Influência da glutamina na mucosa do instestino de ratos submetidos à enterectomia extensa

Influence of glutamine on intestinal mucosa of rats after extensive enterectomy

ARTIGO ORIGINAL

Influência da glutamina na mucosa do instestino de ratos submetidos à enterectomia extensa

Influence of glutamine on intestinal mucosa of rats after extensive enterectomy

José de Souza Neves^I; José Eduardo de Aguilar Nascimento,TCBC-MT^II; Maria Helena Gaiva Gomes da Silva^III; Alberto Salomão Bicudo^IV; Mariana Nascimento^V; Rubens Nochi Junior^V

^IProf. Auxiliar do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT)

^IIProf. Adjunto do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de Mato Grosso

^IIIProf. Adjunto da Faculdade de Nutrição da Universidade Federal de Mato Grosso

^IVMédico Residente do Hospital Universitário Julio Muller -Serviço de Cirurgia Geral - Faculdade de Ciências Médicas (UFMT)

^VAcadêmicos de Medicina da UFMT

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar a influência de uma dieta suplementada com glutamina sobre as alterações adaptativas no intestino delgado de ratos com enterectomia extensa.

MÉTODO: Vinte ratos Wistar, divididos aleatoriamente em dois grupos de dez animais, foram enterectomizados e alimentados com dois tipos diferentes de dieta nos 14 dias de pós-operatório: grupo controle (GC)-dieta padrão; grupo glutamina (GG)-dietapadrão acrescida de 3,05% de glutamina. Avaliou-se evolução ponderal, peso da mucosa intestinal (PM), profundidade das criptas (PC), altura das vilosidades (AV), espessura da parede (EP) e o conteúdo de ácido desoxirribonucléico (DNA) na mucosa intestinal, no início e no final do experimento.

RESULTADOS: Com exceção da PC ileal do Grupo GG, todas as variáveis estudadas tiveram um aumento significativo em seus valores finais tanto no jejuno quanto no íleo (p<0,05).Entre os grupos, a comparação do PM, AV, DNA da mucosa, no jejuno e no íleo, tanto inicialmente quanto no final do estudo, bem como da EP inicial no jejuno e íleo eda PC no jejuno final e no íleo inicial e final não mostraram diferenças significativas (p>0,05). No jejuno inicial, a PC no grupo GC foi maior (p=0,005). A EP do jejuno e íleo final foi maior no grupo GC.

CONCLUSÃO: A suplementação dietética com a glutamina não melhorou as alterações adaptativas que ocorrem no remanescente intestinal.

Descritores: Síndrome do intestino curto; Glutamina; Suplementos dietéticos.

ABSTRACT

BACKGROUND: The aim of the present study was to investigate the effects of glutamine supplementation in the adaptive response of the intestinal mucosa in rats submitted to extensive resection of the small bowel.

METHODS: Twenty Wistar rats were randomized to two groups of ten animals which received different nutrition regimens after operation: control group (GC n=10)-standard rat chow; glutamine group (GG n=10)-standart rat chow supplemented with 3.05% glutamine. The weight evolution, mucosa weight (PM), crypts depth (PC), vilus height (AV), thickness wall (EP) and the mucosal content of DNA were evaluated at the beginning and at the end of the experiment both at the jejunum and ileum.

RESULTS: In both groups all parameters showed significant increase in final values both at the jejunum and ileum (p<0,05), except for ileal PC of GG group (p=0,06). Among groups, the PC in the GC group was higher than GG at the initial jejunum (p=0.005) and the EP, both at the final jejunum and ileum was higher in GC group..There was no significant difference in the others comparations.

CONCLUSION: there was no increase in the adaptative response using glutamine supplementation.

Key Words: Short bowel syndrome; Glutamine; Dietary supplements.

INTRODUÇÃO

O tratamento da síndrome do intestino curto continua sendo umdesafio para cirurgiões, gastroenterologistas, nutrólogos, nutricionistas e pediatras ^1-3.

O intestino delgado é um órgão indispensável e vital, cuja função básica, entre outras, é a captação de matérias-primas para manutenção dos processos metabólicos e, diante de afecções em que haja necessidade de ressecções intestinais extensas, esses atributos fisiológicos serão comprometidos e uma conseqüente síndrome de má absorção, acometerá o paciente no pós-operatório. O grau de comprometimento funcional dependerá basicamente da extensão e da localização do segmento intestinal ressecado,⁴.

