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Química Nova

versão impressa ISSN 0100-4042

Quím. Nova vol.36 no.5 São Paulo  2013

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-40422013000500011 

ARTIGO

 

Flavonoides e terpenoides de Croton muscicarpa (Euphorbiaceae)

 

Flavonoids and terpenoids from Croton muscicarpa (Euphorbiaceae)

 

 

Milena B. BarretoI; Clêrton L. GomesI; João Vito B. de FreitasI; Francisco das Chagas L. PintoI; Edilberto R. SilveiraI; Nilce V. GramosaI, *; Daniela S. Carneiro TorresII

IDepartamento de Química Orgânica e Inorgânica, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, CP 6021, 60455-760 Fortaleza - CE, Brasil
IIDepartamento de Ciências Biológicas Jequié, Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia, 45200-000 Jequié - BA, Brasil

 

 


ABSTRACT

A new sesquiterpene and twelve known compounds comprising eight flavonoids and four terpenoids, were isolated from the leaves, stems, roots and exudate of Croton muscicarpa Müll. Arg.. Their structures were identified as the terpenoids 6α-methoxy-cyperene, dammaradienol, squalene, acetyl aleuritolic acid and spathulenol, and as the flavonoids retusin, 3,7,4'-trimethoxy kaempferol, ombuine, pachipodol, kaempferol, casticin, 5-hydroxy-3,6,7,4'-tetramethoxyflavone and artemetin. All isolated compounds were characterized based on IR, MS, 1H and 13C NMR, including 2D analyses (COSY, HSQC, HMBC, NOESY) and comparison with data from the literature.

Keywords: Croton muscicarpa; Euphorbiaceae; cyperene derivative.


 

 

INTRODUÇÃO

O gênero Croton é um dos maiores da família Euphorbiaceae, com cerca de 1.300 espécies de árvores, arbustos e ervas distribuídas nos trópicos e subtrópicos de ambos os hemisférios,1 a maioria disseminada nas Antilhas e América do Sul, e algumas na América do Norte.2 Várias espécies de Croton têm sido estudadas devido principalmente às diferentes aplicações terapêuticas atribuídas a plantas deste gênero, que se destacam no tratamento de feridas, no combate às inflamações, câncer,3 constipação intestinal, diarreia e outros problemas digestivos e, ainda, contra febre, hipertensão, diabetes, vermes intestinais, malária, dor, úlceras e obesidade.1 Algumas destas aplicações foram comprovadas através das atividades antifúngica,4 citotóxica,5,6 antiulcerogênica,7 antioxidante8 e nociceptiva9 descritas na literatura. Os metabólitos secundários predominantes no gênero Croton são os diterpenos,1,10 principalmente clerodanos,11 neoclerodanos, cembranoides,1,12 halimanos, cauranos, isopimaranos, traquilobanos e labdanos.1 Outros metabólitos frequentemente relatados são os triterpenos pentacíclicos,1 alcaloides,3 flavonoides, saponinas e fenilpropanoides.13

C. muscicarpa é um arbusto nativo da região Nordeste do Brasil, conhecido popularmente por "velame-de-cheiro".3 Relatos na literatura informam que o extrato etanólico das raízes desta espécie é rica em alcaloides.3 O presente trabalho descreve pela primeira vez o isolamento e identificação dos metabólitos secundários obtidos do exsudato, folhas e talos de C. muscicarpa.

 

RESULTADOS E DISCUSSÃO

A substância (1) foi isolada como um óleo amarelado (15,8 mg) e fórmula molecular C16H26O, determinada a partir dos dados de EM e RMN. O espectro no IV de 1 apresentou uma banda larga em 2.926 cm-1 (nC-H Csp3), três bandas em 1.462, 1.450 e 1.370 cm-1 (dC-H) e uma banda em 1.107 cm-1 (nC-O) indicando tratar-se de um éter alifático.

