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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.41 no.6 Rio de Janeiro nov./dez. 2014

http://dx.doi.org/10.1590/0100-69912014006003 

Artigos Originais

Segurança e tolerabilidade da oxicodona de liberação controlada em dores pós-operatórias em pacientes submetidos à operações oncológicas de cabeça e pescoço

Ismar Lima Cavalcanti 1  

Ana Claudia Geraldino de Carvalho 2  

Mariana Gonçalves Musauer 2  

Vanessa Salóes Rodrigues 2  

Renato Nobre Migon 2  

Nubia Verçosa Figueiredo 3  

Luis Antonio Vane 4  

1Departamento de Cirurgia Geral e Especializada da Universidade Federal Fluminense/UFF

2Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva/INCA

3Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro/UFRJ

4Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho/UNESP

RESUMO

Objetivo:

avaliar a segurança e a tolerabilidade da oxicodona de liberação controlada no tratamento da dor pós-operatória de ressecções oncológicas de cabeça e pescoço.

Métodos:

estudo prospectivo, observacional e aberto. Foram estudados 83 pacientes com dor de moderada a intensa após operações oncológicas de cabeça e pescoço. Todos receberam anestesia geral com propofol, fentanil e sevoflurano. No pós-operatório, quando apresentaram dor moderada ou intensa, foi iniciada oxicodona de liberação controlada, 20mg de 12/12 horas no primeiro dia e 10mg de 12/12 horas no segundo dia. A frequência e a intensidade de efeitos adversos, a intensidade da dor pós-operatória pela escala verbal numérica e o uso de medicação analgésica de resgate foram avaliadas de 12/12 horas após a administração do medicamento e entre 7 e 13 dias após a última dose de oxicodona.

Resultados:

os efeitos adversos mais frequentes foram: náusea, vômito, tontura, prurido,insônia, constipação e retenção urinária, sendo a maioria, de leve intensidade. Não ocorreram eventos adversos graves. Em menos de 12 horas após o emprego da oxicodona, ocorreu diminuição significativa da intensidade da dor pós-operatória, que permaneceu até o final do estudo. A medicação de resgate foi solicitada em uma frequência maior quando a dose do opioide foi reduzida,ou após sua suspensão.

Conclusão:

aoxicodona de liberação controlada demonstrou ser segura e bem tolerada e promoveu diminuição significativa da dor pós-operatória.

Palavras-Chave: Procedimentos cirúrgicos operatórios; Dor pós-operatória; Analgesia; Oxicodona; Ensaio clínico

INTRODUÇÃO

O câncer é um evidente problema de saúde pública mundial. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que no ano de 2030 podese esperar 27 milhões de casos incidentes de câncer e 17 milhões de mortes por câncer. No Brasil, estimou-se que ocorreriam 518.510 novos casos de câncer em 20121. Nesse contexto, cresce a demanda por tratamento operatório oncológico e, em decorrência, a busca por um melhor manejo da dor pós-operatória, visando não apenas um melhor desfecho cirúrgico, mas também, a redução e a prevenção da dor crônica.

A oxicodona é um analgésico opioide semissintético agonista dos receptores m (mu) e agonista parcial dos receptores k (kappa), o que pode torná-lo um fármaco com especial indicação nos casos de tratamento operatório, onde há envolvimento tanto do componente somático como do visceral na gênese da dor2. A apresentação sob a forma de liberação controlada pode ser benéfica porque reduz o número de administrações, tornando o controle da dor mais previsível e eficaz. Por via parenteral, a oxicodona apresenta a mesma eficácia analgésica para dor somática que aquela apresentada pela morfina, porém com início de ação mais rápido e menor potencial para liberar histamina.

No Brasil, alguns opioides são utilizados com frequência para o tratamento da dor pós-operatória, entretanto, a oxicodona, tanto na apresentação de liberação imediata quanto na controlada, praticamente não é utilizada e, também, não há estudos clínicos nesse tipo de situação, especialmente no câncer de cabeça e pescoço.