Após a enterectomia extensa, o intestino delgado remanescente dilata-se e alonga-se e, microscopicamente, observa-se aumento na altura das vilosidades, uma maior profundidade das criptas, bem como elevação do número de células destes compartimentos. Essas modificações se fazem às custas do aumento da taxa de proliferação celular nas criptas de Lieberkühn¹.Além desta resposta hiperplásica, observa-se um aumento na atividade das enzimas da borda em escova o que caracteriza o processo de adaptação funcional, buscando aumentar a capacidade absortiva do intestino remanescente ⁵.

Vários fatores estimulam a resposta adaptativa intestinal. Os principais são: fator luminal, os fatores humorais, a matriz extracelular e alguns sais minerais. O fator luminal, caracterizado pela presença de nutrientes na luz intestinal, é vital no processo de adaptação após ressecções intestinais⁶.Aguilar-Nascimento et al.⁷,demonstraram que ocorre atrofia da mucosa intestinal em ratos sob nutrição parenteral. Fatores humorais são representados pelos peptídeos gastrointestinais, pelas prostaglandinas (PGE), e pelos fatores de crescimento. A matriz extracelular e alguns minerais como o zinco, têm também, importante papel na cadeia de eventos que regulam a adaptação intestinal ⁸.

O papel dos nutrientes exógenos, como fator que incrementa a adaptação intestinal, tem sido objeto de muitos estudos nos últimos anos^8-11. Desde que se constatou a importância da presença do conteúdo luminal como fator trófico, passou-se a estudar a influência de nutrientes específicos como moduladores da resposta adaptativa intestinal¹².

Em relação aos aminoácidos, as últimas evidências demonstraram que a glutamina, um aminoácido não essencial, seria a principal fonte nutridora dos enterócitos, tendo esta substância, conseqüentemente, um papel crucial na manutenção das atividades metabólicas habituais do intestino e possivelmente, um papel de importância no incremento da resposta adaptativa destes órgãos, nos casos de enterectomia extensa ^8,10,13.

Embora vários trabalhos tenham sido feitos no sentido de estudar as ações da glutamina na Síndrome do Intestino Curto (SIC), os resultados permanecem controversos. Na realidade, o efeito dos diversos nutrientes na mucosa intestinal não está ainda totalmente esclarecido^{8, 9,11}. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos de uma dieta oral suplementada com 3,05% de glutamina, na evolução ponderal e nas alterações adaptativas que ocorrem na mucosa do intestino delgado de ratos submetidos à ressecção extensa do intestino delgado.

MÉTODO

Vinte ratos Wistar pesando 241±3 g, após um período de adaptação ao laboratório de três dias, foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos de 10 animais cada, denominados grupos controle (GC) e grupo glutamina (GG), segundo o tipo de dieta utilizado no pós-operatório. As dietas foram isonitrogenadas e isocalóricas, formuladas obedecendo às recomendações nutricionais do Instituto Americano de Nutrição (AIN, 1993)¹⁴. A composição das mesmas para os grupos GC e GG, esta detalhada na Tabela 1. A dieta do grupo GG foi acrescida de 3,05% de glutamina (Support Produtos Nutricionais Ltda, Rio de Janeiro, RJ, Brasil). A composição das vitaminas e dos minerais utilizada na dieta é mostrada na Tabela 2.

Os animais foram mantidos durante todo o experimento em gaiolas metabólicas individuais, em ambiente com temperatura média de 25º C e com ciclos de claro/escuro de 12 horas.

Os animais receberam anestesia inalatória, com éter sulfúrico, sendo em seguida submetidos a uma incisão abdominal mediana de 3 a 4 cm de extensão com exposição da cavidade peritoneal e de todo intestino delgado desde o ângulo duodeno-jejunal até a válvula íleo-cecal. A seguir, procedia-se à ressecção de 70%, da porção média do intestino delgado, preservando-se 15% do íleo terminal e 15% do jejuno, proximalmente. As ligaduras dos vasos mesentéricos foram feitas com fio de linho 4-0 e a reconstituição do trânsito intestinal foi realizada por anastomose término-terminal, com sutura em plano único total, com seis pontos separados de fio de poligalactina 6-0. O fechamento da parede abdominal foi realizado com sutura contínua, peritônio-aponeurótica de fio de categute cromado 3-0, e da pele com pontos separados de fio de nailon 4-0.

