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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.43 no.5 Rio de Janeiro set./out. 2016

http://dx.doi.org/10.1590/0100-69912016005002 

Artigo Original

O enganoso conceito de hipoparatireoidismo e recidiva após paratireoidectomia em pacientes dialíticos: estamos oferecendo uma cama de Procrustes a alguns pacientes?

FABIO LUIZ DE MENEZES MONTENEGRO1  TCBC-SP

MARILIA D'ELBOUX GUIMARAES BRESCIA1 

CLIMÉRIO PEREIRA NASCIMENTO JÚNIOR1 

LEDO MAZZEI MASSONI NETO1 

SÉRGIO SAMIR ARAP1 

STÊNIO ROBERTO CASTRO LIMA SANTOS1 

PATRÍCIA TASCHNER GOLDENSTEIN2 

RODRIGO OLIVEIRA BUENO2 

MELANI RIBEIRO CUSTODIO2 

VANDA JORGETTI2 

ROSA MARIA AFFONSO MOYSES2 

1Departamento de Cirurgia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

2Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil.

RESUMO

Objetivo:

analisar as frequências de hipoparatireoidismo e de recidiva do hiperparatireoidismo após paratireoidectomia em pacientes dialíticos de acordo com diferentes classificações existentes.

Métodos:

estudo retrospectivo de 107 pacientes dialíticos consecutivamente submetidos à paratireoidectomia total com autoenxerto imediato em um hospital terciário no período de 2006 a 2010. A variação dos níveis de PTH no pós-operatório foi estudada ao longo do tempo. Os pacientes foram agrupados de acordo com diferentes metas de níveis de PTH recomendados de acordo com o método de dosagem e pelas sociedades de nefrologia americana, japonesa e de um consórcio internacional de especialistas.

Resultados:

após a paratireoidectomia, houve redução sustentada da calcemia e fosfatemia. O valor mediano do PTH reduziu-se de 1904pg/ml para 55pg/ml, em 12 meses. Dependendo do nível alvo considerado, a proporção de pacientes abaixo da meta variou entre 17% e 87%. Ao contrário, a proporção de pacientes com níveis acima da meta variou de 3% a 37%.

Conclusão:

O emprego de diferentes recomendações de níveis de PTH em pacientes dialíticos após paratireoidectomia pode levar a classificações incorretas de hipoparatireoidismo ou hiperparatireoidismo recidivado e implicar em condutas terapêuticas discordantes.

Descritores: Hiperparatireoidismo Secundário; Paratireoidectomia; Hipoparatireoidismo; Diálise; Hormônio Paratireoideo

INTRODUÇÃO

Apesar dos recentes avanços no tratamento clínico do hiperparatireoidismo secundário (2HPT) em pacientes em diálise, a paratireoidectomia (PTx) pode ser necessária em alguns casos, especialmente nos países em desenvolvimento, onde 10,7% dos indivíduos em diálise apresentam níveis de hormônio da paratireoide (PTH) superiores a 1000pg/ml1. A paratireoidectomia é efetiva e seu custo é menor do que o uso de cinacalcet em longo prazo2. O tratamento cirúrgico pode melhorar a sobrevida em longo prazo da população em diálise com 2HPT3,4. No passado, o nível do PTH não era monitorado frequentemente após a PTx. O objetivo da operação era reverter os sintomas de 2HPT e alcançar normocalcemia, sem haver necessidade de suplementação de cálcio ou análogos da vitamina D5. A disponibilidade de dosar o PTH levou a uma melhor, mas ainda imperfeita compreensão da correlação entre o nível de PTH e a doença óssea e cardiovascular nos pacientes em diálise.

Há evidência consistente do benefício da PTx em relação à sobrevida6. O 2HPT persistente ou recidivado não tratados podem apresentar teoricamente um efeito negativo na qualidade de vida e na sobrevida. Por outro lado, baixos níveis de PTH foram correlacionados com uma pior sobrevida pós-operatória7. Desse modo, a meta da operação atual deve estar relacionada não somente com as demandas de cálcio e calcitriol, mas com as possíveis ações do PTH no osso, sistema cardiovascular e, finalmente, na sobrevida.

O problema ocorre quando se deseja definir qual é o nível adequado de PTH para esta população significativamente doente e altamente heterogênea. O documento da National Kidney Foundation, denominado Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI), publicado em 2003, recomendou níveis de PTH de 150 a 300 pg/ml8. Mais recentemente, as diretrizes do Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO), produzidas por um consórcio internacional de especialistas, sugeriram que os níveis de PTH fossem mantidos de duas a nove vezes o valor do limite superior da normalidade para o método de dosagem9. As recomendações do K/DOQI e do KDIGO dos níveis alvo de PTH nunca foram estabelecidas com o propósito de aplicação à condição do paciente após a PTx. No entanto, há uma tendência a estender a recomendação dos níveis de PTH dessas diretrizes aos doentes dialíticos também após a operação.

