 7c (C₉H₁₄O₃), 170 (1,15, M⁺); 8c (C₉H₁₂O₂), 152 (8,3, M⁺). Dados espectroscópicos para 7c: RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,51 a 1,63 (m, 1H), 1,89 a 2,29 (m, 4H), 2,34 a 2,77 (m, 3H), 2,88 (td, J = 13,4 e 6,9 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 11,0 e 6,9 Hz, 1H), 4,76 (td, J = 11,0 e 6,9 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 22,8; 31,6; 32,0; 41,2; 41,3; 42,5; 60,4; 173,9 e 210,8. Dados espectroscópicos para 8c: RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,89 a 2,77 (m, 5H), 2,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 21,6; 28,3; 33,9; 35,6; 40,6; 69,4; 113,9; 177,1 e 189,4.

4-terc-Butil-oxonano-2,7-diona (7d).¹²e 6-terc-butil-2,3,6,7-tetra-hidrobenzofuran-4(5H)-ona (8d). A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição A, agitando-se o β-hidróxi éter 6d (0,139 g, 0,700 mmol) em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, 4,9 mL), NaIO₄ (0,614 g, 2,87 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,005 g) por 70 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, uma mistura da lactona 7d¹² e da benzofuranona 8d (0,046 g, 0,217 mmol, 31%) na proporção de 9/1, respectivamente (determinada por RMN ¹H e por CG). Ambos os compostos puderam ser identificados no espectro de massas do produto, após purificação: EM m/z (%): 7d (C₁₂H₂₀O₃), 212 (4,7, M⁺); 8c (C₁₂H₁₈O₂), 194 (1,1, M⁺). Dados espectroscópicos para 7d: RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 0,88 (s, 9H), 1,51 a 1,63 (m, 2H), 1,91 a 2,58 (m, 6H), 3,10 (ddd, J = 13,2, 10,2 e 6,3 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 10,0 e 5,1 Hz, 1H), 4,72 (ddd, J = 10,0, 6,3 e 3,3 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 27,0; 24,5; 33,7; 37,1; 39,1; 46,2; 46,7; 61,6; 174,8 e 211,2. Dados espectroscópicos para 8d: RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 0,89 (s, 9H), 1,91 a 2,58 (m, 7H), 4,50 (t, J = 6,9 Hz, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 27,2; 32,1; 33,7; 34,2; 35,6; 44,9; 69,4; 114,3; 177,0 e 189,4.

9-Metil-oxecano-2,8-diona (7e)¹²e 3α-hidróxi-3β-metil-octa-hidro-2H-cicloepta[b]furan-2-ona (9e) e 3α-hidróxi-3α-metil-octa-hidro-2H-cicloepta[b]furan-2-ona (9e'). A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição A, agitando-se uma mistura dos β-hidróxi éteres 6e/6e' na proporção de 1/3, respectivamente (0,187 g, 1,10 mmol) em AcOEt/MeCN/H₂O (2/2/3, 7,7 mL), NaIO₄ (0,965 g, 4,51 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,008 g) por 2 h à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7e¹² (0,071 g, 0,380 mmol, 35%), juntamente com uma mistura das β-hidróxi lactonas 9e/9e' (0,024 g, 0,130 mmol, 12%) na proporção aproximada de 1/1 (determinada por RMN ¹H e por CG; contaminada com o material de partida). Dados espectroscópicos para 7e: RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,14 a 1,25 (m, 1H), 1,45 a 1,90 (m, 5H), 2,22 a 2,41 (m, 3H), 2,69 (ddd, J = 14,9, 9,1 e 3,7 Hz, 1H), 3,27 a 3,39 (m, 1H), 4,04 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 10,5 e 5,6 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 12,4; 22,0; 23,0; 25,0; 34,9; 41,8; 42,8; 67,1; 173,0 e 214,6. Dados espectroscópicos para a mistura 9e/9e': RMN ¹H (300 MHz, CDCl₃, TMS) δ 1,18 e 1,20 (d, J = 7,3 Hz, 3H; d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41 a 2,07 (m, 11H de 9e e 11H de 9e'), 2,52 e 2,74 (q, J = 7,3 Hz, 1H; q, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35 e 4,41 (dd, J = 12,0 e 2,1 Hz, 1H; dd, J = 9,1 e 2,7 Hz, 1H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCl₃, TMS) δ 6,9 e 10,3; 21,3 e 22,3; 22,5 e 26,3; 29,9 e 31,0; 29,3 e 30,5; 32,7 e 37,9; 44,5 e 47,9; 80,4 e 80,2; 88,3 e 90,9; 177,9 e 177,8. Não foi possível atribuir inequivocamente os deslocamentos químicos para os hidrogênios e carbonos de 9e e 9e', dada a pequena quantidade de material disponível e uma vez que a amostra se apresentou contaminada com o material de partida.