No espectro de RMN 1H de 1 foram observados quatro simpletos com integração para três hidrogênios em d 0,77 (H-13); 0,96 (H-12); 1,76 (H-15) e 3,37 (OCH3) característicos de hidrogênios metílicos, este último de metoxila. O dupleto em d 0,82 (7,2 Hz; H-14) foi atribuído a hidrogênios metílicos acoplados com um hidrogênio em d 1,98 (1H, m, H-10), confirmado pela correlação observada entre estes sinais no espectro 1H, 1H-COSY. O sinal em d 4,15 (1H, sl; H-6) foi atribuído a um hidrogênio de carbono oximetínico, enquanto os sinais em d 2,68 (1H, m, H-2a) e 2,18 (1H, dd, H-2b), a hidrogênios de metileno α à ligação dupla. O espectro 1H, 1H-COSY mostrou que esses dois últimos hidrogênios estavam acoplados com os hidrogênios em d 1,45 (1H, m, H-3b) e 1,63 (1H, td, H-3a). Da comparação entre os espectros de RMN 13C e DEPT 135 de 1 foi possível identificar dois sinais em d 142,5 (C-5) e 136,5 (C-1), que foram atribuídos a carbonos sp2 de ligação dupla tetrassubstituída. Os sinais em d 65,0 (C-4) e 41,4 (C-11) foram atribuídos a carbonos quaternários e em d 78,1 (C-6) e 57,9 (OCH3) a um carbono oximetínico e um carbono metoxílico, respectivamente. Os dados obtidos dos espectros de RMN 1H e 13C de 1 permitiram identificar 16 carbonos atribuídos a 4 carbonos não hidrogenados, 3 carbonos metínicos, 4 carbonos metilênicos e 5 carbonos metílicos, incluindo um metoxílico (Tabela 1). Esses dados foram comparados com os descritos na literatura para sesquiterpenos de esqueleto patchoulano, permitindo propor que 1 apresentava o esqueleto básico do cipereno.14 As posições do grupo metoxila e da ligação dupla no sesquiterpeno 1 foram determinadas a partir das correlações referentes aos acoplamentos heteronucleares à longa distância dos hidrogênios em dH 3,37 (OCH3) com o carbono oximetínico em dC 78,1 (C-6) e dos hidrogênios em dH 4,15 (H-6), 2,68 (H-2a), 2,18 (H-2b) e 1,76 (H-15) com o carbono em dC 136,5 (C-1) observadas no espectro HMBC. A configuração relativa de 1 e as orientações 6α e 10α foram deduzidas a partir do espectro NOESY. Neste espectro foram observadas correlações entre os hidrogênios da metoxila em dH 3,37 (OCH3) com os hidrogênios metílicos em dH 0,82 (H-14), bem como dos hidrogênios metílicos em dH 0,77 (s, H-13) com os hidrogênios em dH 4,15 (s, H-6) e 1,63 (td, H-3a). O conjunto de dados obtidos dos espectros de RMN 1D e 2D permitiu o assinalamento inequívoco dos sinais de RMN 1H e 13C da substância 1, que foi identificada como o sesquiterpeno tricíclico oxigenado 6a-metoxi-cipereno. Não foram encontrados relatos na literatura para este composto.

As substâncias identificadas como damaradienol (2),15 retusina (3),16 3,7,4'-trimetoxicanferol (4),17 ombuina (5),18 pachipodol (6),19 esqualeno (7),20 canferol (8),21 casticina (9),22 5-hidroxi-3,6,7,4'-tetrametoxiflavona (10), 23 espatulenol (11),24 ácido acetil aleuritólico (12),25,26 e artemetina (13)27 foram identificadas por comparação direta dos dados espectroscópicos obtidos com os dados descritos na literatura (Figura 1).

