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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.42 no.3 Rio de Janeiro maio/jun. 2015

http://dx.doi.org/10.1590/0100-69912015003009 

Artigos Originais

Efeito do cilostazol na hiperplasia neointimal em artérias ilíacas de suínos submetidas à angioplastia transluminal

Joel Alex Longhi 1  

Adamastor Humberto Pereira 1  

1Programa de Pós-Graduação em Medicina - Ciências Cirúrgicas, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Brasil

RESUMO

OBJETIVO:

avaliar se a administração sistêmica de cilostazol reduz a hiperplasia neointimal nas artérias ilíacas de suínos submetidas à angioplastia com cateter balão.

MÉTODOS:

vinte suínos foram submetidos à angioplastia com cateter balão 6x40 mm na artéria ilíaca comum direita, guiada por ultrassonografia com Doppler. Os animais foram randomizados em dois grupos: grupo 1 (n=10), no qual foi administrado cilostazol 50mg em duas doses diárias, e grupo 2 (n=10), considerado controle. Após 30 dias, os animais foram mortos, e as artérias ilíacas preparadas para análise histológica. Os cortes histológicos foram digitalizados e analisados por morfometria digital. A análise estatística foi realizada com o teste t de Student e o de Mann-Whitney.

RESULTADOS:

comparando as artérias ilíacas submetidas à angioplastia com as artérias não submetidas à angioplastia, houve hiperplasia neointimal significativa (0,228 versus 0,119 mm2; p=0,0001). Nas artérias submetidas à angioplastia, não houve diferença entre o grupo 1 (cilostazol) e o grupo 2 (controle) na área do lúmen (2,277 versus 2,575 mm2; p=0,08), área da íntima (0,219 versus 0,237 mm2; p=0,64), área da média (2,262 versus 2,393 mm2; p=0,53) e no percentual de obstrução neointimal (8,857 versus 9,257 %; p=0,82).

CONCLUSÃO:

O uso de cilostazol 50mg administrado em duas doses diárias durante 30 dias não reduziu a hiperplasia neointimal em artérias ilíacas de suínos submetidas à angioplastia com cateter balão.

Palavras-Chave: Neointima; Hiperplasia; Inibidores da Fosfodiesterase; Angioplastia Transluminal; Artéria Ilíaca

INTRODUÇÃO

A doença arterial obstrutiva periférica apresenta prevalência que pode chegar a 20% nos pacientes com mais de 70 anos de idade e é importante causa de morbidade1. Quando indicado o tratamento com intervenção, a técnica endovascular representa o tratamento inicial na maioria das classificações anatômicas nos diferentes sítios arteriais1 , 2 e em várias condições clínicas. A taxa de sucesso inicial do tratamento endovascular é alta, superando 90% no segmento aortoilíaco, porém a perviedade cai ao longo do tempo devido a reestenose3 , 4.

Fármacos têm sido utilizados na tentativa de reduzir o risco de reestenose após procedimentos vasculares percutâneos. O cilostazol possui efeito antiplaquetário, vasodilatador e antiproliferativo5 - 7. É um inibidor seletivo da fosfodiesterase III e promove o aumento da adenosina 3',5'-monofosfato cíclico nas plaquetas e nas células musculares lisas. A sequencia de eventos estimula a rápida regeneração de células endoteliais, que inibe a formação neointimal por dois mecanismos: bloqueio do crescimento anormal de células musculares lisas vasculares (CMLV) e melhora da função endotelial5 , 6 , 8 - 12. Esses mecanismos podem ser responsáveis pela redução da reestenose após stent coronariano verificada em ensaios clínicos e metanálises13 , 14.

Há estudos com pequeno número de pacientes analisando o uso de cilostazol após procedimentos endovasculares periféricos, especialmente no segmento femoropoplíteo, com resultados iniciais favoráveis15 , 16. No entanto, não está definido se sua aplicação pode ser estendida a outros sítios arteriais.

O objetivo do trabalho é avaliar se a administração sistêmica de cilostazol reduz a hiperplasia neointimal nas artérias ilíacas de suínos submetidas à angioplastia com cateter balão.

MÉTODOS

Os procedimentos foram realizados em 20 suínos da raça Large White, originados de diferentes matrizes, com média de idade de oito semanas, na Unidade de Experimentação Animal do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), com acompanhamento de um veterinário e uma enfermeira. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação do HCPA e conduzido conforme protocolo da Unidade de Experimentação Animal do HCPA. Projeto número 09-150.

Os critérios de exclusão estabelecidos previamente à execução do experimento foram: trombose ou ruptura do segmento submetido à angioplastia; reintervenção devido a sangramento; óbito do animal antes do prazo estabelecido para a retirada dos segmentos arteriais; falhas técnicas no preparo ou no processamento dos tecidos.