A hipótese do presente estudo é de que a oxicodona de liberação controlada pode ser segura e bem tolerada para o controle da dor pós-operatória nas operações de cabeça e pescoço para o tratamento de câncer. Assim sendo, o objetivo desta pesquisa foi avaliar a segurança e a tolerabilidade da oxicodona de liberação controlada no tratamento da dor pós-operatória de ressecções oncológicas de cabeça e pescoço.

MÉTODOS

O estudo clínico de fase IV, observacional, prospectivo e aberto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva/INCA (10/2010) e foi registrado no ClinicalTrials NCT01834898. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi assinado por todos os pacientes.

Foram incluídos 83 pacientes, de ambos os sexos, com idades entre 18 e 70 anos, ASA 2 e 3, que apresentavam dor pós-operatória variando de moderada a intensa, após operações eletivas oncológicas de cabeça e pescoço, de médio e grande porte, capazes de deglutir comprimidos inteiros no pós-operatório imediato.

Foram excluídos do estudo as gestantes,os lactentes e os pacientes alérgicos à oxicodona ou a outros opioides, gastrectomizados, colostomizados, asmáticos, com disfunção orgânica grave, com antecedentes ou suspeita de íleo paralítico, com relato de doença psiquiátrica, respiratória grave,aqueles que estavam recebendo algum analgésico opioide no início do estudo, com história de uso abusivo de álcool e drogas ilícitas ou que apresentavam, no plasma, transaminase glutâmico oxalacética (TGO) acima de 48U/I (homens) e 40U/I (mulheres) e/ou transaminase glutâmico pirúvica (TGP) acima de 53U/I (homens) e 40U/I (mulheres) e, creatinina acima de 1,7mg/dl e/ou ureia acima de 65mg/dl.

Todos os pacientes foram avaliados no pré-operatório na semana anterior à operação (visita 1), momento em que era assinado o TCLE, procedida a avaliação pré-anestésica e da intensidade da dor por meio da Escala Verbal Numérica (EVN)3, que classifica os eventos em 0 como ausência, entre 1 e 3 como leve, entre 4 e 6 como moderados, e aqueles entre 7 e 10, como graves, e colhido sangue para os exames laboratoriais: hemograma completo, â-hCG (mulheres), TGO, TGP, ureia e creatinina.

Os pacientes foram medicados com midazolan 7,5mg na noite anterior e 15mg na manhã antecedente à operação. Todos receberam anestesia geral. A indução constou de propofol 2mg.kg- 1, lidocaína 2mg.kg- 1, fentanil 3-5 ìg.kg- 1, esmolol 2 mg.kg- 1 e cisatracúrio 0,15mg.kg- 1 por via venosa. Após cinco minutos em ventilação sob máscara facial com O2 e sevoflurano era procedida a intubação traqueal. A manutenção da anestesia foi realizada com sevoflurano mais infusão venosa contínua de dexmedetomidina na dose de 0,2 a 0,7 ìg.kg.min- 1 (descontinuada uma hora antes do término da operação).

No pós-operatório (visita 2), quando apresentavam dor moderada ou intensa, (EVNe"3), era iniciada oxicodona de liberação controlada, 20mg de 12/12 horas no primeiro dia e 10mg de 12/12 horas no segundo dia. A frequência, a intensidade dos efeitos adversos, a intensidade da dor pós-operatória e o uso da medicação analgésica de resgate foram avaliadas de 12/12 horas após a administração do medicamento (visitas 3 a 6) e entre 7 e 13 dias após a última dose (visita 7). Durante a visita 7, também era coletado sangue para realização dos mesmos exames listados na visita 1, exceto â-hCG (mulheres), era anotada a opinião do investigador sobre a qualidade do tratamento e o estudo era encerrado.

Para medicação de resgate foram utilizados analgésicos não opioides como parecetamol, dipirona, tenoxicam ou cetoprofeno, somente após a primeira administração de oxicodona de liberação controlada no pós-operatório. Nas visitas 3 a 7 era anotada a medicação analgésica de resgate e a frequência de administração.