 

 

As substâncias isoladas de C. muscicarpa pertencem às classes de produtos naturais flavonoides e terpenoides, bastante encontradas em espécies de Croton. Destas substâncias, os triterpenos damaradienol (2) e esqualeno (7), bem como os flavonoides ombuina (5) e 5-hidroxi-3,6,7,4'-tetrametoxiflavona (10), estão sendo relatados pela primeira vez para a família Euphorbiaceae. A retusina (3) e o pachipodol (6) foram obtidos anteriormente a partir do extrato hexânico das partes aéreas de Croton ciliatoglanduliferus,28 enquanto que 3,7,4'-trimetoxicanferol (4) foi isolada das folhas de C. cajucara.29 Relatos encontrados na literatura para o canferol (8) mostraram que este flavonoide é bastante distribuído em diferentes espécies vegetais. Na família Euphorbiaceae, este composto foi obtido a partir do estudo dos galhos de C. caudatus.12 As substâncias casticina (9), espatulenol (11), ácido acetil aleuritólico (12) e artemetina (13) foram isoladas de C. sellowianos,13C. caracasana,30C. cajucara1 e C. brasiliensis,11,13 respectivamente.

Os compostos isolados do exsudato, das folhas e dos galhos de C. muscicarpa descritos neste trabalho estão sendo relatados pela primeira vez para a espécie. Na literatura foi encontrado um relato do estudo do extrato etanólico das raízes de C. muscicarpa, cujas substâncias isoladas foram três alcaloides sesquiterpênicos do tipo guaiano (muscicapinas A, B e C) e um alcaloide derivado da nicotina (anabasina).3 O sesquiterpeno 6a-metoxi-cipereno (1) está sendo relatado pela primeira vez na literatura.

 

PARTE EXPERIMENTAL

Instrumentação e procedimentos experimentais

Os espectros na região do IV foram obtidos em espectrômetro ABB Bomem, modelo FTLA2000-102 da central analítica do Departamento de Química Orgânica e Inorgânica - UFC, utilizando pastilhas de KBr. Os espectros de RMN 1H e RMN 13C foram obtidos em espectrômetros Bruker Avance DPX-300 ou DRX-500 operando na frequência de hidrogênio a 300 e a 500 MHz e na frequência do carbono-13 a 75 e a 125 MHz, respectivamente. Os solventes utilizados na dissolução das amostras foram clorofórmio, metanol ou piridina deuterados. Os deslocamentos químicos (δ) foram expressos em partes por milhão (ppm) e referenciados para RMN 1H pelo pico do hidrogênio pertencente à fração não deuterada dos solventes: δ 7,27 (CDCl3), 3,31 (CD3OD) e 7,21 (C5D5N), enquanto que para RMN 13C, pelo pico central dos sinais em δ 77,0; 49,1 e 123,8 do clorofórmio, metanol e da piridina deuterados, respectivamente. O padrão de substituição dos carbonos em RMN 13C foi determinado a partir da utilização da técnica DEPT com o ângulo de nutação (θ) de 135° e por comparação com o espectro completamente desacoplado, confirmado pelos espectros HSQC e HMBC. Os pontos de fusão (não corrigidos) foram determinados em aparelho Marconi, modelo MA 381, utilizando capilar de vidro em placa aquecedora e uma central de processamento N4800. Os espectros de massa foram obtidos em espectrômetro de massa Shimadzu, modelo QP5050, por impacto eletrônico a 70 eV. As cromatografias de adsorção em coluna foram realizadas em colunas de vidro, de comprimentos e diâmetros variados em função da quantidade de amostra, com gel de sílica 60 (63-200 µm) Vetec e sílica 60 (40-63 µm) da Merck para cromatografia tipo flash. Para as cromatografias em camada delgada analítica (CCD) foram utilizadas placas de vidro contendo gel de sílica 60 GF254 Fluka (Kiesegel) ou cromatoplacas de gel de sílica 60 (2-25 µm) sobre alumínio, da Merck. A revelação das placas CCD foi feita pela exposição das mesmas à lâmpada ultravioleta (UV), com dois comprimentos de onda (315 e 365 nm) e por aspersão das placas com solução de vanilina e ácido perclórico em etanol, seguido de aquecimento por 5 min em placa aquecedora a aproximadamente 100 °C.

