Emprego do escore MELD para a predição da sobrevivência pós-transplante hepático

Resumos

OBJECTIVE: To assess the overall accuracy of the preoperative MELD score for predicting survival after liver transplantation (LT) and appraise medium-term (24 months) predictors of survival. METHODS: We conducted a cross-sectional study including patients transplanted by the Department of General Surgery and Liver Transplantation of the Oswaldo Cruz University Hospital, University of Pernambuco, between July 15th, 2003 and July 14th, 2009. We used analysis of area under ROC (receiver operating characteristic) as a summary measure of the performance of the MELD score and assessed predictors of medium-term survival using univariate and multivariate analysis. RESULTS: The cumulative survival of three, six, 12 and 24 months of the 208 patients studied was 85.1%, 79.3%, 74.5% and 71.1%, respectively. The preoperative MELD score showed a low discriminatory power for predicting survival after TH. By univariate analysis, we identified intraoperative transfusion of red blood cells (p <0.001) and platelets (p = 0.004) and type of venous hepatocaval anastomosis (p = 0.008) as significantly related to medium-term survival of the patients studied. However, by multivariate analysis only red blood cell transfusion was a significant independent predictor of outcome. CONCLUSION: The MELD score showed low overall accuracy for predicting post-transplant survival of patients studied, among which only intraoperative transfusion of red blood cells was identified as an independent predictor of survival in the medium term after TH.

Analysis of survival; Patients; Organ transplantation; Liver transplantation; Mortality

ARTIGO ORIGINAL

Emprego do escore MELD para a predição da sobrevivência pós-transplante hepático

Thales Paulo Batista, TCBC-PE^I; Bernardo David Sabat^II; Paulo Sérgio Vieira de Melo, TCBC-PE^III; Luiz Eduardo Correia Miranda, TCBC-SP^IV; Olival Cirilo Lucena da Fonseca-Neto, TCBC-PE^V; Américo Gusmão Amorim,ACBC-PE^VI; Cláudio Moura Lacerda, TCBC-PE^VII

^IMestre em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas e Instituto de Ciências Biológicas da Universidade de Pernambuco - FCM/ICB/UPE- Recife - BR

^IIProfessor assistente do Departamento de Medicina Cirúrgica da FCM/UPE.- Recife - BR

^IIIDoutor em Cirurgia pela Universidade Federal de Pernambuco - UFPE- Recife - BR

^IVProfessor adjunto do Departamento de Medicina Cirúrgica da FCM/UPE- Recife - BR;

^VDoutorando em Cirurgia pela UFPE- Recife - BR

^VIProfessor assistente do Departamento de Medicina Cirúrgica da FCM/UPE- Recife - BR

^VIIProfessor titular do Departamento de Medicina Cirúrgica da FCM/UPE

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Analisar a acurácia geral do escore MELD pré-operatório para a predição da sobrevivência pós-transplante hepático (TH) e explorar fatores preditivos da sobrevivência de médio prazo (24 meses).

MÉTODOS: Estudo de corte transversal incluindo pacientes transplantados pelo Serviço de Cirurgia Geral e Transplante Hepático do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco, entre 15 de julho de 2003 e 14 de julho de 2009. Utilizou-se análise da área sob curva ROC (receiver operating characteristic) como medida-resumo do desempenho do escore MELD e se exploraram fatores preditivos da sobrevivência de médio prazo utilizando análise uni e multivariada.

RESULTADOS: A sobrevivência cumulativa de três, seis, 12 e 24 meses dos 208 pacientes estudados foi 85,1%, 79,3%, 74,5% e 71,1%, respectivamente. O escore MELD pré-operatório apresentou baixo poder discriminatório para a predição da sobrevivência pós-TH. Por análise univariada, identificaram-se a transfusão intraoperatória de hemácias (p<0,001) e plaquetas (p=0,004) e o tipo de anastomose venosa hepatocaval (p=0,008) como significativamente relacionados à sobrevivência de médio prazo dos pacientes estudados. No entanto, por análise multivariada, observou-se que apenas a transfusão de hemácias foi um fator preditivo independente deste desfecho.

CONCLUSÃO: O escore MELD apresentou baixa acurácia geral para a predição da sobrevivência pós-transplante dos pacientes estudados, entre os quais, apenas a transfusão intraoperatória de hemácias foi identificada como fator preditivo independente da sobrevivência de médio prazo após o TH.

Descritores: Análise de sobrevida. Pacientes. Transplante de órgãos. Transplante de fígado. Mortalidade.