CONDIÇÃO B: Procedimento geral para a reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos por RuO₄ utilizando MeCN/H₂O (1/1) como solvente

A uma solução do β-hidróxi éter (6a-d) (1,0 mmol) em MeCN/H₂O (1/1; 10 mL), foram adicionados RuCl₃.nH₂O (3,0 mol%) e NaIO₄ (4,1 equivalentes). A solução permaneceu à temperatura ambiente e sob agitação magnética vigorosa por certo tempo, quando então foram adicionados 20 mL de acetato de etila. A suspensão resultante foi filtrada em funil de placa sinterizada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de Na₂SO₃ e seco com MgSO₄ anidro. O solvente foi removido à pressão reduzida e o produto bruto da reação foi purificado por coluna cromatográfica rápida, utilizando sílica gel (200-400 mesh) e hexanos/AcOEt (1/1) como eluente, fornecendo as ceto-lactonas de nove membros 7a-d nos rendimentos indicados a seguir.

trans-4,8-Dimetil-oxonano-2,7-diona (7a).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição B, agitando-se o β-hidróxi éter 6a (0,110 g, 0,647 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 5,0 mL), NaIO₄ (0,567 g, 2,65 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,005 g) por 80 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7a¹² (0,077 g, 0,420 mmol, 65%) como um óleo incolor.

trans-4-terc-Butil-8-metil-oxonano-2,7-diona (7b).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição B, agitando-se o β-hidróxi éter 6b (0,265 g, 1,25 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 12,5 mL), NaIO₄ (1,09 g, 5,09 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,009 g) por 60 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7b¹² (0,165 g, 0,730 mmol, 58%) como um óleo incolor.

4-Metil-oxonano-2,7-diona (7c)¹²e 2,3,6,7-tetra-hidro-6-metilbenzofuran-4(5H)-ona (8c). A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição B, agitando-se o β-hidróxi éter 6c (0,087 g, 0,560 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 5,6 mL), NaIO₄ (0,491 g, 2,29 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,004 g) por 45 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, uma mistura da lactona 7c¹² e da benzofuranona 8c (0,034 g, 0,24002 mmol, 36%) na proporção de 1/1 (determinada por RMN ¹H e por CG).

4-terc-Butil-oxonano-2,7-diona (7d)¹²e 6-terc-butil-2,3,6,7-tetra-hidrobenzofuran-4(5H)-ona (8d). A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição B, agitando-se o β-hidróxi éter 6d (0,121 g, 0,613 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 9,8 mL), NaIO₄ (0,578 g, 2,70 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,004 g) por 70 min à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7d¹² (0,047 g, 0,221 mmol, 36%), contaminada com traços da benzofuranona 8d (determinada por RMN ¹H e por CG).

CONDIÇÃO C: Procedimento geral para a reação de clivagem oxidativa de β-hidróxi éteres bicíclicos por RuO₄ utilizando DMC/H₂O (1/1) como solvente

A uma solução do β-hidróxi éter (6a-b) (1,0 mmol) em DMC/H₂O (1:1, 6,0 mL) foram adicionados RuCl₃.nH₂O (3,0 mol%) e NaIO₄ (4,1 equivalentes). A solução permaneceu à temperatura ambiente e sob agitação magnética vigorosa por 5 h, quando então foram adicionados 20 mL de acetato de etila. A suspensão resultante foi filtrada em funil de placa sinterizada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de Na₂SO₃ e seco com MgSO₄ anidro. O solvente foi removido à pressão reduzida e o produto bruto da reação foi purificado por coluna cromatográfica rápida, utilizando sílica gel (200-400 mesh) e 40% de AcOEt em hexanos como eluente, fornecendo as ceto-lactonas de nove membros 7a e 7b nos rendimentos indicados a seguir.

trans-4,8-Dimetil-oxonano-2,7-diona (7a).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição C, agitando-se o β-hidróxi éter 6a (0,060 g, 0,350 mmol) em DMC/H₂O (1/1, 2,0 mL), NaIO₄ (0,307 g, 1,43 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,003 g) por 5 h à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7a¹² (0,040 g, 0,217 mmol, 62%) como um óleo incolor.