Material vegetal

O material vegetal de Croton muscicarpa foi coletado na Chapada Diamantina, Bahia. A exsicata da planta encontra-se depositada no Herbário Prisco Bezerra, do Departamento de Biologia da UFC, registrada sob no 38.644. A identificação botânica foi realizada pela Profa. D. S. C. Torres, do Departamento de Ciências Biológicas Jequié da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia (UESB).

Extração e isolamento dos constituintes químicos

O exsudato foi extraído por imersão e agitação dos galhos (600 g) sem as folhas e inflorescências, em éter de petróleo, seguido por clorofórmio, à temperatura ambiente. As soluções obtidas foram filtradas e concentradas em evaporador rotatório à pressão reduzida resultando nos extratos amarronzados denominados CMEP (6,5 g) e CMC (31,7 g), respectivamente. Uma alíquota de 5,5 g de CMEP foi fracionada através de coluna filtrante com gel de sílica resultando nas frações: éter de petróleo (CMEP-EP; 0,31 g), éter de petróleo:CHCl3 1:1 (CMEP-EC; 1,44 g), CHCl3 (CMEP-C; 2,23 g); AcOEt (CMEP-AC; 0,78 g) e MeOH (CMEP-M; 0,09 g). Uma alíquota de 980 mg da fração CMEP-EC foi submetida à coluna cromatográfica sobre gel de sílica, por eluição com os solventes Hex, DCM, AcOEt e MeOH, puros e em misturas binárias de polaridade crescente resultando em 111 frações de 10 mL. As frações obtidas foram reunidas de acordo com suas semelhanças observadas por CCD. A fração 40-44 (101,6 mg) eluída com Hex:DCM (55:45) foi recromatografada sobre gel de sílica em coluna do tipo flash e eluição isocrática com o sistema de solventes Hex:DCM (45:55), resultando na obtenção de 69 frações de 5 mL e no isolamento de 2 (39,3 mg), presente nas frações 11 a 13.

Uma alíquota de 10,0 g de CMC foi submetido a tratamento com NH4OH (300 mL) por 4 h. A mistura obtida foi extraída com Hex (3 x 100 mL) seguido de DCM (3 x 100 mL), resultando nas frações CMC-NH (0,24 g) e CMM-ND (0,71 g), respectivamente, após secagem com Na2SO4 (anidro) e evaporação do solvente. A solução aquosa básica restante foi acidificada com HCl até pH 1 e extraída com DCM (3 x 100 mL) e AcOEt (3 x 100 mL), resultando nas frações CMC-AD (1,6 g) e CMC-AAC (5,0 g), respectivamente. CMC-NH foi fracionada por cromatografia sobre gel de sílica tipo flash e eluição com misturas dos solventes citados, em ordem crescente de polaridade, resultando em 141 frações de 10 mL, cujas frações 115 a 122 foram recristalizadas com MeOH para fornecer a substância 3 (37,2 mg).

As frações 79 a 114 foram recromatografadas em coluna tipo flash e eluição isocrática (Hex:AcOEt 8:2) resultando em 38 frações de 3 mL e no isolamento da substância 4 (3,7 mg, fração 1-13).

A fração CMM-ND (705 mg) foi suspensa em 10 mL de MeOH para se obter uma fração insolúvel (CMM-NDI, 56,9 mg) e outra solúvel (CMM-NDS, 608,5 mg) após filtração em funil comum. Uma alíquota de CMM-NDI (16 mg) foi cromatografada sobre gel de sílica tipo flash e eluição isocrática com Hex:CHCl3:MeOH (25:70:5) resultando em 73 frações de 3 mL e no isolamento de 5 (4,0 mg, fração 4).

A fração CMM-NDS foi cromatografada sobre gel de sílica e eluição isocrática com Hex:CHCl3:MeOH (70:25:5) para se obter 43 frações de 5 mL. Destas frações, a fração 6-7 (155,6 mg) foi recromatografada sobre gel de sílica e eluição com misturas binárias dos solventes Hex e AcOEt com gradiente de polaridade crescente, resultando em 74 frações de 5 mL e no isolamento de 6 (7,8 mg, Hex:AcOEt 8:2, frações 11 a 24).