INTRODUÇÃO

O transplante hepático (TH) representa atualmente o tratamento mais eficiente para pacientes portadores de doença hepática crônica terminal; contudo, a escassez de enxertos hepáticos persiste como o principal fator limitante para seu desenvolvimento¹. Assim, visando a diminuir o número de óbitos na lista de espera^2,3 e eliminar possíveis fatores de confusão relacionados ao sistema cronológico, uma nova política de alocação de enxertos hepáticos, baseada no escore MELD (Model for End-Stage Liver Disease), passou a ser adotada no Brasil a partir de julho de 2006⁴.

Baseado em dados laboratoriais facilmente mensuráveis^2,5,6, o escore MELD tem sido considerado um modelo mais transparente e objetivo^2,5,7 para a ordenação de hepatopatas em lista de espera para TH. Todavia, embora tenha sido validado como preditor da mortalidade em lista, o papel desse escore para a predição da sobrevivência pós-TH ainda permanece controverso^3,6,8, o que poderia sugerir a necessidade de reajustar os critérios de alocação de enxertos para um modelo que também levasse em consideração os resultados do TH⁸.

O objetivo deste estudo foi avaliar a acurácia do escore MELD pré-operatório para predição da sobrevivência pós-TH e analisar os fatores preditivos da sobrevivência de médio prazo (24 meses).

MÉTODOS

Realizou-se estudo de coorte transversal incluindo pacientes adultos e adolescentes (e"16 anos) submetidos a transplante ortotópico de fígado (doador cadáver) pelo Serviço de Cirurgia Geral e Transplante Hepático do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco (HUOC/UPE), entre 15 de julho de 2003 e 14 julho 2009.

Todos os transplantados haviam sido listados na Central de Transplante de Pernambuco e tiveram seus dados coletados a partir do banco de dados do próprio Serviço, considerando a data final de proservação até 15 de junho de 2011. Pacientes retransplantados foram considerados apenas em relação ao primeiro procedimento, excluindo-se os pacientes transplantados por falência hepática aguda/hepatite fulminante e aqueles submetidos a transplantes de múltiplos órgãos, do tipo "split-liver" ou "em dominó". De modo semelhante, excluíram-se, também, aqueles pacientes com dados incompletos em seus registros hospitalares.

As variáveis estudadas incluíram dados relacionados ao doador, receptor e ao Centro transplantador. Foram considerados para o dado "escore MELD", o valor "puro" registrado em prontuário na admissão para o transplante ou calculado com exames coletados nesta ocasião, sem considerar a correção proposta para priorizar candidatos em "situações especiais" (MELD corrigido)⁴.

Para o diagnóstico pré-operatório de hepatocarcinoma (HCC) foram considerados os critérios do Consenso de Barcelona⁹, confirmado por estudo anatomopatológico do explante. Para seleção dos pacientes portadores de CHC candidatos ao TH, foram utilizados os "critérios de Milão". O diagnóstico de hepatite viral baseou-se da positividade de marcadores sorológicos de cada tipo viral. Após o TH, tacrolimus, micofenolato (mofetil ou sódico) e prednisona foram utilizados como tratamento imunossupressor, sem mudanças nos protocolos aplicados de 2003 a 2009.

Expressaram-se as variáveis contínuas como medianas e intervalo interquartílico, enquanto as categóricas foram apresentadas em frequências absolutas e percentuais. As probabilidades de sobrevivências pós-TH foram estimadas pelo método do produto-limite de Kaplan-Meier.

O acurácia geral do escore MELD para predição da sobrevivência pós-TH foi avaliada usando análise de curvas ROC (receiver operating characteristic). A área sob a curva ROC (AUC) foi utilizada como medida-resumo do desempenho do escore MELD para a predição desse desfecho. Adicionalmente, realizaram-se análises estratificadas entre os pacientes portadores ou não de HCC.

Ainda, utilizando-se análise uni e multivariada, exploraram-se fatores preditivo da sobrevivência de médio prazo (24 meses) após o TH entre as variáveis estudadas. Inicialmente, a associação de cada variável com o desfecho citado foi avaliada em modelos univariados usando os testes logrank e de riscos proporcionais de Cox. Em seguida, as variáveis cuja associação com a sobrevivência pós-TH demonstraram significância estatística menor que 20%, foram analisadas em modelo multivariado de riscos proporcionais de Cox, para identificação dos fatores preditivos independentes. Esta análise também foi ajustada segundo o critério de alocação (Cronológico vs. MELD) e o período da transplantação (quartis).

Os dados coletados foram tabulados em dupla entrada e o nível de significância estatística adotado em todas as análises foi de 1% (p<0,01).