Tamanho de amostra e análise estatística

Ao se considerar a ocorrência de 25% de náusea como parâmetro de segurança, avaliada por dados de literatura, o número de pacientes necessários seria de 72 (para obter uma precisão de 10%, em torno dessa percentagem de IC com 95% de confiança). Levando-se em consideração possíveis perdas, foram incluídos 83 pacientes. O estudo da normalidade da variável idade foi realizado com o teste de Kolgomorov-Smirnov. O teste McNemar foi utilizado para comparações de proporções emparelhadas dos eventos adversos (visitas 4, 5, 6 e 7 em relação à visita 3) (p<0,05 = significante) e o teste Q de Cochran para determinar o valor global de p na análise dos efeitos adversos. O teste de Wilcoxon foi empregado para comparações múltiplas das distribuições da intensidade da dor da visita 2 até a visita 7, segundo o período de analgesia (com ou sem oxicodona de liberação controlada). Os demais dados foram apresentados pela frequência.

RESULTADOS

População do estudo

Dos 83 pacientes incluídos, 14 foram excluídos para a análise da tolerância e 16 para a análise da intensidade da dor devido a desvios no protocolo. As características dos pacientes, avaliadas na visita 1, estão expostas na tabela 1.

Tabela 1 -  Características dos pacientes. 

Média (DP) Mínimo-máximo
Idade 50,5 (11,1) 16 – 69
Peso (kg) 72,6 (15,5) 40 – 112
Altura (m) 1,61 (0,08) 1,42 – 1,80
IMC (kg/m2) 27,24 (6,16) 16,2 – 42,9
Sexo n (%)
Masculino 22 (26,5)
Feminino 61 (73,5)
Classificação ASA n (%)
I 40 (48,19)
II 36 (43,37)
III 7 (8,43)

Os tipos e a frequência das operações realizadas nos pacientes incluídos no estudo foram: tireoidectomia total (45,83%), tireoidectomia parcial (8,33%), esvaziamento cervical total (19,44%), operaçõesno globo ocular (5,56%), parotidectomia (9,72%), cervicotomia exploradora (4,17%), ressecção de tumor cervical (2,78%), ressecção de tumores cutâneos (2,78%) e maxilo-etmoidal (2,78%).

Avaliação de segurança e tolerabilidade

Sessenta e nove pacientes foram avaliados quanto à segurança e tolerabilidade. Os efeitos adversos mais frequentes, e possivelmente relacionados à medicação, foram: náusea, vômito, tontura, prurido, insônia, constipação e retenção urinária (Tabela 2).

Tabela 2 -  Frequência de efeitos adversos da visita 3 até a visita 7. 

Eventos adversosn (%) Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7
(n=72) (n=72) (n=72) (n=72) (n=69)
Náusea 14 (19,44) 11 (15,28) 4 (5,56) 1 (1,39) 1 (1,45)
Vômito 8 (11,11) 9 (12,50) 1 (1,39) 1 (1,39) -
Tontura 2 (2,78) 3 (4,17) 1 (1,39) - 3 (4,35)
Prurido 2 (2,78) 1 (1,39) - - -
Insônia 2 (2,78) - - - -
Constipação - - 3 (4,17) - 3 (4,35)
Retenção urinária 1 (1,39) - - - -
Outros* 1 (1,39) 9 (12,50) 15 (20,28) 9 (12,50) 6 (8,69)
Total 30 (41,67) 33 (45,83) 24 (33,33) 11 (15,28) 13 (18,84)

*Outros: parestesia na orelha, face, membros e mãos; rubor facial; cefaleia; epigastralgia; odinofagia; ardência no nariz; câimbras; cervicalgia; soluços; febre; desconforto facial; dor no ombro e aumento de TGO e/ou TGP.

A maioria dos efeitos adversos foi de intensidade leve e, no decorrer do estudo, não ocorreram eventos adversos de intensidade grave (Tabela 3).

Tabela 3 -  Frequência da intensidade dos efeitos adversos da visita 3 até a visita 7. 

Intensidaden (%) Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7
(n=72) (n=72) (n=72) (n=72) (n=69)
Leve 20 (66,67) 23 (69,70) 15 (62,50) 8 (72,72) 9 (69,23)
Moderada 10 (33,33) 10 (30,30) 9 (37,50) 3 (27,27) 4 (30,77)

Intensidade leve: 1 a 3 pela Escala Verbal Numérica (EVN). Intensidade moderada: 4 a 6 pela EVN.