Nós estabelecemos a hipótese de que o emprego de diferentes critérios do nível adequado de PTH em casos após a PTx pode orientar recomendações contraditórias, com consequências clínicas indesejadas. Por exemplo, indicação de procedimentos cirúrgicos adicionais, como enxerto de tecido paratireoideo criopreservado em presumido hipoparatireoidismo ou excisão do autoenxerto, na crença de doença recidivada. Mesmo o uso de medicamentos, como a prescrição de calciomiméticos ou análogos da vitamina D poderiam ser sugeridos de acordo com o nível alvo de PTH que foi adotado.

Analisamos uma coorte de pacientes com 2HPT grave submetidos à PTx para verificar o impacto do emprego das diferentes propostas do nível alvo de PTH nas decisões terapêuticas subsequentes.

MÉTODOS

Foram analisados os pacientes em diálise operados por 2HPT em uma única instituição de janeiro de 2006 a março de 2010. Embora a sua terapia de substituição renal fosse realizada em diferentes locais na comunidade, todas as operações foram realizadas em um mesmo hospital e todos os pacientes realizavam acompanhamento regular na instituição com nefrologistas dedicados à doença óssea e distúrbio mineral. Os exames laboratoriais também foram realizados em um único laboratório de patologia clínica da instituição. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa e recebeu registro no sistema nacional de ética em pesquisa sob o número CAAE 1083.0.015.000-07.

Somente os pacientes submetidos a uma operação inicial foram incluídos. Os pacientes com transplante renal bem sucedido prévio foram excluídos, pois seus alvos metabólicos são diferentes daqueles dos indivíduos em diálise.

Todos os pacientes foram tratados com intenção de paratireoidectomia total com autoenxerto heterotópico imediato de paratireoide. Trinta fragmentos de 2x1 mm da paratireoide com aspecto menos doente foram selecionados macroscopicamente e enxertados em uma ou mais lojas, conforme descrito previamente10. A indicação para PTx são as recomendadas pela Sociedade Brasileira de Nefrologia11. Os seguintes dados bioquímicos foram analisados antes e após a operação: cálcio total (tCa, valores de referência 8,6-10,2 mg/dl), cálcio ionizado (iCa, 4,6-5,3 mg/dl), fósforo (P, 2,7-4,5 mg/dl) e PTH (16-87 pg/ml). O método de dosagem do PTH intacto utilizado na instituição durante o período de estudo foi o IMMULITE 2000, com variação intraensaio e interensaio de 6,3% e 5,4%, respectivamente.

Nós analisamos os níveis de PTH dos pacientes em diferentes períodos no pós-operatório de seis a 60 meses. Quando o paciente recebeu um transplante renal bem sucedido após a PTx, ele era excluído das análises subsequentes após esse evento, pois a estimulação urêmica completa era interrompida. Os valores de PTH dos pacientes com persistência não resolvida também não foram incluídos na análise pós-operatória.

Três categorias foram definidas: abaixo do alvo recomendado (hipoparatireoidismo presumido), dentro dos níveis recomendados e acima do nível alvo (hiperparatireoidismo presumido). Os pacientes foram estratificados nessas três categorias de acordo com quatro propostas diferentes de níveis adequados de PTH: valores de normalidade do método (16-87 pg/ml), o alvo proposto pela Japanese Society for Dialysis Therapy (JSDT)12 (60-180 pg/ml), o alvo do KDIGO (2 a 9 vezes o limite superior da normalidade) e da diretriz do K/DOQI (150-300 pg/ml).

A análise estatística descritiva incluiu o teste de Kolmogorov-Smirnov para normalidade. Os dados contínuos com distribuição paramétrica são apresentados como média (± desvio-padrão). As distribuições não paramétricas são apresentadas por mediana e intervalo interquartil (Q1-Q3).

As contagens dos pacientes quando estratificados de acordo com os critérios estabelecidos são apresentadas em valores absolutos e relativos. O teste de inferência estatística empregado em cada caso está descrito na apresentação dos resultados.

RESULTADOS

Ao todo 51 homens e 56 mulheres foram operados com intenção de PTx total com autoenxerto imediato. As idades variaram entre nove e 74 anos, com média de 44,6 anos (±12.0). Os valores médios pré-operatórios de tCa, iCa e P foram 10,0mg/dl (±0,9), 5,2mg/dl (±0,4) e 6,0mg/dl (±1,4), respectivamente. O nível de PTH pré-operatório variou de 425 a 4539 pg/ml, com mediana de 1904pg/ml (1288-2500).