Os suínos foram pré-medicados com cetamina (15mg/kg) e midazolam (0,8mg/kg) por via intramuscular. Após dez minutos, foi realizado o acesso à veia cefálica para administração de solução salina 0,9% (5ml/kg/h). Durante o procedimento, os animais receberam oxigênio 100% através de máscara facial, que, acoplada ao focinho, permitia a monitoração da frequência respiratória. Também foi monitorada a frequência cardíaca e o reflexo de retirada da pata anterior. Os animais foram mantidos sob sedação profunda, através de administração "em bolo" de propofol. Foi realizada infiltração com lidocaína (4mg/kg) no local do acesso à artéria femoral. Antes do início do procedimento, foram administrados o analgésico tramadol (2mg/kg) e o antimicrobiano cefazolina (20mg/kg).

A artéria femoral comum direita foi exposta cirurgicamente. Através de punção direta da artéria femoral comum com agulha 18G, foi introduzido fio guia hidrofílico 0,035 pol e inserido introdutor 6 Fr de 11cm. Sob controle ecográfico, o fio guia foi direcionado até a aorta abdominal. Nesse momento, os animais receberam heparina intravenosa (Heptar, Eurofarma) na dose de 100UI/kg. A ultrassonografia com Doppler (equipamento TITAN, SonoSite) foi realizada no transoperatório para aferição dos diâmetros da artéria ilíaca comum direita e da aorta abdominal distal. A seguir, realizou-se o posicionamento do cateter balão 6x40 mm (Passeo-35, Biotronik) na artéria ilíaca comum direita, a partir da trifurcação da aorta sob controle ecográfico. A angioplastia foi realizada durante um minuto com pressão de 8atm. O diâmetro do cateter balão selecionado foi para se obter o dimensionamento 10-20 % superior ao da artéria ilíaca comum nessa faixa etária, semelhante ao adotado nas intervenções em pacientes. Ao término da angioplastia, a ultrassonografia com Doppler foi novamente realizada para confirmação da perviedade arterial do segmento ilíaco. Após a retirada do introdutor e do fio guia, a artéria femoral comum foi suturada, e a região inguinal fechada com fio inabsorvível. Não houve complicações transoperatórias.

Os animais foram distribuídos em dois grupos e a randomização do tratamento realizada através do site http://www.randomization.com. Grupo 1 - os animais foram submetidos à angioplastia e à administração de cilostazol (Vasativ, Eurofarma) 50mg em duas doses diárias iniciadas no primeiro dia de pós-operatório e administradas até o 30o dia; grupo 2 (controle) - animais submetidos somente à angioplastia. Os animais foram marcados com brincos numerados de cores diferentes para adequada identificação.

No período pós-operatório, os animais foram alojados em baias específicas, com água corrente e ração balanceada para a idade e sem suplementação lipídica adicional. Após 30 dias, os animais foram novamente anestesiados e submetidos à laparotomia mediana com exposição da aorta abdominal e das artérias ilíacas. Os espécimes cirúrgicos, contendo a aorta abdominal distal e as artérias ilíacas, foram removidos em bloco após uma dose letal de tiopental sódico a 2,5%.

Para avaliação com a microscopia óptica, os espécimes cirúrgicos foram irrigados com solução de NaCl 0,9% e fixados em solução de formalina tamponada neutra a 10%. As artérias ilíacas comuns direitas (submetidas à angioplastia) e esquerdas (não submetidas à angioplastia) foram seccionadas transversalmente em três pontos medidos a partir da trifurcação aórtica: 10mm, 20mm e 30mm. Esses pontos correspondem, respectivamente, às localizações 25, 50 e 75% do comprimento do balão utilizado (40mm). Os segmentos foram incluídos em blocos de parafina, seccionados em cortes de 4ìm e corados com as técnicas hematoxilina-eosina, de Verhoeff e orceína.

As imagens dos cortes histológicos foram digitalizadas para a análise morfométrica através dos programas de morfometria e análise de imagem Image-Pro Plus versão 6.0 (Media Cybernetics - Silver Spring, EUA) e Image (Scion Corporation - EUA). As imagens dos cortes histológicos foram digitalizadas a partir da microscopia óptica convencional: microscópio com lentes plano-acromáticas (Zeiss Axiostar - Alemanha) com fototubo ajustado para magnificação de 0,25, câmera de circuito fechado colorida (Sony DXC-151 - Japão) e placa de conversão analógica digital (Image-Pro Plus Capture Kit, Media Cybernetics - Silver Spring, EUA), gerando arquivos de imagem com 2560x1920 pixels. As imagens foram digitalizadas com aumento microscópico de 40 vezes.