O estudo foi cadastrado no SISNEP - Sistema Nacional de Informação sobre Ética em Pesquisa envolvendo Seres Humanos (CAAE - 0003.0.106.000/10) e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos do Complexo Hospitalar Hospital Universitário Oswaldo Cruz - Pronto-atendimento Cardiológico de Pernambuco, sob número de protocolo 12/2010.

RESULTADOS

De 15 de julho de 2003 a 14 de julho de 2009, 298 THs foram realizados em 288 pacientes pelo Serviço de Cirurgia Geral e Transplante Hepático do HUOC/UPE. Oitenta pacientes não eram elegíveis ou foram excluídos do estudo: 63 com idade menor que 16 anos, dez transplantados por falência hepática aguda/hepatite fulminante, um submetido a transplante em dominó, um submetido a transplante do tipo "split-liver" e cinco casos com dados incompletos em seus registros hospitalares. A estatística descritiva correspondente aos casos remanescentes incluídos para estudo (n=208) se encontra resumida na tabela 1.

A sobrevivência cumulativa proporcional dos pacientes em três, seis, 12 e 24 meses após o TH foi 85,1%, 79,3%, 74,5% e 71,1%, respectivamente (Figura 1). Ao longo de 95,1 meses de proservação, 76 pacientes falecerem (36,5%) e sete (3,4%) foram submetidos a retransplantes. As principais causas de óbito foram infecção, recidiva tumoral e insuficiência hepática/rejeição do transplante. A mediana de proservação dos pacientes vivos foi 42,7 meses, variando de 24,8 a 95,1 meses.

A figura 2 mostra a curva ROC do escore MELD para a predição da sobrevivência de médio prazo após o TH. Sua AUC correspondente é 0,504. AUCs de 0,476, 0,477 e 0,504 foram observados para a predição da sobrevivência de três, seis e 12 meses após o TH, respectivamente. Para os estratos HCC e não-HCC, os valores correspondentes de AUC para a predição da sobrevivência de 24 meses foram de 0,594 e 0,514.

Por análise univariada, identificaram-se a transfusão de hemácias (p<0,001) e plaquetas (p=0,004) e o tipo de reconstrução hepatovenosa (p=0,008) como significativamente relacionados com à sobrevivência pós-TH. No entanto, a análise multivariada demonstrou que apenas a transfusão de hemácias foi um preditor independente da sobrevivência de médio prazo dos transplantados. Neste estudo, cada unidade de hemácias transfundida durante o ato operatório elevou o risco relativo de óbito até 24 meses em 13,5%, o que variou de 12,1% a 13,5% após análise multivariada (Tabela 2).

DISCUSSÃO

O escore MELD foi inicialmente descrito por Malinchoc et al.¹⁰ como um modelo matemático capaz de predizer a sobrevivência nos primeiros três meses de pacientes submetidos à colocação de derivação percutânea transjugular intra-hepática portossistêmica (TIPS). Posteriormente, foi rigorosamente validado como modelo preditor da mortalidade para paciente cirrótico em lista de espera para transplante^6,11-13 e acabou sendo incorporado a um novo critério de alocação de enxertos para TH^4,14,15.

Por outro lado, o papel do escore MELD para predição da sobrevivência pós-TH ainda permanece controverso^3,6,8, o que tem sido considerado uma questão de capital importância para o tema da transplantação hepática⁶. Em revisão sistemática sobre o desempenho do escore MELD nesse cenário, Cholongitas et al.⁶ concluíram que o referido escore não era um bom preditor da mortalidade de curto prazo após o TH e que mais estudos eram necessários para avaliar seu desempenho em médio e longo prazos.

Neste estudo, a análise da área sob curva ROC (AUC) foi utilizada como medida-resumo do desempenho do escore MELD para a predição da sobrevivência pós-TH. Normalmente, valores de AUC e"0,7 são considerados clinicamente úteis, enquanto valores d"0,5 estão relacionados a escores sem poder discriminatório^3,16,17. De acordo com resultados encontrados, o escore MELD pré-operatório apresentou baixa acurácia geral para predição da sobrevivência pós-TH, semelhante ao descrito por outros autores brasileiros^3,18.

Ainda, uma vez que a sobrevivência dos pacientes transplantados com HCC é influenciada por parâmetros relacionados ao tumor¹⁹, realizaram-se também, análises estratificadas entre os subgrupos HCC e não-HCC. Contudo, não houve diferença estatisticamente significante entre a sobrevivência de médio prazo desses subgrupos e o escore MELD apresentou, igualmente, baixa acurácia geral para a predição da sobrevivência pós-TH em ambos os estratos.