Nesses 107 casos, quatro glândulas paratireoides foram demonstradas em 96 indivíduos. Ao todo, seis pacientes tiveram 2HPT persistente (5,6%). Em dois, a persistência foi devido à falha em localizar uma quarta paratireoide (1,9%) e, em quatro, a persistência foi causada por glândula paratireoide supranumerária (3,7%). Três desses seis pacientes perderam o seguimento antes de uma nova operação e os demais três foram submetidos a uma segunda operação com sucesso, sendo que todos os reoperados tinham glândulas supranumerárias e seu enxerto de paratireoide prévio funcionou adequadamente após a excisão da quinta paratireoide. Desse modo, a taxa de sucesso da PTx foi 94,4% e, se considerada a segunda operação, a taxa global de sucesso na resolução do 2HPT grave foi 97,2%.

Ao todo, 21 pacientes receberam um transplante renal bem sucedido. O tempo decorrido até o transplante foi 28,6 (±18,7) meses após a PTx. Houve redução significativa do PTH em todos os períodos após a operação da paratireoide, conforme descrito na tabela 1.

Tabela 1 Valores de PTH (pg/ml) em diferentes períodos em meses (m). 

Pré-operatório 6m 12m 24m 36m 48m 60m
n* 107 97 87 73 61 42 21
Mediana 1904 43 55 47 63 62,5 52
Q1-Q3 1288-2500 20 -112,5 24 -105 16-113,5 25-1975 24-289,8 17,5-169,5

*n= número de casos com valores disponíveis para análise.

Os valores pós-operatórios de tCa, iCa, e P estão relacionados na tabela 2. Para todos os três itens, somente os valores pré-operatórios apresentaram diferença estatisticamente significativa de todos pós-operatórios (p<0,001, ANOVA e Teste de Tukey).

Tabela 2 Média (±DP) dos valores de tCa, iCa e P (mg/dl) nos diferentes períodos em meses (m). 

Pré-PTx 6m 12m 24m 36m 48m 60m
tCa 10,3 (±0,9) 8.5 (±1,3) 8,4 (±1,3) 8,3 (±1,5) 8,7 (±1,2) 8,8 (±1,0) 9,0 (±0,8)
iCa 5,2 (±0,4) 4.5 (±0,8) 4,4 (±0,7) 4,7 (±1,2) 4,5 (±0,7) 4,5 (±0,7) 4,6 (±0,5)
P 6,0 (±1,4) 4.6 (±1,7) 4,6 (±1,5) 4,8 (±1,6) 4,7 (±1,4) 4,8 (±1,6) 4,5 (±1,2)

O número de pacientes e a respectiva proporção classificados como hipoparatireoidismo presumido, dentro dos valores alvo e hiperparatireoidismo presumido estão descritos nas tabelas 3, 4, 5 e 6.

Tabela 3 Número e proporção de pacientes com hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo de acordo com o nível de PTH recomendado pelo método (16-87pg/ml). 

Hipoparatireoidismo (<16pg/ml) n (%) Normal (16-87 pg/ml) n (%) Hiperparatireodismo (>87pg/ml) n (%)
6 meses 21 (21,6%) 46 (47,4%) 30 (30,9%)
12 meses 15 (17,2%) 40 (46,0%) 32 (36,8%)
24 meses 17 (23,3%) 31 (42,5%) 25 (34,2%)
36 meses 10 (16,4%) 25 (41,0%) 26 (42,6%)
48 meses 8 (19,0%) 18 (42,9%) 16 (38,1%)
60 meses 4 (19,0%) 10 (47,0%) 7 (33,4%)

Tabela 4 Número e proporção de pacientes com hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo de acordo com o nível de PTH proposto pela JSDT (60-180pg/ml). 

Hipoparatireoidismo (<60pg/ml) n (%) Normal (60-180 pg/ml) n (%) Hiperparatireodismo (>180pg/ml) n (%)
6 meses 55 (56,7%) 23 (23,7%) 19 (19,6%)
12 meses 46 (52,9%) 27 (31,0%) 14 (16,1%)
24 meses 40 (54,8%) 24 (32,9%) 9 (12,3%)
36 meses 29 (47,5%) 16 (26,2%) 16 (26,2%)
48 meses 20 (47,6%) 9 (21,4%) 13 (30,9%)
60 meses 11 (52,4%) 6 (28,6%) 4 (19,0%)

Tabela 5 Número e proporção de pacientes com hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo de acordo com o nível de PTH proposto pelo K/DOQI (150-300pg/ml). 