De cada extremidade do intestino delgado ressecado, foi colhido um segmento de dois centímetros, correspondente ao jejuno e íleo, para estudo histológico. Estes segmentos foram abertos longitudinalmente em sua borda anti-mesentérica, fixados com alfinetes em papel-cartão, imersos em frascos previamente identificados, contendo solução de formalina a 10%, sendo posteriormente enviado ao laboratório de patologia para avaliação histomorfométrica. Do restante do segmento intestinal ressecado, a partir de suas extremidades, proximal, correspondente ao jejuno, e distal, correspondente ao íleo, coletou-se outro segmento de aproximadamente 15 centímetros. Este segmento também foi aberto longitudinalmente, pela borda anti-mesentérica, para coleta da mucosa, que foi raspada delicadamente com lâmina de vidro, pesada, envolvida em papel-alumínio, identificada conforme o grupo a que pertencia o animal, e conservada em freezer para posterior dosagem de ácido desoxirribonucléico (DNA).

Após a operação, os animais foram recolocados em suas gaiolas e permaneceram em dieta zero por 24 horas, sendo-lhes oferecido somente água ad libitum. A partir deste período foram alocados em seus respectivos grupos, passando a receber suas respectivas dietas.Todos os animais que apresentaram complicações e os que faleceram no decorrer do experimento foram excluídos, e substituídos.

No 14º dia de pós-operatório, todos os animais, dos dois grupos estudados, foram mantidos em jejum por um período de 12 horas, anestesiados da mesma forma e submetidos à nova laparotomia. Após a abertura da cavidade abdominal pelo mesmo acesso anterior, ressecou-se todo intestino delgado remanescente. Da mesma forma como realizada na operação inicial, coletou-se amostras do jejuno e íleo para estudo morfológico e dosagem de DNA da mucosa. Em seguida, os animais foram mortos, com dose letal de éter sulfúrico.

Todos os animais que participaram do experimento tiveram a ingesta alimentar controlada e quantificada desde o início até o fim do estudo. Diariamente, no período matutino, eram ofertados aos animais 20 gramas das respectivas dietas e, 24 horas após, pesava-se a dieta restante no comedouro. Por subtração da dieta oferecida pela dieta restante quantificava-se o consumo da mesma. Os valores médios da ingesta alimentar foram calculados em quatro fases no decorrer do experimento: fase 1: dia "-3" ao dia "0" (três dias de adaptação à dieta ao dia da enterectomia); fase 2: Do 1º ao 4º dia de pós-operatório; fase 3: do 5º ao 9º dia de pós-operatório e fase 4: do 10º ao 14º dia de pós-operatório

Com o objetivo de avaliar a evolução ponderal, os animais foram pesados no primeiro dia de adaptação à dieta (dia -3), no dia da cirurgia inicial, (dia 0), e no 4º, 9º e 14º dia de pós-operatório.

Em todos os animais que participaram do estudo, coletou-se mucosa de segmento de íleo e de jejuno, na primeira operação, e quando da morte dos animais. Este material foi pesado em balança de precisão, com sensibilidade de pesagem de 0.001g (OHAUS Corporation-modelo TP 200S; USA), homogeneizados em solução de HCl 2N, na proporção de 1:10 (g/ml) e preparados para dosagem de DNA. A concentração de DNA foi avaliada pelo método descrito por Giles e Myers ¹⁵ e expresso em mg/cm de tecido.

Para o estudo histológico, as amostras teciduais intestinais foram fixadas em solução de formalina, inclusas em parafina, submetidas a cortes microtômicos com 4 µ de espessura, perpendiculares à serosa e preparadas em lâminas coradas pela hematoxilina-eosina. Foram então estudadas quanto aos seguintes aspectos histomorfométricos propostos: espessura da parede, altura das vilosidades e profundidade das criptas⁷. Todas as amostras coletadas foram estudadas por dois observadores que desconheciam qualquer dado sobre o projeto. Foi utilizado para tal estudo, um microscópio óptico, com aumento de 100 vezes e utilizado uma escala graduada em micras (Olympus, Japão) acoplada a ocular do microscópio.