trans-4-terc-Butil-8-metil-oxonano-2,7-diona (7b).¹² A reação foi realizada segundo procedimento geral descrito para a condição C, agitando-se o β-hidróxi éter 6b (0,101 g, 0,480 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 3,0 mL), NaIO₄ (0,417 g, 1,95 mmol) e RuCl₃.nH₂O (3 mol%, ca. 0,004 g) por 5 h à temperatura ambiente, fornecendo, após purificação, a lactona 7b¹² (0,070 g, 0,310 mmol, 65%) como um óleo incolor.

Reação de clivagem oxidativa com RuO₄ utilizando OXONE^® como co-oxidante: trans-4-terc-butil-8-metil-oxonano-2,7-diona (7b)¹²e cis-4-terc-butil-8-metil-oxonano-2,7-diona (7b').¹² A uma solução da mistura dos β-hidróxi éteres 6b e 6b' na proporção de 5/1, respectivamente (0,102 g, 0,480 mmol) em MeCN/H₂O (1/1, 10 mL), foram adicionados OXONE^® (3 equivalentes, 0,885 g, 1,44 mmol), NaHCO₃ (6,2 equivalentes, 0,250 g, 2,98 mmol) e RuCl₃.nH₂O (4 mol%, ca. 0,005 g). A mistura reacional permaneceu sob agitação magnética eficiente à temperatura ambiente por 90 min, quando então foram adicionados 10 mL de H₂O destilada. A fase aquosa foi extraída com CH₂Cl₂ e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaCl e secos com MgSO₄ anidro. O solvente foi removido à pressão reduzida e o produto bruto da reação foi purificado por coluna cromatográfica rápida, utilizando sílica gel (200-400 mesh) e 40% de AcOEt em hexanos como eluente, fornecendo uma mistura das lactonas 7b e 7b'¹² (0,033 g, 0,130 mmol, 27%) na proporção aproximada de 5/1, respectivamente (determinada por RMN ¹H e por CG).

MATERIAL SUPLEMENTAR

Espectros de RMN ¹H e ¹³C das misturas 7c/8c, 7d/8d, 9e/9e' e da lactona 7e estão disponíveis gratuitamente em http://quimicanova.sbq.org.br, em forma de arquivo PDF.

AGRADECIMENTOS

À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) pela bolsa de iniciação científica de B. T. Vilalba e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pela bolsa de mestrado de A. C. Scalfo. Os autores também agradecem ao Prof. Dr. L. F. da Silva Jr (IQUSP) pela acolhida em seu laboratório e pela constante contribuição nas discussões dos trabalhos do grupo.

REFERÊNCIAS

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13. Para um artigo de revisão sobre reações de oxidação mediadas por RuO₄, ver: Plietker, B.; Synthesis 2005, 2453.

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19. Os β-hidróxi éteres bicíclicos 6e/6e' foram preparados em 5 etapas a partir da ciclo-heptanona, segundo metodologia descrita na ref. 12.

20. OXONE^® (DuPont): peróxi-monossulfato de potássio; 2KHSO₅/KHSO₄/K₂SO₄.

21. Para alguns exemplos de reações catalíticas promovidas por RuO₄ utilizando OXONE^® como oxidante estequiométrico, ver: Plietker, B.; J. Org. Chem. 2004, 69, 8287; Plietker, B.; Eur. J. Org. Chem. 2005, 1919; Plietker, B.; Org. Lett. 2004, 6, 289; Plietker, B.; Niggemann, M.; Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 2403; Plietker, B.; J. Org. Chem. 2003, 68, 7123; Yang, D.; Zhang, C.; J. Org. Chem. 2001, 66, 4814.

22. Catálogo Sigma-Aldrich 2009/2010: NaIO₄, 500 g = US$ 406,00; OXONE^®, 1 kg = US$ 48,50.

23. Perrin, D. D.; Amarego, W. L. F.; Purification of Laboratory Chemicals, 3^rd ed.; Pergamon: Oxford, 1988.

Recebido em 30/6/10; aceito em 17/9/10; publicado na web em 27/10/10

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Artigo em homenagem ao Prof. Hans Viertler

†

In Memoriam

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Dez 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  30 Jun 2010
• Aceito
  17 Set 2010