Hipoparatireoidismo (<150pg/ml) n (%) Normal (150-300 pg/ml) n (%) Hiperparatireodismo (>300pg/ml) n (%)
6 meses 78 (80,4%) 9 (9,3%) 10 (10,3%)
12 meses 71 (81,6%) 8 (9,2%) 8 (9,2%)
24 meses 60 (82,2%) 9 (12,3%) 4 (5,5%)
36 meses 44 (72,1%) 10 (16,4%) 7 (11,5%)
48 meses 29 (69,0%) 4 (9,5%) 9 (21,4%)
60 meses 15 (71,4%) 3 (14,3%) 3 (14,3%)

Tabela 6 Número e proporção de pacientes com hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo de acordo com o nível de PTH proposto pelo KDIGO (duas a nove vezes o limite superior da normalidade). 

Hipoparatireoidismo (<174pg/ml) n (%) Normal (174-783 pg/ml) n (%) Hiperparatireodismo (>783pg/ml) n (%)
6 meses 78 (80,4%) 15 (15,5%) 4 (4,1%)
12 meses 72 (82,8%) 12 (13,8%) 3 (3,4%)
24 meses 64 (87,7%) 7 (9,6%) 2 (2,7%)
36 meses 45 (73,8%) 10 (16,4%) 7 (11,5%)
48 meses 29 (69,0%) 9 (21,4%) 4 (9,5%)
60 meses 16 (76,2%) 4 (19,0%) 1 (4,8%)

As tabelas demonstram que em um mesmo momento a frequência de um presumido hipoparatireoidismo varia significativamente, dependendo da definição empregada. Aos 12 meses, ela poderia ser tão baixa quanto 17% se a normalidade do método fosse considerada ou tão alta quanto 83% se o padrão do KDIGO fosse a norma. Ao contrário, o hiperparatireoidismo presumido variaria de 3% a 37%. A comparação das diferenças existentes nas proporções obtidas pelo uso das diferentes definições para o PTH alvo, de 6 a 60 meses foi sempre estatisticamente significante, com p<0,0001, comprovando o efeito da discordância entre as diversas conceituações no estabelecimento dos diagnósticos de normal, recidiva ou hipoparatireoidismo.

Dentro do mesmo critério, a comparação da proporção de doentes com hipoparatireoidismo, normal ou hiperparatireoidismo não mostrou haver mudança estatisticamente significativa com o tempo, ou seja, não houve aumento significativo na produção de PTH ao longo dos anos, na maioria dos casos.

DISCUSSÃO

No presente estudo, mostramos que ainda não existe uma clara definição de hipoparatireoidismo e hiperparatireoidismo após PTx em pacientes em diálise. Sociedades especializadas diferentes apresentam metas de PTH diferentes para pacientes em diálise em geral8,9,12. Ainda que estas recomendações não tenham sido definidas para pacientes após PTx, esses níveis alvo são frequentemente extrapolados a essa nova condição13. A utilização dessas recomendações determina diagnósticos conflitantes após PTx.

Estudos em pacientes em diálise sugeriram correlações de sobrevida em forma gráfica de J ou U entre os níveis de PTH e a mortalidade desses pacientes14. Em uma pequena série retrospectiva, a sobrevida também foi mais curta num subgrupo de pacientes com baixo nível de PTH após a PTx7. No entanto, em estudo retrospectivo maior de uma coorte japonesa, a associação de mortalidade em forma de U de acordo com os níveis de PTH não foi observada após a PTx e o risco de morte foi maior apenas nos doentes com maior nível de PTH após a PTx15. Essas evidências sugerem o possível interesse clínico em definir os níveis apropriados de PTH em longo prazo após a PTx.

A estimulação da uremia é com frequência considerada como um fator que determinará o aumento progressivo dos níveis de PTH durante os anos após a PTx. Embora esse aumento ocorra em alguns pacientes isolados, a proporção de pacientes numa mesma categoria em geral não se modificou ao longo dos anos, na presente casuística. A tentativa de ajustar a extensão da paratireoidectomia considerando que o doente em diálise continuará sob estímulo e tem maior expectativa de recidiva merece melhor investigação. O emprego de testes de secreção dinâmica do PTH seria de grande interesse em pesquisa, mas difíceis de realizar na prática clínica de rotina16.