As folhas (2,3 kg) e galhos (2,0 kg) foram secos à temperatura ambiente, moídos e macerados com hexano seguido por etanol, resultando nos extratos hexânicos e etanólicos após evaporação dos solventes em evaporador rotatório. Os extratos hexânicos foram denominados CMHF (63,3 g) e CMHT (19,6 g), enquanto os extratos etanólicos foram denominados de CMEF (262,3 g) e CMET (91,83 g), para folhas e galhos, respectivamente. Uma alíquota de CMHF (36,5 g) foi fracionada sobre gel de sílica com os solventes Hex (0,8 L), DCM (0,6 L), AcOEt (0,7 L) e MeOH (0,2 L) em ordem crescente de polaridade resultando nas frações CMHF-H (1,3 g), CMHF-D (14,2 g), CMHF-A (17,4 g) e CMHF-M (0,2 g), respectivamente. Uma alíquota de 0,5 g de CMHF-H foi cromatografada sobre gel de sílica e eluição isocrática com Hex, resultando em 57 frações de 10 mL, dentre estas, as frações 1 a 12 referentes à substância 7 (27 mg). Uma alíquota de CMEF (50,7 g) foi dissolvida numa solução H2O:MeOH 80:20 e a solução obtida, extraída com os solventes Hex (1,2 L), DCM (0,4 L) e AcOEt (0,3 L), resultando nas frações CMFE-H (17,9 g), CMFE-D (11,9 g) e CMFE-Ac (1,7 g), respectivamente. Uma alíquota de CMFE-D (2,8 g) foi cromatografada sobre gel de sílica tipo flash e eluição com misturas binárias dos solventes Hex, AcOEt e MeOH em ordem crescente de polaridade. Foram obtidas 15 frações de 100 mL, cujas frações F4 (Hex:AcOEt 60:40), F5 (Hex:AcOEt 60:40) e F7 (Hex:AcOEt 40:60) foram identificadas como as substâncias 8 (55,5 mg), 9 (35,0 mg) e 10 (21,0 mg), respectivamente.

Uma alíquota de CMET (80,0 g) foi dissolvida em metanol:água 70:30 (0,5 L) e extraída com os solventes Hex, DCM, AcOEt e n-BuOH (3 x 0,3 L), resultando na frações CMET-H (3,1 g), CMET-D (23,9 g), CMET-Ac (7,7 g) e CMET-Bu (1,2 g), respectivamente. Uma alíquota de CMET-H (2,6 g) foi submetida a fracionamento em coluna cromatográfica sobre gel de sílica e eluição com os solventes Hex, DCM, AcOEt e MeOH, bem como suas misturas binárias em ordem crescente de polaridade, resultando em 97 frações de 20 mL. As frações puras 48 e 49 eram referentes à substância 1 (15,8 mg, Hex:DCM 1:1). A fração 72-74 (161,9 mg, DCM) foi submetida a uma coluna de gel de sílica do tipo flash e eluição com Hex:DCM 45:55, DCM e MeOH resultando em 49 frações de 15 mL e no isolamento de 11 (15,6 mg, Hex:DCM 45:55).

As raízes (1,5 kg) secas e moídas foram extraídas com hexano, resultando em 8,8 g do extrato denominado CMHR. Uma alíquota de 8,7 g de CMHR foi fracionada sobre gel de sílica com os solventes Hex, DCM, AcOEt e MeOH, para fornecer as frações F1 (0,5 g, Hex), F2-5 (4,5 g, DCM), F6 (3,2 g, AcOEt) e F7 (0,5 g, MeOH). Uma alíquota da fração F2-5 (2,6 g) foi cromatografada sobre gel de sílica e eluição com os solventes Hex, DCM e AcOEt com gradiente de polaridade crescente. Das 141 frações (15 mL) obtidas foi possível isolar as substâncias 12 (8,9 mg, Hex:DCM 10:90) e 13 (11,5 mg, DCM:AcOEt 95:5).

