Constituintes químicos de Solanum buddleifolium Sendtn

Chemical constituents of Solanum buddleifolium Sendtn

Resumo

The chemical investigation of the stem EtOH extract of S. buddleifolium resulted in the isolation of terpenoids, amides, lignans and a steroidal alkaloid. Based on HRMS, IR and ¹H and 13C NMR data analysis, the structures of the isolated compounds were identified as: 13-hydroxysolavetivone, betulinic acid, N-trans-caffeoyltyramine, N-trans-feruloyldopamine, N-trans-p-cumaroyltyramine, N-trans-feruloyltyramine, N-trans-feruloyl3'-O-methoxydopamine, alangilignoside C, isolariciresinol, polistachiol, (+)-(8R,7'S,8'S)-3α-O-(β-D-glucopiranosyl)-lioniresinol, (-)-(8S,7'R,8'R)-3α-O-(β-D-glucopiranosyl)-lioniresinol and solamargine. The occurrence of terpenoids and amides is common in Solanum, unlike lignans which are rare. The isolated lignans described in this work are reported for the first time in the genus Solanum.

Solanum buddleifolium; amides; lignans

Solanum buddleifolium; amides; lignans

ARTIGO

Constituintes químicos de Solanum buddleifolium Sendtn

Chemical constituents of Solanum buddleifolium Sendtn

Francisco das Chagas L. Pinto^I; Maria da Conceição M. Torres^I; Edilberto R. Silveira^I; Otília Deusdênia L. Pessoa^I,*; Raimundo Braz-Filho^II; Maria Lenise da Silva Guedes^III

^IDepartamento de Química Orgânica e Inorgânica, Centro de Ciências, Universidade Federal do Ceará, CP 12.200, 60021-940 Fortaleza - CE, Brasil

^IIDepartamento de Química, Universidade Estadual do Norte Fluminense, 28013-602 Campos - RJ, Brasil

^IIIDepartamento de Botânica, Instituto de Biologia, Universidade Federal da Bahia, 40170-115, Campus Universitário de Ondina - BA, Brasil

ABSTRACT

The chemical investigation of the stem EtOH extract of S. buddleifolium resulted in the isolation of terpenoids, amides, lignans and a steroidal alkaloid. Based on HRMS, IR and ¹H and ¹³C NMR data analysis, the structures of the isolated compounds were identified as: 13-hydroxysolavetivone, betulinic acid, N-trans-caffeoyltyramine, N-trans-feruloyldopamine, N-trans-p-cumaroyltyramine, N-trans-feruloyltyramine, N-trans-feruloyl3'-O-methoxydopamine, alangilignoside C, isolariciresinol, polistachiol, (+)-(8R,7'S,8'S)-3α-O-(β-D-glucopiranosyl)-lioniresinol, (-)-(8S,7'R,8'R)-3α-O-(β-D-glucopiranosyl)-lioniresinol and solamargine. The occurrence of terpenoids and amides is common in Solanum, unlike lignans which are rare. The isolated lignans described in this work are reported for the first time in the genus Solanum.

Keywords:Solanum buddleifolium; amides; lignans.

INTRODUÇÃO

O Brasil abriga em seus vários ecossistemas grande diversidade de plantas, constituindo-se uma das mais ricas floras do mundo e, portanto, um arsenal de matéria-prima para a produção de fitofármacos e fitoterápicos. O nordeste Brasileiro, uma região onde predomina a caatinga, é particularmente rico em plantas usadas na medicina popular como preventivo ou no tratamento de doenças.^1,2

A família Solanaceae, reconhecida por sua importância econômica, envolve vários gêneros de importância medicinal.³ Neste contexto temos investigado incessantemente plantas dos gêneros Acnistus e Solanum, com vistas ao isolamento de seus metabolitos secundários.^4-6 Plantas do gênero Solanum são facilmente encontradas no Nordeste do Brasil onde, em geral, recebem a designação popular de jurubebas, muitas das quais são indicadas para o tratamento de doenças da pele e/ou desordens hepáticas e digestivas.^5,7 Como exemplo tem-se S. paniculatum um fitoterápico reconhecido pela Farmacopeia Brasileira.⁸ Em trabalhos prévios, foram isolados a partir de S. asperum, glicoalcaloides com propriedades antifúngicas,⁵ enquanto de S. campaniforme foram obtidos alcaloides solanidanos com potente efeito antiofídico sobre o veneno de Bothrops pauloensis (Jararaca-pintada).⁴ Dando continuidade ao estudo envolvendo plantas deste gênero, neste trabalho são relatados os constituintes químicos de S. buddleifolium, o qual está sendo investigado pela primeira vez.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