O nível de PTH após a PTx usualmente orienta a decisão de enxertar tecido criopreservado. No presente estudo, mostramos que a indicação do enxerto desse tecido pode variar de 17% a 83% dos casos, dependendo apenas do critério para PTH empregado. Mesmo se apenas os critérios das sociedades de nefrologia fossem utilizados, o diagnóstico de hipoparatireoidismo discordante em um ano após a PTx seria diferente em 30% dos pacientes (KDIGO=83% e JSDT=53%). Considerada essa discrepância, é razoável supor que parte dos pacientes receberia um enxerto desnecessário de tecido criopreservado ou que não o receberia, sendo a criopreservação um recurso trabalhoso e que requer manutenção cara17. A criopreservação de paratireoide está disponível em poucos lugares, muitas vezes distantes dos locais das operações18. As observações do atual estudo de que os níveis de PTH alteram-se pouco ao longo dos anos após a PTx enfatizam a necessidade de uma melhor definição do nível adequado de PTH, nos pacientes em diálise. Esse padrão seria útil para a decisão de utilizar o tecido criopreservado, evitando-se uma espera fútil de uma função retardada do autoenxerto, que ocorre numa minoria dos casos. Além disso, permitiria um descarte mais precoce do tecido, evitando-se estocagem desnecessária.

O conceito de hipoparatireoidismo nos pacientes em diálise após a PTx não é facilmente definido. Uma melhor classificação é necessária, mas a questão é complexa. A preocupação com a doença óssea de baixo remanejamento associada a baixos níveis de PTH fundamenta as diferentes recomendações dos níveis alvo definidos pelos especialistas. O problema é que muitos destes estudos utilizaram diferentes métodos de detecção do PTH, com muitas possibilidades de erro de interpretação. Adicionalmente, mesmo o ensaio de terceira geração que detectaria somente a molécula intacta 1-84 do hormônio pode ser enganoso, pois existem moléculas oxidadas de PTH (sem ação biológica na remodelação óssea) que afetam a medida, não expressando a real quantidade de hormônio biologicamente ativo19.

No outro extremo da preocupação está o conceito de recidiva. Embora seja mais claro em pacientes com PTH acima de 800pg/ml e hipercalcemia, nosso estudo sugere ser questionável recomendar a retirada de um enxerto de paratireoide baseando-se apenas no nível de PTH. Se o critério de excesso de PTH da JSDT fosse utilizado para recomendar a excisão do autoenxerto, haveria uma piora do hipoparatireoidismo do doente de acordo com os critérios do KDOQI ou do KDIGO.

A extrapolação das recomendações do nível de PTH aos pacientes após a PTx é claramente imperfeita. Embora uma ferramenta imperfeita seja melhor do que nenhuma, o seu uso sem raciocínio crítico e cuidado pode nos levar a atuar como a cama de Procrustes e resultar em dano não intencional, no nosso caso. Na mitologia grega, Procrustes era um ladrão que oferecia sua cama de ferro para os peregrinos descansarem em sua jornada ao santuário de Eleusis. Se eles fossem menores do que a cama, Procrustes os esticava até morrerem. Ao contrário, caso fossem maiores do que a cama, o vilão cortava suas cabeças e pés. Se necessário, a cama era trocada de modo a matar qualquer peregrino e apossar-se de seus pertences. O mito simboliza a tentativa de forçar o ajuste a uma medida arbitrária.

O uso de uma definição inadequada de nível alvo de PTH para determinar hipoparatireoidismo ou recidiva pode guiar erroneamente clínicos e cirurgiões. A proposta mais recente da JSDT parece contemplar essa necessidade. Nessa nova recomendação, embora o limite superior tenha sido elevado para 240pg/ml, o inferior foi mantido em 60pg/ml, com a observação de que "para os pacientes que realizaram PTx, permite-se que os níveis de molécula intacta do PTH sejam inferiores ao limite inferior da faixa alvo"20. Essa observação da escola japonesa pode indicar que outros fatores sejam mais decisivos para o risco cardiovascular do que um PTH baixo. Independentemente do nível de PTH, a PTX reduz os níveis de cálcio e fósforo, como mostrado nos dados presentes. Esse efeito no metabolismo mineral pode impactar mais na sobrevida do paciente do que o próprio nível de PTH isoladamente.

Em conclusão, o emprego de diferentes recomendações para o nível alvo do PTH na população em diálise após a PTx pode classificar erroneamente os pacientes e resultar em condutas terapêuticas contraditórias.

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Fonte de financiamento: nenhuma.

Recebido: 17 de Maio de 2016; Aceito: 18 de Agosto de 2016

Endereço para correspondência: Fabio Luiz de Menezes Montenegro E-mail: fabiomonte@uol.com.br / E-mail: fabio.montenegro@hc.fm.usp.br

Conflito de interesse: nenhum.

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