Nas visitas 3 e 4, a maior parte dos efeitos adversos foram possivelmente relacionados à oxicodona e, nas visitas 5, 6 e 7, não relacionados à medicação (Tabela 4).

Tabela 4 -  Frequência da relação dos efeitos adversos com a oxicodona da visita 3 até a visita 7. 

Relação com a medicação Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7
n (%) (n=72) (n=72) (n=72) (n=72) (n=69)
Não relacionado 3 (10) 2 (69,70) 14 (58,33) 9 (81,82) 6 (46,15)
Possivelmente relacionado 27 (90) 31 (30,30) 10 (41,67) 2 (18,18) 7 (53,85)

Houve diferença significativa na evolução das proporções dos eventos adversos desde a visita 3 até a visita 7(Tabela 5).

Tabela 5 -  Comparações da frequência dos eventos adversos entre as visitas 4, 5, 6 e 7 e a visita 3. 

Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7
Visita 3 22 (31,88%) vs 22 (31,88%) vs 22 (31,88%) vs 22 (31,88%) vs
(após cirurgia) 26 (37,68%) 19 (27,54%) 7 (10,14%) 13 (18,84%)
valor-p global < 0,001**** valor-p*** 0,503 0,711 0,003* 0,093**

* Cinco dos pacientes da visita 6 apresentaram eventos adversos não relacionados com a medicação.

** Seis dos pacientes da visita 7 apresentaram eventos adversos não relacionados com a medicação.

*** teste Mc Nemarcomparação de proporções emparelhadas.

**** teste Q de Cochran.

Os eventos adversos vão diminuindo a partir da visita 4, encontrando diferenças significativas a partir da visita 6. Nas visita 6 e 7 existem vários pacientes que apresentaram eventos adversos não relacionados com a medicação em estudo, como por exemplo, dor no ombro, mal estar na bochecha, dor cervical, dentre outros, o que favorece ainda a medicação em estudo, lembrando que nenhum evento adverso está diretamente relacionado à oxicodona de liberação controlada.

Avaliação da analgesia

Para análise da analgesia foram utilizados os dados referentes à intensidade da dor, por meio da escala numérica, de 67 pacientesdesde visita 2 (após a operação) até a visita 7 (Tabela 6).

Tabela 6 -  Comparações múltiplas das distribuições da intensidade da dor da visita 2 até a visita 7 (n=67), segundo o período de analgesia (com ou sem oxicodona de liberação controlada). 

Tratamento com Oxicodona deliberação controlada Visita Valor-p
Sim 2 vs. 3 < 0,001
Sim 3 vs. 4 0,329
Sim 4 vs. 5 0,022
Sim 5 vs. 6 0,063
Não 6 vs. 7 0,820

* Teste de Wilcoxon.

Ocorreu diminuição altamente significativa da intensidade da dor entre as visitas 2 e 3 (p<0,001). Essa diminuição foi mantida até o final do estudo, demonstrando a estabilidade da analgesia com as doses empregadas. Além disso, há um aumento na proporção de pacientes sem dor no decorrer das visitas. No decorrer do período de analgesia, as proporções de pacientes com dor moderada e grave diminuem enquanto que as porcentagens de pacientes com dor leve ou sem dor aumentam (Figura 1).

Figura 1 -  Distribuição das proporções de intensidades da dor nas visitas 1 a 7 (n=67). Intensidade da dor por meio da Escala Verbal Numérica: Ausente=0; Leve: 1-3; Moderada: 4-6; e Grave: 7-10. 

Uso de medicação de resgate

A medicação de resgate mais utilizada foi a dipirona, seguida do paracetamol. Apenas dois pacientes fizeram uso de tenoxican e um doente fez uso de cetoprofeno (Tabela 7).

Tabela 7 -  Tipo de analgésico e frequência de uso de medicação de resgate (visita 3 até a visita 7). 