A planimetria das áreas do lúmen arterial, da camada íntima e da camada média foi realizada com técnica automatizada, sem a interferência do observador. A área do lúmen foi obtida por medida direta da área delimitada pelo endotélio; a da íntima, subtraindo-se a área do lúmen da área delimitada pela lâmina elástica interna; a área da média, subtraindo-se a área do lúmen e da íntima da delimitada pela lâmina elástica externa. Os resultados das medidas morfométricas das áreas do lúmen, da íntima e da média estão apresentados em números absolutos (milímetros quadrados), utilizando-se a média das áreas dos três segmentos obtidos de cada artéria. Adicionalmente, foram calculados a soma da área da média e da área da íntima e o percentual de obstrução neointimal dividindo-se a área da íntima pela área delimitada pela lâmina elástica interna.

Na estatística descritiva, utilizou-se a média e o desvio padrão para as variáveis paramétricas, e a mediana e os intervalos interquartis para as variáveis não paramétricas. Na comparação entre os grupos, foram utilizados o teste t de Student e o teste de Mann-Whitney. O valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significante.

RESULTADOS

Todos os 20 animais submetidos à angioplastia concluíram o estudo. A perviedade das artérias ilíacas foi avaliada diretamente durante a retirada dos tecidos para análise histológica. Não houve diferença no peso dos animais entre os grupos (24,83 versus 22,90 kg; p=0,34). O diâmetro da artéria ilíaca comum direita (média de três aferições) também não foi diferente (5,07 versus 4,87 mm; p=0,39).

Comparando-se a área da íntima na artéria ilíaca comum direita (submetida à angioplastia) com a área da íntima na artéria ilíaca comum esquerda (não submetida à angioplastia), observa-se hiperplasia neointimal significativa (0,228 versus 0,119 mm2; p=0,00001) (Figuras 1 e 2). Essa diferença persiste mesmo quando estratificada pelo grupo 1 (cilostazol) e grupo 2 (controle) (Figura 3). Os dados da morfometria digital das artérias ilíacas comuns direitas submetidas à angioplastia com cateter balão são apresentados na tabela 1. Comparando os grupos (cilostazol versus controle), não há diferença na área do lúmen, área da íntima, área da média, área da média + íntima e no percentual de obstrução neointimal (Tabela 1e Figura 4).

Figura 1 - Fotomicrografia das artérias ilíacas comuns de um mesmo suíno (coloração pelo método orceína, aumento original de 40 vezes); A) Artéria ilíaca comum direita submetida à angioplastia demonstrando a hiperplasia neointimal (setas). Em B, artéria ilíaca comum esquerda não submetida à angioplastia (artéria normal). 

Figura 2 - Comparação entre a área da íntima na artéria ilíaca direita (submetida à angioplastia) e na ilíaca esquer-da. O valor do p demonstra que houve hiperplasia neointimal estatisticamente significativa nas artérias submetidas à angioplastia. 

Figura 3 - Comparação entre a área da íntima na artéria ilíaca direita, submetida à angioplastia, e na artéria ilíaca esquerda. O valor do p demonstra que houve hiperplasia neointimal estatisticamente significativa nas artérias submetidas à angioplastia, mesmo quando estratificado pelos grupos cilostazol e controle. 

Figura 4 - Comparação entre as áreas do lúmen, da íntima, da média e da média mais íntima entre os grupos. O valor do p demonstra que não houve diferença entre os grupos cilostazol e controle. 

Tabela 1 - Dados da morfometria digital. 

Cilostazol (n=10) Controle (n=10) p
Área do lúmen (mm2) 2,277 ± 0,654 2,575 ± 0,594 0,08
Área da íntima (mm2) 0,219 ± 0,071 0,237 ± 0,098 0,64
Área da média (mm2) 2,262 ± 0,449 2,393 ± 0,492 0,53
Área da média + íntima (mm2) 2,481 ± 0,478 2,631 ± 0,508 0,50
Obstrução neointimal (%) 8,857 ± 3,464 9,257 ± 4,417 0,82

DISCUSSÃO

A reestenose após angioplastia com cateter balão é causada pelo remodelamento elástico negativo e pela proliferação e migração das células musculares lisas vasculares (CMLV)17. Nesse modelo, a resposta da parede arterial ao dano provocado pela angioplastia é a liberação de fatores de crescimento e outros fatores biologicamente ativos, que mudam a composição da matriz extracelular e promovem a mudança fenotípica das CMLV de contráteis para sintéticas (desdiferenciação), levando à proliferação das células na camada média e migração para a camada íntima, formando a neointima18.