A espessura da parede intestinal foi definida como sendo à distância da serosa, à luz do órgão. Foram obtidas dez medidas em cada lâmina (cinco de cada observador), sendo considerada a média aritmética das dez medidas, o valor da EP, AV e PC para cada rato.

Para comparar os valores médios no início e no do finaldo estudo, dentro de cada grupo, foi utilizado inicialmente, o teste de Levene para averiguar a homogeneidade das amostras. Quando homogêneas, utilizou-se o teste t de Student pareado e em caso contrário, teste não paramétrico de Wilcoxon. Para comparação entre grupos, utilizou-se o teste t de Student para amostras independentes ou o de Wilcoxon, na dependência da homogeneidade das mesmas. Estabeleceu-se em 5% (p<0,05) o nível de significância estatística.

RESULTADOS

Na Tabela 3 são apresentados a média e desvio padrão dos valores do consumo alimentar dos ratos dos dois grupos, nas quatro fases do experimento. Observou-se pelos resultados apresentados que, o consumo alimentar foi semelhante nos dois grupos em todas as fases (p>0,05).

Verificou-se que, na fase inicial (dia -3 ao 4ºPO), houve significativa perda de peso (p < 0,05) nos dois grupos (Tabela 4). Do 4º ao 14º PO, observou-se recuperação ponderal dos animais atingindo significância estatística apenas no grupo GC (p=0,04). No dia da morte, os animais mostraram peso semelhante ao encontrado no dia da operação nos dois grupos. No dia da operação não houve diferença de peso (GC= 227,77±10,95 vs GG= 232,29 ± 16,96; p=0,60). Entretanto, no dia da morte, o grupo GC apresentou maior peso que o grupo GG (240,23 ± 36,96 vs 224,47 ± 31,63; p=0,041)

Com exceção do PC ileal do grupo GG, todas as demais variáveis histológicas estudadas, tiveram um aumento significativo em seus valores finais quando comparado aos iniciais, tanto no jejuno quanto no íleo (p<0,05), como mostrado na Tabela 5. Tanto no início quanto no final do estudo, do PM, AV, da mucosa no jejuno e no íleo, da PC no jejuno final e da PC no íleo inicial e final, não mostrou diferenças significativas (p>0,05). No jejuno inicial a PC foi maior no grupo GC que no grupo GG (134±22µ vs 96±19µ p= 0,005). Na EP não houve diferenças entre os grupos, tanto no jejuno quanto no íleo na avaliação inicial, no entanto, a EP do jejuno final (806 ± 76µ vs 649 ± 154µ p= 0,01) e íleo final (673 ± 128µ vs 609 ± 97µ p=0,029) foram maiores no grupo GC.

O conteúdo de DNA da mucosa intestinal teve um aumento significativo em seus valores finais quando comparado aos iniciais, tanto no jejuno quanto no íleo (p<0,05), nos dois grupos, conforme mostrado na Tabela 5. Entre os grupos (Tabela 6), a comparação, tanto inicialmente quanto no final do estudo, do DNA da mucosa no jejuno e no íleo, não mostrou diferenças significativas (p>0,05).

DISCUSSÃO

Aproximadamente 15% dos pacientes enterectomizados desenvolvem o quadro mal absortivo, conhecido como síndrome do intestino curto (SIC)⁶ e caso não ocorra adaptação intestinal, capaz de recuperar as funções intestinais digestivas e absortivas, mesmo que parcialmente, esses pacientes evoluirão para falência intestinal definitiva e estarão sob risco de ficarem dependentes, definitivamente, de suporte nutricional artificial, cujos métodos não são isentos de complicações¹⁶.

Embora várias técnicas cirúrgicas tenham sido propostas para tratamento da SIC, até o momento, nenhum procedimento operatório é considerado suficientemente seguro e eficaz para ser recomendado rotineiramente. O transplante intestinal será, possivelmente a alternativa definitiva de tratamento para pacientes com falência intestinal e/ou para casos em que não há possibilidade de manutenção da terapia nutricional artificial ^{4, 12}.