Visita 3 Visita 4 Visita 5 Visita 6 Visita 7
(n=72) (n=72) (n=72) (n=72) (n=72)
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
Medicação de resgate 17 (23,61) 4 (5,56) 8 (11,11) 18 (25,00) 20 (28,99)
Dipirona 13 (18,06) 4 (5,56) 6 (8,33) 17 (23,61) 16 (23,19)
Paracetamol 2 (2,78) - 2 (2,78) 1 (1,39) 3 (4,35)
Tenoxicam 2 (2,78) - - - -
Cetoprofeno - - - - 1 (1,45)

*Observação: na visita 6 um paciente recebeu dipirona por apresentar febre, não por se queixar de dor.

Percepção do investigador quanto à qualidade do tratamento com a oxicodona

A percepção acerca do tratamento analgésico, com a oxicodona de liberação controlada, foi excelente para 68,1% e boa para 31,9% dos investigadores.

DISCUSSÃO

A oxicodona é um analgésico opioide semissintético. Os opioides, incluindo a oxicodona, agem primariamente nos receptores ì centrais. Receptores k nos nervos periféricos podem ter um papel importante na antinocicepção no sistema de dor visceral4 , 5. Embora não seja consenso na literatura6, tem sido sugerido que a oxicodona, além da ação sobre os receptores m, também age sobre os receptores k, parcialmente responsável pelos efeitos antinociceptivos7 , 8. Estudo em voluntários saudáveis, utilizando testes dolorosos mecânicos, térmicos e elétricos na pele, músculos e vísceras, demonstrou que tanto a morfina quanto a oxicodona diminuiram a dor provocada na pele e nos músculos, enquanto que, o efeito analgésico da oxicodona foi superior ao da morfina na dor de origem visceral2. Há também evidência de que a oxicodona é mais eficaz em dores causadas pela pancreatite9.

O componente visceral da dor pós-operatória é de mais difícil tratamento do que o componente somático. Isso pode sugerir que a oxicodona esteja bem indicada para tratar a dor pós-operatória em cirurgia oncológica, onde, invariavelmente, se encontra um componente visceral na gênese da dor. As ressecções oncológicas de cabeça e pescoço são de especial interesse uma vez que a dor pós-operatória sofre interferência dos movimentos do pescoço e da deglutição, o que pode exacerbar a dor e resultar em falha do tratamento analgésico. A oxicodona de liberação controlada pode ser um importante fármaco opcional para o tratamento de episódios agudos refratários e frequentes de dor crônica no pescoço, nos pacientes com falha de resposta ao tratamento não opioide conservador10.

O recente interesse pela oxicodona está baseado em suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, especialmente sobre o sistema nervoso central. Além disso, a relativa alta biodisponibilidade permite uma fácil mudança de formulação do fármaco, durante o curso do tratamento. A oxicodona é altamente eficaz e bem tolerada em diferentes tipos de procedimentos operatórios e grupos de pacientes11.

A indicação da oxicodona, por via oral, para tratamento da dor pós-operatória, como proposto na presente pesquisa, pode ser justificada pela sua maior biodisponibilidade quando comparada à morfina. A biodisponibilidade oral da oxicodona (>60%) é aproximadamente o dobro daquela da morfina (20-25%); isto explica o fato de que a potência relativa da oxicodona oral é aproximadamente o dobro da morfina oral12. A oxicodona é primariamente metabolizada por N-demetilação (40%) em noroxicodona e somente em alguma extensão por O-demetilação (11%) em oximorfona e a e b-oximorfol e 6-cetoredução (8%) em a e b-oxicodol13. As enzimas hepáticas P450 2D6 (CYP 2D6) atuam como catalizadores quando a oxicodona é metabolizada em oximorfona e noroxicodona em noroximorfona. Uma fraca atividade da enzima CYP 2D6 foi observada em 5-10% da população caucasiana. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima é de 1,3 horas após ingesta oral de oxicodona de liberação imediata e de 2,6 horas após o emprego de oxicodona de liberação controlada14.

Um dos benefícios mais importantes proporcionado pelas preparações opioides de liberação controlada é a manutenção dos níveis séricos do fármaco relativamente constantes, resultando em analgesia mantida. Ainda têm a vantagem de manter os pacientes livres do ônus de solicitar a medicação quando sentirem dor, devido às reduções dos níveis séricos do opioide, quando as preparações de liberação imediata são empregadas15.