Modelos animais com suínos refletem melhor a fisiopatologia da reestenose que ocorre nos humanos, com fases da formação neointimal similares19 - 21. Além disso, os suínos apresentam semelhanças na anatomia vascular, no sistema de coagulação e na fisiologia; e em animais de médio porte, podem ser utilizados os mesmos materiais utilizados em humanos, sem a necessidade de adaptações19.

O modelo experimental suíno de angioplastia com cateter balão em artérias coronárias conseguiu provocar hiperplasia neointimal significativa somente quando houve ruptura da lâmina elástica interna22. Em artérias carótidas de ratos, os resultados são semelhantes23. Trabalho prévio comparando angioplastia versusangioplastia com stent em artérias ilíacas de suínos concluiu que o uso do stent provoca maior hiperplasia neointimal23. Esses trabalhos prévios também utilizavam a técnica de múltiplas angioplastias com o objetivo de provocar maior lesão à parede arterial. Neste estudo, houve hiperplasia neointimal significativa, mesmo utilizando o sobredimensionamento do cateter balão comumente utilizado na prática clínica de até 20% e insuflação única do cateter balão, o que pode ter provocado menor lesão à parede arterial em comparação a estudos que utilizam um maior sobredimensionamento e múltiplas insuflações. A opção pela utilização da técnica sem stentreside no fato de que, apesar de a maioria dos trabalhos avaliar o uso de cilostazol em procedimentos com uso de stent em artérias coronárias13, carótidas ou periféricas15 , 16, a angioplastia isolada com cateter balão no segmento ilíaco ainda permanece como procedimento importante na terapêutica endovascular.

Estudos experimentais demonstraram que em torno de quatro semanas a hiperplasia neointimal está completa, semelhante à identificada nos humanos em seis a 12 meses24 , 25. Um período maior de administração de cilostazol provavelmente não acrescentaria benefício. Uma das limitações deste estudo é a avaliação da resposta da parede de artérias normais. A extrapolação dos dados é limitada, pois no contexto clínico as artérias tratadas apresentam estenoses ou oclusões ateroscleróticas. O uso de dieta aterogênica parece não aumentar a hiperplasia neointimal em resposta à lesão da parede vascular em modelo suíno26.

A dose de cilostazol de 50mg em duas doses diárias utilizada neste estudo é similar à dose máxima utilizada em adultos, e não foram observados efeitos adversos ou alteração no padrão comportamental nos suínos tratados. Outra limitação do estudo é a não administração de outros agentes antiplaquetários, como ácido acetilsalicílico, clopidogrel e ticlopidina, utilizados em estudos clínicos10. No entanto, a utilização isolada do cilostazol permite avaliar o efeito da droga, já que a associação com outros fármacos pode ter efeito biológico diverso. Estudos com modelos animais prévios demonstraram que a administração do cilostazol reduziu a hiperplasia neointimal em modelos animais que estudaram artérias coronárias27, carótidas28 e em enxertos venosos29 , 30. Somente um estudo, em modelo canino, avaliou o efeito do cilostazol na artéria ilíaca. Foi realizada angioplastia com stent associado à embolização com molas da femoral comum para redução do fluxo no eixo ilíaco. Os resultados demonstraram redução da hiperplasia neointimal e ausência de oclusão trombótica no grupo cilostazol, comparativamente ao grupo controle31.

Este é o primeiro estudo em suínos que avaliou o uso de cilostazol na hiperplasia neointimal em arterial ilíacas. Além disso, o trabalho utilizou a técnica de angioplastia guiada por ultrassonografia com Doppler, o que permitiu aferir com precisão o diâmetro arterial e a consequente escolha adequada do diâmetro do cateter balão.

Os dados deste trabalho permitem concluir que a angioplastia com cateter balão provocou hiperplasia neointimal significativa na artéria ilíaca de suínos. O uso de cilostazol 50mg em duas doses diárias durante 30 dias não reduziu a hiperplasia neointimal nas artérias ilíacas de suínos submetidas à angioplastia. Não foram observadas diferenças na área do lúmen, área da íntima e área da média.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Unidade de Experimentação Animal e a Unidade de Patologia Experimental do HCPA pela realização do experimento.

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Fonte de financiamento: Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).

Recebido: 10 de Julho de 2014; Aceito: 10 de Setembro de 2014

Endereço para correspondência: Joel Alex Longhi E-mail: joelalexlonghi@yahoo.com.br

Conflito de interesse: o cilostazol utilizado no experimento foi doado pelo Laboratório Eurofarma.

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