A inexistência de uma terapêutica clínica ou cirúrgica totalmente eficaz e universalmente aceita, o conhecimento dos mecanismos reguladores da adaptação intestinal e especialmente da participação de diversos nutrientes específicos nesse processo, justificam as ações para se buscar novas alternativas de tratamento para a SIC através da aceleração do processo adaptativo ¹⁷.

O presente estudo se baseou na premissa, de que a glutamina pudesse influenciar positivamente as reações adaptativas da mucosa do intestino delgado remanescente em ratos enterectomizados, e que estas alterações morfológicas e funcionais pudessem servir como aceleradores do processo de adaptação da mucosa, o que acrescentaria um importante dado no tratamento clínico da SIC.

A glutamina, tem sido largamente usada, de várias formas (oral, parenteral), associadas ou não a outras substâncias, em vários tipos de estudos clínicos e experimentais, e em diversas situações envolvendo SIC e outras afecções do intestino delgado ^18-21.

A glutamina age como uma transportadora de nitrogênio entre os tecidos, vindo a fazer parte da constituição de numerosas proteínas corpóreas, sendo precursora da síntese protéica e se constituindo em importante fonte de energia para células de rápida proliferação, como fibroblastos, linfócitos, células tumorais e células do epitélio intestinal. É considerada o principal combustível oxidativo das células epiteliais, principalmente os enterócitos jejunais. Além disso, estudos in vitro tem demonstrado que células colônicas também metabolizam a glutamina preferencialmente em relação à glicose¹³.

Alguns estudos experimentais tem demonstrado, por exemplo, que a suplementação de glutamina aumenta a espessura da mucosa intestinal²², aumenta o conteúdo de DNA e proteína da mucosa intestinal²³, reduz efeitos adversos na enterocolite²⁴, diminui a translocação bacteriana e aumenta a altura das vilosidades após terapia radioterápica¹⁸, e promove no remanescente intestinal resposta hiperplásica mais precoce e de maior intensidade, estimulando a adaptação funcional na SIC experimental⁸. Clinicamente, tem-se demonstrado efeitos da glutamina sobre a função intestinal tais como, aumento do trofismo e da barreira mucosa em doença intestinal inflamatória crônica²⁵,aumento na absorção de nutrientes na SIC¹⁹.

Em contraposição, outros autores têm demonstrado experimentalmente e em estudos clínicos, que a glutamina, eventualmente, não apresenta os efeitos considerados positivos, em diversas situações envolvendo o intestino delgado^26,27.

Cardoso²⁵, por exemplo, estudando clinicamente, o comportamento da permeabilidade intestinal em pacientes politraumatizados, após dieta padronizada com ou sem adição de glutamina, não observou influência favorável, ou seja, diminuição da permeabilidade, ao suplementar a dieta com este aminoácido.

Scott e Moellman²⁶ em estudo experimental utilizando NPT suplementada com 2% de glutamina, não obtiveram resultados favoráveis quanto ao restabelecimento dos parâmetros morfológicos intestinais, conteúdo de DNA da mucosa e altura das vilosidades intestinais, em animais sob tratamento radioterápico

Michail et al.²⁷ avaliando o DNA, proteína e peso da mucosa, do intestino delgado proximal e distal de ratos com ressecção de 80% do intestino delgado, e alimentados até o 15º dia de pós-operatório, com uma dieta elementar, adicionada com 2% de glutamina, observaram que os resultados das variáveis morfológicas não diferiram dos animais do grupo controle. Esses autores concluíram por esse experimento, que a adição de glutamina à dieta elementar, não proporcionou aumento nas respostas adaptativas que ocorrem no intestino delgado, após ressecção extensas.

Wiren et al. ²⁸ ofertaram uma dieta sem ou com suplementação de 4% de glutamina, com objetivo de avaliar os efeitos da glutamina intraluminal na adaptação da mucosa intestinal de ratos submetidos à ressecção, ou trans-secção intestinal e compará-los aos animais de um grupo controle sem cirurgia. Avaliando variáveis como, peso, DNA e proteína da mucosa intestinal e incorporação de timidina tritiada na mucosa jejunal e ileal, esses autores concluíram que, a dieta suplementada com a glutamina não teve efeito estimulatório nas reações adaptativas do intestino, quando comparada com a dieta sem esse nutriente.