O estudo químico do extrato etanólico de talos de S. buddleifolium permitiu o isolamento e a identificação de terpenoides, amidas e lignanas (Figura 1), cujas estruturas foram determinadas com base em dados espectrais de RMN ¹H e ¹³dimensionais (COSY, HSQC e HMBC), além de IV e EMAR-IES, e finalmente confirmação por comparação com dados disponíveis na literatura.

Da fração em diclorometano, proveniente do fracionamento líquido-líquido do extrato EtOH, foi isolada e identificada a mistura binária dos esteróides β-sitosterol e estigmasterol, bem como a mistura de suas respectivas formas glicosiladas;⁹ o triterpeno ácido betulínico (1, P.F. 210-212 ºC, lit. P.F. 210-215 ºC),¹⁰ e o sesquiterpeno 13-hidroxisolavetivona (2).¹¹ Também foram isoladas as amidas: N-trans-cafeoiltiramina (7),¹² N-trans-feruloildopamina (8),¹³ N-trans-p-cumaroiltiramina (6),^13,14 N-trans-feruloiltiramina (3),^14,15 e N-trans-feruloil-3'-O-metoxidopamina (4),¹⁶ cujos dados de RMN ¹³C encontram-se dispostos na Tabela 1.

Os espectros de RMN ¹H de todas as amidas (3,4,6-8) exibiram sinais para dois anéis aromáticos (sistemas tipo AMX e/ou AA'BB'), mostraram dupletos na faixa de δ 7,45 a 6,34 e constante de acoplamento (J) próximo de 15,5 Hz, compatíveis com hidrogênios de sistemas α,β-conjugados, envolvendo dupla ligação com configuração trans. Em adição, exibiram também dois tripletos na faixa de δ 3,44 a 2,74 com valor de J de cerca de 7,3 Hz indicando um sistema de spins para dois grupos metilenos, um dos quais ligados a nitrogênio (-NHCH₂CH₂-) (ver material suplementar). Os espectros de RMN ¹³C dos compostos acima mencionados mostraram claramente sinais para anéis aromáticos, inclusive evidenciando substituintes oxigenados (grupos hidroxila e metoxila), sinais de olefina e carboxila de amida, bem como sinais para carbono metileno nitrogenado (Tabela 1).

As amidas, como as isoladas neste trabalho, muitas vezes são referidas como alcamidas, e são resultantes da biocondensação de feniletilaminas naturais com ácidos fenilpropânicos.¹⁷ Todas as amidas citadas acima já foram descritas para outras espécies de Solanum. O processamento do extrato etanólico também possibilitou o isolamento das lignanas: 5-metoxisolariciresinol (5),¹⁸ polistachiol (9),¹⁹ (-)-(8S,7'R,8'R)-9'-O-(β-D-glicopiranosil)lioniresinol (10),^20-21 (+)-(8R,7'S,8'S)-9'-O-(β-D-glicopiranosil)lioniresinol (11),²⁰ alangilignosideo C (12),²¹ e do glicoalcaloide solamargina (13).⁵