Ao comparar os resultados da frequência de efeitos adversos, observamos aseguinte incidência: náuseas (19,44 %), vômitos (12,50 %), tontura (4,35 %), constipação (4,35%), prurido (2,78%) e insônia (2,78%). Franceschi etal.ao pesquisarem a oxicodona para tratamento da dor em politraumatizados encontraram 20% de náuseas e 26,6% de constipação16. A maior frequência de constipação no estudo pode ser explicada pelo tempo de uso do opioide, que foi maior do que no nosso estudo, limitado a dois dias. Jokela et al. estudaram a pré-medicação com 15mg de oxicodona de liberação controlada em operação laparoscópica ginecológica e encontraram 25% de náuseas e vômitos17. A maior frequência poderia ser explicada pelo tipo diferente de operação, uma vez que as operações laparoscópicas ginecológicas podem causar maior incidência de náuseas e vômitos em comparação com as operaçõesna cabeça e no pescoço. No estudo de Koch et al., que utilizaram a oxicodona, via venosa, para dor após colecistectomia videolaparoscópica, a frequência de náusea foi de 27,7% e de vômito 13,88%18. A pequena diferença entre esses resultados e os do presente estudo poderia ser explicada pela diferente via de administração da oxicodona e, também, pelo diferente tipo de procedimento operatório. A maior incidência de náusea (42,3%) e vômito (23,1%) encontrada por Singla et al.19, em comparação ao presente estudo, pode ser possivelmente explicada pela associação de oxicodona (5mg) ao ibuprofeno (400mg) pelo fato de que apenas mulheres foram incluídas no estudo e pelo tipo de operações(abdominais e pélvicas), apesar da frequência de tontura (1,9%) e constipação (3,8%) terem sido praticamente semelhantes.

No presente estudo, após o tratamento com a oxicodona de liberação controlada foi observada uma diminuição importante na intensidade da dor pós-operatória. A dor pernaneceu ausente ou com intensidade leve, durante todo o tratamento com a oxicodona de liberação controlada. Este perfil analgésico é coincidente com o encontrado por Ho et al. que utilizaram a mesma dose de oxicodona de liberação controlada em operação colorretal laparoscópica20, por Wirz et al. em operação ortopédica21 e por Kampe et al. em operação oncológica de mama22. A presente pesquisa está em consonância com os resultados de Gaskell et al. que concluiram que a dose única de oxicodona superior a 5mg é eficaz para o tratamento da dor pós-operatória23. A eficácia da oxicodona associada ao paracetamol também foi confirmada por Moore et al.24.

O aumento progressivo da frequência da utilização de medicação de resgate observado nas visitas 5 e 6, poderia ser explicado pela redução em 50% da dose de oxicodona de liberação controlada no segundo dia de pós-operatório. Na visita 7, a maior utilização de medicação de resgate possivelmente pode ser atribuída a não utilização do opioide por pelo menos cinco dias antes dessa avaliação.

Os índices de satisfação dos pacientes sobre a percepção geral do tratamento da dor pós-operatória encontrada no estudo de Kampe et al.22 é semelhante à opinião do investigador sobre o tratamento empregado no presente estudo.

A presente pesquisa concluiu que a oxicodona de liberação controlada apresentou bom perfil de segurança e tolerabilidade, com ausência de efeitos adversos graves. Foi observada uma diminuição significativa da intensidade da dor e a medicação de resgate foi solicitada numa frequência maior quando se reduziu a dose do opioide e após sua suspensão. A percepção do investigador sobre o tratamento administrado ao paciente foi excelente e boa, em todos os casos.

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Fonte de financiamento: Laboratório Zodiac Produtos Farmacêuticos, por meio de contrato com a Fundação Ary Frauzino para Pesquisa e Controle do Câncer (Fundação do Câncer).

Recebido: 10 de Janeiro de 2014; Aceito: 06 de Março de 2014

Endereço para correspondência: Ismar Lima Cavalcanti E-mail: ismarcavalcanti@gmail.com

Conflito de interesse: nenhum.

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