6a-metoxi-cipereno (1)

Óleo amarelo; [a]D20 = + 24,03°(c 0,0023, CHCl3)]; IV (KBr, cm-1) νmax 2926, 1462, 1450, 1370, 1107, 1084; RMN 1H e 13C, Tabela 1; EM m/z 234 [M]+., 202.

Damaradienol (2)

Cristais incolores; pf 117,2-120,8 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3500, 2931, 1638, 1455, 1379, 1038. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura15 (material suplementar); EM m/z 426 [M]+., 218, 207, 189, 135, 109, 9502, 234.

Retusina (3)

Cristais amarelos; pf 150,8-152,9 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3445, 3009, 2951, 1590, 1513, 1230, 1028. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura16 (material suplementar); EM m/z 358 [M]+., 357, 343, 327, 165.

3,7,4'-trimetoxicanferol (4)

Cristais amarelos; pf 137,7-140,4 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3449, 3009, 2948, 1586, 1500, 1260, 1174. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura17 (material suplementar); EM m/z 328 [M]+., 327, 309, 285, 150.

Ombuina (5)

Cristais amarelos; pf 228,3-230,1 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3454, 3424, 1659, 1593, 1504, 1220, 1238, 1161. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura18 (material suplementar); EM m/z 330 [M]+., 315, 287, 259, 149.

Pachipodol (6)

Cristais amarelos; pf 169,5-172,3 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3444, 2923, 2850, 1661, 1600, 1515, 1495, 1210. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura19 (material suplementar); EM m/z 344 [M]+., 329, 313, 301, 158.

Esqualeno (7)

Óleo incolor; IV (KBr; cm-1) νmax 2942, 2918, 2851, 1636, 1452, 1380. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura20 (material suplementar); EM m/z 410 [M]+., 341, 191, 109, 95, 69, 41.

Canferol (8)

Cristais amarelos; pf 265,0-267,0 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3461, 1650, 1606, 1504, 1183, 1070. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura21 (material suplementar); EM m/z 286 [M]+., 229, 136, 121, 108, 93, 77, 69.

Casticina (9)

Cristais amarelos; pf 171,5-173,0 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3456, 2931, 1651, 1600, 1460, 1270, 1220. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura22 (material suplementar); EM m/z 374 [M]+., 359, 151, 135, 86, 84.

5-hidroxi-3,6,7,4'-tetrametoxiflavona (10)

Cristais amarelos; pf 171,0-175,0 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3442, 1660, 1590, 1460, 1360, 1180. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura23 (material suplementar); EM m/z 358 [M]+., 343, 153, 135, 84, 69.

Espatulenol (11)

Óleo amarelo; IV (KBr; cm-1) νmax 3428, 2926, 1455, 1376, 1275. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura24 (material suplementar); EM m/z 220 [M]+., 205, 159, 147, 131, 119, 105, 91, 79, 69.

Ácido acetil aleuritólico (12)

Cristais incolores; pf 298,6-300,2 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3403, 2934, 2856, 1731, 1686, 1467, 1376, 1241. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura25,26 (material suplementar).

Artemetina (13)

Cristais amarelos; pf 162,2-163,0 °C; IV (KBr; cm-1) νmax 3001, 2918, 2833, 1664, 1587, 1508, 1471, 1263, 1150. Os dados de RMN 1H e 13C concordam com os descritos na literatura27 (material suplementar); EM m/z 388 [M]+., 373, 165, 135, 119, 77, 69.

 

MATERIAL SUPLEMENTAR

Os espectros de RMN das substâncias isoladas, bem como os dados de RMN dos flavonoides 3-6 e 8-10,13 encontram-se disponíveis na forma de arquivo pdf, com acesso livre, http://quimicanova.sbq.org.br.

 

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq, FUNCAP, FINEP, PRONEX e CAPES pelo apoio financeiro e pelas bolsas concedidas. Ao CENAUREMN pelos espectros de RMN obtidos.

 

REFERÊNCIAS

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Recebido em 17/8/12
Aceito em 26/11/12
Publicado na web em 6/3/13

 

 

* e-mail: nilce@dqoi.ufc.br

 

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