Apesar de o critério MELD ter sido adotado para priorizar pacientes mais graves em lista de espera, grande parte dos pacientes ainda é transplantada com baixos escores MELD^6,20-22. Além disso, tem sido demonstrado que este escore não apresenta a mesma precisão prognóstica em graus mais leves de cirrose hepática^6,23. Deste modo, o efeito da disfunção hepática pode não ser evidente em pacientes com escores MELD inferiores a 30, o que sugere que somente altos valores poderiam afetar a sobrevivência pós-TH²⁴. Em conformidade com estes relatos, apenas 3,4% dos pacientes transplantados pelo Serviço em análise apresentavam escores MELD e"30 (dados não apresentados). Esta baixa proporção de pacientes com altos escores provavelmente contribuiu para minimizar sua acurácia geral para a predição da sobrevivência pós-TH nesta casuística.

A transfusão intraoperatória de hemácias tem sido frequentemente relacionada a menores sobrevivências após a tranplantação hepática^18,25-28, o que também se pode verificar nesta, casuística, onde se identificou acentuada influência da transfusão deste hemocomponente na sobrevivência de médio prazo dos transplantados. Esta repercussão negativa da transfusão de hemácias possivelmente decorre da imunomodulação relacionada à transfusão de hemoderivados e às alterações de seus componentes decorrentes dos processos de armazenamento²⁹, as quais podem aumentar o risco de infecções nosocomiais, lesão pulmonar aguda e desenvolvimento de doenças autoimunes em longo prazo³⁰. Por outro lado, como enfatiza de Morais et al., a necessidade de hemotransfusão poderia atuar apenas como um marcador de maior gravidade dos pacientes submetidos ao TH³¹, para os quais são esperadas menores taxas de sobrevivência.

Atendendo às atuais recomendações para a apresentação de trabalhos observacionais³², utilizou-se um nível de significância de apenas 1% para as análises estatísticas deste estudo. Além disso, evitou-se a categorização das variáveis contínuas com o intuito de minimizar perdas no poder estatístico das análises e a ocorrência de fatores de confusão residuais relacionados ao método de dicotomização^33,34. De modo semelhante, realizaram-se análises estratificadas segundo o diagnóstico da hepatopatia e se ajustou a análise multivariada às variáveis temporais que pudessem servir de fatores de confusão para a interpretação dos resultados, como o critério de alocação de enxertos e o período da transplantação³⁵.

Além das peculiaridades sócio-econômicas relativas à população em estudo³⁶, esta casuística apresenta especial importância para o estudo do valor preditivo do escore MELD para a sobrevivência pós-TH, tendo em vista os resultados divergentes encontrados em Pernambuco após a adoção do critério MELD. Ao contrário do observado noutros estados brasileiros, em Pernambuco se observou significativa redução da mortalidade em lista de espera³⁷ e melhores sobrevivências pós-TH após a adoção do referido modelo, provavelmente como resultado dos crescentes fomentos governamentais à transplantação de órgãos e tecidos³⁵. Por outro lado, a inclusão de mais variáveis relacionadas aos doadores poderia adicionar informações relevantes à esta análise, especialmente em decorrência do considerável número de doadores marginais empregados pelo Serviço em estudo^1,38,39.

Conclui-se, portanto, que o escore MELD não se mostrou acurado para a predição da sobrevivência pós-TH no Serviço de Cirurgia Geral e Transplante Hepático do HUOC/UPE, onde apenas a transfusão intraoperatória de hemácias foi identificada como fator preditivo, independente da sobrevivência de médio prazo após o TH.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Sra. Tânia M. Xavier, Srta. Juliana S. Gomes e Dr. Isaac Esmeraldino por sua inestimável ajuda com a coleta de dados. Agradecemos também Dr. Gedson A. Maia e Dr. José A. de Morais pela revisão dos textos em inglês e Dr. José N. Figueiroa e Dr. Ulisses Montarroyos por a sua excelente assistência técnica durante a análise estatística dos dados.

Recebido em 15/08/2011

Aceito para publicação em 18/10/2011

Conflito de interesse: nenhum

Fonte de financiamento: nenhuma

Trabalho realizado no Serviço de Cirurgia Geral e Transplante Hepático do Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Universidade de Pernambuco, Recife-PE.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Maio 2012
• Data do Fascículo
  Abr 2012

Histórico

• Recebido
  15 Ago 2011
• Aceito
  18 Out 2011