Os espectros de RMN ¹H e de ¹³C das lignanas 5,9-11 mostraram uma estreita semelhança estrutural inclusive com relação aos grupos substituintes, embora 10 e 11 tenham apresentado sinais adicionais típicos para unidade de glicose. Nos espectros de RMN de todas elas foram verificados sinais para dois anéis aromáticos substituídos com grupos hidroxilas e metoxilas, além dos sinais característicos das unidades C₃-C₃ (representadas pelos carbonos 7, 8, 9 - 7', 8', 9') de lignanas, os quais aparecem nas faixas de δ 33,0 a 67,0 e 42,0 a 72,0 (Tabela 2). Vale ressaltar que as posições das unidades de glicose em 10 e 11 foram determinadas com base nos valores de deslocamentos químicos dos carbonos oximetilênicos C-9', os quais aparecem mais desprotegidos quando comparados com os mesmos carbonos dos compostos análogos 5 e 9 (5: 65,7; 9: 66,9; 10: 71,6 e 11: 71,6), Tabela 2. Adicionalmente, foram confirmadas com base em experimentos HBMC, através das correlações entre os hidrogênios ligados aos carbonos anoméricos (H-1'') de 10 e 11 em δ 4,02 e 4,16, respectivamente, com os carbonos oximetilênicos (C-9'), ambos em δ 71,6. A lignana 12, diferentemente das demais, mostrou sinais típicos de lignanas do tipo dihidrofurânicas, cujos sinais de carbonos correspondentes às unidades C₃-C₃ aparecem em δ 51,8 a 84,3 e 34,6 a 73,7 (Tabela 2). A localização de todos os substituintes em 12, inclusive da unidade de glicose também foi determinada por experimento HMBC através da correlação entre o sinal de hidrogênio em δ 4,30 (H-1'') com o carbono em δ 68,6 (C-9'). As estereoquímicas relativas de todas as lignanas foram determinadas por experimentos de NOESY e NOE seletivo.

Muito embora todas as lignanas isoladas neste trabalho já estejam registradas na literatura, as mesmas estão sendo relatadas pela primeira vez para uma espécie do gênero Solanum. Seus dados de RMN ¹³C encontram-se dispostos na Tabela 2. A ocorrência de lignanas no gênero Solanum é rara, sendo descrito até o momento apenas para as espécies S. sisymbrifolium,²² S. nigrum.²³ e S. melongena.²⁴

Ao longo deste trabalho não foi encontrado nenhum registro ou informação de uso medicinal de S. buddleifolium, mas uma revisão na dades farmacológicas. Por exemplo, a amida N-trans-feruloiltiramina (3), possui atividade antiviral²⁵ e anti-tumoral,²⁶ já o composto N-transp-cumaroiltiramina (6) exibe atividade anti-micobacteriana,²⁷ enquanto estes compostos juntamente com N-trans-cafeoiltiramina (7) eram os constituintes majoritários do extrato MeOH das partes aéreas de Polygonum hyrcanicum, o qual mostrou-se fortemente ativo contra o Tripanossoma brucei rhodesiense.²⁸ Neste contexto, verificou-se que as lignanas, 5-metoxisolariciresinol (5) e (+)-lioniresinol (11) possuem atividade anti-oxidante,²⁹-se ativa contra células osteoblásticas.³⁰ Isto demonstra o potencial terapêutico das plantas do gênero Solanum como promissoras fontes de compostos ativos, fortalecendo seus usos em medicina tradicional.

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimentos experimentais gerais

Os espectros no infravermelho foram registrados em espectrômetro da Perkin-Elmer, Spectrum 100 FTIR equipado com assessório UATR. Os espectros de RMN ¹H e ¹³C, uni- e bidimensionais, foram obtidos em espectrômetro Bruker, modelo Avance DRX-500 (500 MHz para ¹H e 125 MHz para ¹³C) ou Avance DRX-300 (300 MHz para ¹H e 75 MHz para ¹³C). Os espectros de massas de alta resolução foram realizados em espectrômetro mod. LCMS-IT-TOF (225-0710034) - SHIMADZU, equipado com fonte de ionização por electrospray. A separação de alguns dos compostos foi realizada em cromatógrafo líquido de alta eficiência da Shimadzu-UFLC com detector UV-Vis com arranjo de diodos modelo FTD-M20A empregando coluna semi-preparativa Phenomenex (C-18, 250 x 10 mm), com partículas de 5 µm. Nas cromatografias de adsorção utilizou-se gel de sílica 60 da Vetec (Ø µm 70-230 mesh, para cromatografias gravitacionais) e Merck (Ø µm 230-400 mesh, para cromatografias sobre pressão, "flash"), enquanto nos fracionamentos cromatográficos por exclusão grafias em camada delgada analítica (CCDA) foram realizadas com gel de sílica 60, (Ø µm 5-40, Merck) com indicador de fluorescência na faixa de 254 hm (F₂₅₄mínio. As substâncias foram reveladas pela exposição a vapores de iodo, ou pela aspersão de uma solução de vanilina/ácido perclórico/ EtOH, seguida de aquecimento em estufa (≈ 100 ºC), ou ainda por imersão em Dragendorff.