A análise dos resultados deste experimento mostrou que na evolução ponderal dos animais observou-se o mesmo padrão mostrado pela literatura, ou seja, perda de peso nos primeiros dias de pós-operatório, seguido de uma progressiva recuperação^17,21. Neste estudo, todos os animais, apresentaram essa evolução ponderal. É interessante ressaltar, entretanto, que apenas nos animais do grupo GC o peso final (240,23 Kg) suplantou o peso obtido no dia da operação (227,77 Kg) e que a comparação do peso inicial com o peso final, nos dois grupos não mostrou diferença estatisticamente significativa (Tabela 4).

A comparação dos resultados obtidos no início com os do final do estudo, mostraram que houve um incremento significativo em todas as variáveis morfológicas, no conteúdo do DNA e peso da mucosa tanto no jejuno quanto no íleo. Isso denota que o modelo experimental foi eficaz, no sentido de provocar uma consistente reação adaptativa no intestino delgado remanescente.

Nos dois grupos e em praticamente todas as variáveis estudadas, o íleo apresentou maior capacidade de resposta adaptativa, quando comparado ao jejuno. Na altura dos vilos, por exemplo, comparando os valores iniciais com os do final do experimento, no jejuno houve um aumento de 49% e 42% nos grupos GC e GG respectivamente, enquanto que no íleo esses valores foram de 112 e 82%.

Em relação ao conteúdo de DNA da mucosa intestinal, o íleo também mostrou melhor comportamento referente à adaptação. No jejuno o aumento foi de 59 e 101% nos grupos GC e GG, enquanto que no íleo esses valores foram de 86 e 104%. De todas as variáveis morfológicas estudadas, apenas na profundidade das criptas, o jejuno apresentou, maior percentual de incremento que o íleo, no grupo GG. Pode-se especular se esta seria uma ação exclusiva de nutrientes funcionais, como a glutamina. Classicamente se reconhece que o íleo possui maior adaptabilidade, podendo inclusive suprir completamente as funções do jejuno. O inverso não é verdadeiro. As exclusivas funções ileais na absorção de vitamina B12 e na implementação do círculo entero-hepático dos sais biliares são irremediavelmente comprometidos nas ressecções ileais extensas.^6,12

As comparações dos resultados, das variáveis morfológicas bem como do conteúdo de DNA da mucosa intestinal, no final do experimento, não mostrou diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. A premissa inicial de que a dieta suplementada com glutamina poderia servir como um efetivo estimulador das reações adaptativas, não se confirmou. A literatura apresenta resultados controversos, em inúmeros estudos experimentais com utilização de dietas adicionadas de glutamina. Ora esse nutriente surte resultados positívos^8,22,24, ora não²⁶.

Portanto, embora a principio, haja uma tendência na literatura por considerar a glutamina como possuidora de efeitos favoráveis na SIC, e em outras afecções envolvendo o intestino delgado, na realidade, das análises dos resultados obtidos por este estudo e pelos diversos autores citados anteriormente, se depreende que os efeitos da suplementação dietética com a glutamina, parece ser um assunto ainda com pontos controversos e que permanece em aberto, para novas experimentações.

Uma análise sintética global dos principais resultados do presente experimento, mostram alguns aspectos coincidentes com a literatura. Primeiramente a evolução ponderal dos animais enterectomizados seguiu o mesmo padrão apresentado por outros autores, com uma perda inicial de peso, seguida de uma progressiva recuperação. Segundo, a enterectomia extensa proporcionou uma significativa reação adaptativa intestinal, com incremento em todos os parâmetros morfológicos estudados. Terceiro, os efeitos da suplementação dietética da glutamina na SIC não surtiu efeitos positivos, em concordância com os resultados obtidos por vários autores já referidos.

A análise global dos resultados obtidos neste experimento permitiu as seguintes conclusões:

1. Independente do tipo de dieta usada, ocorreu, morfologicamente, uma adaptação no remanescente intestinal, em todos animais enterecto-mizados.

2. A suplementação dietética com glutamina não teve influência nas alterações morfológicas adaptativas no remanescente intestinal dos animais enterectomizados.

Recebido em 03/07/2002

Aceito para publicação em 17/09/2002

Trabalho realizado no Departamento de Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso (UFMT).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Mar 2008
• Data do Fascículo
  Dez 2003

Histórico

• Aceito
  17 Set 2002
• Recebido
  03 Jul 2002