Material vegetal

S. buddleifolium foi coletado no município de Piatã-BA em dezembro de 2009. A autenticação do material vegetal foi realizada pela Profª. Lenise Guedes do Instituto de Biologia - UFBA. Uma exsicata (nº 16395), representando a coleta da planta encontra-se depositada no Herbário Prisco Bezerra (EAC) da Universidade Federal do Ceará.

Extração e isolamento

Os talos (2,0 Kg) de S. buddleifolium, secos a temperatura ambiente e triturados, foram submetidos à percolação com EtOH 96% (3 x 8 L). Após evaporação do solvente, sob pressão reduzida, foram obtidos 100,0 g de extrato (5% em relação ao peso seco). O extrato EtOH foi dissolvido em MeOH/H₂O (7:3) e particionado com hexano, CH₂Cl₂ e AcOEt (3 x 200 mL de cada solvente). As frações obtidas, depois de reunidas, foram secas com Na₂SO₄ anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida fornecendo as seguintes massas: hexano (5,3 g), CH₂Cl₂ (7,1 g) e AcOEt-1 (6,1 g). O resíduo proveniente da fase aquosa foi acidificado com uma solução de H₂O/ AcOH (90:10 100 mL) e mantido sob agitação por 1h. Decorrido este período a mistura reacional foi basificada com NH₄OH até pH 10,0 e posteriormente particionado com AcOEt (3 x 100 mL) e n-BuOH (2 x 40 mL). As frações obtidas foram secas com Na₂SO₄ anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, fornecendo 1,5 e 8,1 g de material, respectivamente. A fração CH₂Cl₂ (7,1 g) foi submetida a fracionamento sobre gel de sílica, empregando os solventes hexano, AcOEt e MeOH, puros ou em gradiente de polaridade crescente. Foram coletadas 20 frações de 50 mL, as quais, após monitoramento em CCD, foram agrupadas em 4 frações (A-I a A-IV). A fração A-I (719,5 mg), obtida por eluição com hexano/AcOEt (1:1) foi submetida a sucessivas cromatografias, fornecendo os esteroides β-sitosterol e estigmasterol (30,0 mg), em mistura, e 1 (16,5 mg). A-II (913,9 mg), após sucessivos fracionamentos cromatográficos, conduziu ao isolamento da substância 2 (17,1 mg), cuja purificação foi realizada por cromatografia "flash", empregando como eluente CH₂Cl₂/MeOH (99:1). A-III (1,2 g), foi fracionada em gel de sílica utilizando como ridade crescente, fornecendo 4 frações principais (B1 a B4), após monitoramento em CCD. B3 (706,8 mg), obtida por eluição com AcOEt (100%), foi submetida a cromatografia de exclusão molecular utilizando Sephadex LH-20 e MeOH como fase móvel, obtendo-se 5 frações (C-1 a C-5), após monitoramento por CCD. As frações C-2 (96,4 mg), C-3 (293,6 mg) e C-4 (107,5 mg), foram submetidas a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), utilizando coluna semipreparativa C-18 (4,6 x 250 mm, 5 µm), um sistema isocrático de H₃CCN/(H₂O + 0,1% TFA) (3:7) e, fluxo de 4,72 mL/min. com detecção na faixa de 210 a 350 nm. Este procedimento resultou no isolamento das substâncias 3 (t_R 9,37; 17,0 mg), 4 (t_R 10,33; 8,0 mg) e 5 (t_R 7,68; 7,0 mg), a partir de C-2; 6 (t_R 8,46 min; 18,6 mg), isolada da fração C-3, enquanto 7 (t_R 5,93 min; 27,8 mg) e 8 (t_R 6,44 min; 6,8 mg) foram obtidas da fração C-4. A fração A-IV (3,4 g) foi fracionada em Sephadex LH-20 utilizando MeOH como eluente, resultando em 25 frações de 10 mL que, após análise em CCD, foram reunidas em 4 frações (D-1 a D-4). A fração D-4 (1,5 g) foi recromatografada em Sephadex LH-20, utilizando MeOH como sistema de eluição, obtendo 4 novas frações denominadas de (E-1 a E-4). A fração E-3 (1,0 g) foi posteriormente, submetida à cromatografia "flash", utilizado como eluente AcOEt/MeOH aumentando a polaridade até 10% de MeOH, resultando em 85 frações (~ 8,0 mL) as quais, após monitoramento em CCD, foram reunidas em 5 frações codificadas como (F-1 a F-5). fo caracterizado como sendo a mistura dos esteroides β-sitosterol e estigmasterol na sua forma glicosilada. A fração F-5 (415,5 mg) foi submetida a fracionamento em cartucho-SPE de fase reversa (C₁₈) empregando como sistemas de eluição H₂O/MeOH (1:1, 3:7 e 0:10) gerando 20 frações de 10 mL cada, as quais após monitoramento por CCD foram reunidas em 3 frações denominadas de (G-1 a G-3). A fração G-1 (320,0 mg), foi submetida a CLAE utilizando um sistema isocrático de MeOH/H₂O (4:6), com fluxo de 4,72 mL/min, fornecendo 3 picos. A fração correspondente ao pico 1 (t_R 5,18; 50,0 mg) foi reinjetada utilizando desta vez o sistema isocrático de H₃CCN/ H₂O (18:82), com fluxo de 4,72 mL/min, resultando na purificação da substância 12 (t_R 16,0; 8,3 mg). A fração AcOEt-B (1,5 g), obtida da partição após neutralização, foi fracionada em Sephadex LH-20, utilizando MeOH como eluente, gerando 25 frações de 10 mL que, após análise em CCD, foram reunidas em 4 frações designadas F-1 a F-4. A fração F-2 (536,8 mg) foi recromatografada em Sephadex LH-20, utilizando-se MeOH, culminando em 5 frações denominadas (G-1 a G-5). A fração G-3 (314,0 mg) foi submetida a cromatografia em coluna de fase reversa C-18 empregando como sistema de eluição H₂O/MeOH (2:8, 3:7, 6:4, 5:5 e 0:10), fornecendo 60 frações de 10 mL que após analise em CCD foram reunidas em 3 frações (H-1 a H-3). A fração H-1 (230,0 mg) foi purificada por CLAE usando um sistema isocrático de MeOH/(H₂O + 0,3% de TFA) (27:73) com fluxo de 4,72 mL/min fornecendo as substâncias: 10 (t_R 15,13; 30,0 mg), 11 (t_R 16,83; 16,0 mg) e 9 (t_R 18,57; 7,0 mg). A fração H-3 (309,5 mg) foi submetida a cromatografia em coluna de fase reversa C₁₈ empregando como sistema de eluição H₂O/MeOH (7:3, 5:5 e 0:10), obtendo-se 30 frações de 10 mL que, após monitoramento por CCD, foram reunidas em 3 frações designadas (I-1 a I-3), a fração I-3 (58,0 mg) foi purificada por CLAE empre gando um sistema isocrático de H₃CCN/ H₂O (2:8) com fluxo de 4,72 mL/min, obtendo-se a substância 13 (t_R 15,13; 30,0 mg, P.F. 278-280 ºC).

N-trans-feruloiltiramina (3) resina incolor, 17,0 mg, EMAR-IES, m/z 336,1216, [M+Na]⁺, C₁₈H₁₉NNaO₄ (massa calc. 336,1212). RMN ¹H e ¹³C (500 e 125 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.^14,15

N-trans-feruloil-3'-O-metoxidopamina (4) sólido amorfo, 7,0 mg, P.F. 155-157 ºC, EMAR-IES, m/z 366,1309, [M+Na]⁺, C₁₉H₂₁ NNaO₅ (massa calc. 366,1317). RMN ¹H e ¹³C (500 e 125 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.¹⁶

(+)-(8R,7'S,8'S)-5-metoxisolariciresinol (5) resina, 7,0 mg, [α]_D²⁵ +9,25 (MeOH, conc. 0,12), lit.²⁰ [α]_D + 43,1 (MeOH, conc. 0,20). EMAR-IES, m/z 413,1573, [M + Na]⁺, C₂₁ H₂₆O₇Na (massa calc. 413,1576). RMN ¹H e ¹³C (300 e 75 MHz em C₅D₅N) em acordo com a literatura.¹⁸

N-trans-p-cumaroiltiramina (6) sólido amorfo, 18,6 mg, P.F. 235-237 ºC, EMAR-IES, m/z 306,1116, [M+Na]⁺, C₁₇H₁₇NNaO₃ (massa calc. 306,1106). RMN ¹H e ¹³C (500 e 125 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.^13,14

N-trans-cafeoiltiramina (7) sólido amorfo, 27,8 mg, P.F. 208-210 ºC, EMAR-IES, m/z 322,1053, [M+Na]⁺, C₁₇H₁₇NNaO₄ (massa calc. 322,1055). RMN ¹H e ¹³C (500 e 125 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.¹²

N-trans-feruloildopamina (8) sólido amorfo, 6,8 mg, P.F. 128-130 ºC, EMAR-IES, m/z 352,1159, [M+Na]⁺, C₁₈H₁₉NNaO₅ (massa calc. 352,1161). RMN ¹H e ¹³C (500 e 125 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.¹³

Polistachiol (9) resina incolor, 7,0 mg, [α]_D²⁵ - 2,50º (MeOH; conc. 0,10), lit.²² [α]_D²² ~ 0 (MeOH, conc. 1,0). EMAR-IES, m/z 420,1764, [M+Na]⁺, C₂₁H₂₆O₇Na (massa calc. 420,1710). RMN ¹H e ¹³C (300 e 75 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.¹⁹

(-)-(8S,7'R,8'R)-9'-O-(β-D-glicopiranosil)-lioniresinol (10) resina, 30,0 mg, [α]_D²⁵ -10,30º (MeOH; conc. 0,10), lit.^23,24 [α]_D -105 º (MeOH; conc. 1,2). EMAR-IES, m/z 605,2200, [M + Na]⁺, C₂₈H₃₈O₁₃Na, (massa calc. 605,2210). RMN ¹H e ¹³C (300 e 75 MHz em CD₃OD) em acordo a literatura.²⁰

(+)-(8R,7'S,8'S)-9'-O-(β-D-glicopiranosil)-lioniresinol (11) resina, 16,0 mg, [α]_D²⁵ + 19,46º (MeOH; conc. 0,10), lit.^23,24 [α]_D +61º (MeOH; conc. 2,20). EMAR-IES, m/z 605,2200, [M + Na]⁺, C₂₈H₃₈O₁₃Na (massa calc. 605,2210). RMN ¹H e ¹³C (300 e 75 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.²⁰

Alangilignosideo C (12) sólido amorfo amarelo, 8,0 mg, P.F. 138140 ºC, lit.²⁵ P.F. 168-170 ºC; [α]_D²⁵ +1,40º (MeOH, conc. 0,10), lit.²⁵ [α]_D²⁴ +16.2º (MeOH, conc. 0,74). EMAR-IES, m/z 605,2198, [M + Na]⁺, C₂₈H₃₈O₁₃Na, (massa calc. 605,2210). RMN ¹H e ¹³C (300 e 75 MHz em CD₃OD) em acordo com a literatura.²¹

MATERIAL SUPLEMENTAR

As Figuras 1S à 33S estão disponíveis em http://quimicanova.sbq.org.br, em arquivo pdf, com acesso livre.

CONCLUSÃO

O estudo fitoquímico do extrato etanólico de talos de S. buddleifolium conduziu ao isolamento de vários metabólitos secundários de natureza terpênica e fenólica, comuns em espécies de Solanum. calóide esteroidal pertencente ao grupo de compostos considerados como marcadores quimiotaxonômico. S. buddleifolium mostrou-se como uma prolífica fonte de amidas e lignanas.

AGRADECIMENTOS

Às agencias brasileiras de fomento a pesquisa CNPq/CAPES/ PRONEX/FUNCAP e INCT-NanoBioSimes, pelo auxilio financeiro concedido para a realização deste trabalho, bem como as bolsas de estudo e de pesquisa.

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Recebido em 6/5/13; aceito em 20/5/13; publicado na web em 1/7/13

Supplementary Information

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Out 2013
• Data do Fascículo
  2013

Histórico

• Recebido
  06 Maio 2013
• Aceito
  20 Maio 2013