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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.45 no.4 Rio de Janeiro  2018  Epub 30-Jul-2018

http://dx.doi.org/10.1590/0100-6991e-20181861 

Artigo Original

Modulação da cicatrização na cirurgia do glaucoma após aplicação de acetato de triancinolona subconjuntival isolado ou em associação à mitomicina C: estudo experimental

Hayana Marques do Aragão Rangel1  2 

Hévila Tamar Rolim2  3 

Paula Vidigal4 

Ivana Duval de Araújo5 

Sebastião Cronemberger1 

1Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Oftalmologia, Belo Horizonte, MG, Brasil.

2Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte, Centro de Referência em Glaucoma e Catarata, Belo Horizonte, MG, Brasil.

3Universidade Federal de Rondônia, Departamento de Medicina, Porto Velho, RO, Brasil.

4Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Patologia, Belo Horizonte, MG, Brasil.

5Universidade Federal de Minas Gerais, Departamento de Cirurgia, Belo Horizonte, MG, Brasil.

RESUMO

Objetivo:

estudar a eficácia e segurança do uso de acetato de triancinolona subconjuntival isolado ou em associação à mitomicina C como modulador da cicatrização de trabeculectomias em coelhos.

Métodos:

trinta coelhos machos, albinos, raça Nova Zelândia foram submetidos à trabeculectomia bilateralmente. Os animais foram divididos em quatro grupos experimentais com 15 olhos por grupo: controle, mitomicina C, acetato de triancinolona e acetato de triancinolona + mitomicina C. Tonometria de aplanação e análise clínica da bolha através do Sistema de Graduação de Moorfields foram obtidas no pós-operatório. Para a avaliação da cicatrização, procedeu-se à análise quantitativa do infiltrado inflamatório (polimorfonucleares) através da coloração Hematoxilina & Eosina e da proliferação vascular por imuno-histoquímica.

Resultados:

foi observada em todos os grupos diminuição significativa da pressão intraocular pós-operatória em relação à pré-operatória (p<0,001). Contudo, não houve diferença entre os grupos (p=0,186). O grupo acetato de triancinolona + mitomicina C apresentou melhores índices na altura máxima da bolha e na vascularização da área central da bolha (p=0,001); além disso, houve menor resposta inflamatória (p=0,001) e menor proliferação vascular (p=0,001) na fase intermediária do estudo em relação às monoterapias.

Conclusão:

a associação da mitomicina C ao acetato de triancinolona resultou numa ação sinérgica entre esses agentes, com bolhas mais amplas e difusas e menor infiltrado inflamatório e menor proliferação vascular em estágio intermediário do acompanhamento neste modelo animal.

Descritores: Glaucoma; Cicatrização; Antimitóticos; Trabeculectomia; Procedimentos Cirúrgicos Oftalmológicos

INTRODUÇÃO

O glaucoma é uma neuropatia óptica que causa cegueira irreversível, se não tratada adequadamente. É um problema de saúde pública, sendo a segunda maior causa de cegueira na população1. O objetivo de seu tratamento é a diminuição da pressão intraocular, através de medicações tópicas, procedimentos a laser e/ou cirurgias2,3. Desde a primeira descrição, em 1968, a trabeculectomia tornou-se o procedimento padrão no tratamento cirúrgico do glaucoma. Tem como objetivo formar uma fistula que proporcione uma via alternativa para a drenagem do humor aquoso da câmara anterior para o espaço subconjuntival, a fim de reduzir a pressão intraocular (Po)3,4.

Ao contrário de muitos tipos de cirurgia em que a cicatrização completa é o resultado desejável, a trabeculectomia visa a alcançar uma resposta parcial à cicatrização a fim de permitir a drenagem contínua do humor aquoso através da fistula4. A modulação da resposta à cicatrização na cirurgia do glaucoma é muitas vezes necessária, com o objetivo de alcançar a pressão adequada, maximizando o sucesso cirúrgico5. Há uma variedade de agentes disponíveis que podem modificar esta resposta.

Na prática oftalmológica, os antimetabólitos, 5-fluouracil (5-FU) e mitomicina C (MMC), revolucionaram a história da cirurgia do glaucoma, por isso são os fármacos mais utilizados na modulação da cicatrização4,6. Embora tenham impactado a taxa de sucesso cirúrgico na trabeculectomia, o mecanismo não específico desses agentes pode resultar em várias complicações oculares, como toxicidade corneal, bolhas avasculares, endoftalmite, hipotonia e, em alguns casos, são ineficazes7. Por conseguinte, ainda há a necessidade de estratégias alternativas para impedir a falência cirúrgica secundária ao excesso de cicatrização.

Agentes anti-inflamatórios já fazem parte da estratégia para modular a inflamação e a cicatrização de feridas no olho. Os hormônios esteroides podem ser vistos como protótipo4. Acetato de triancinolona (AT) é um corticoide em forma de suspensão injetável já utilizado para tratamento de doenças neovasculares, proliferativas e edematosas na oftalmologia. Seu potencial anti-inflamatório é aproximadamente cinco vezes o do cortisol8,9. A ação anti-inflamatória e antifibrótica do AT é largamente mediada pela supressão da concentração de leucócitos e de sua funcionalidade, assim como pelos seus efeitos sobre a permeabilidade vascular. Isto leva a menor inflamação local, redução da liberação de fatores de crescimento e da produção de coágulo e fibrina. Como resultado, ocorre diminuição da atividade de fibroblastos e da resposta cicatricial8,10.

Apesar de já existirem alguns estudos avaliando o uso do AT na cirurgia do glaucoma, ainda há a necessidade de analisar se o AT pode ser utilizado em monoterapia ou apenas em associação à MMC. Por isso, nesta pesquisa, objetivou-se avaliar a eficácia e segurança do uso de AT isolado ou associado à MMC na trabeculectomia em coelhos.

MÉTODOS

Modelo experimental

Trinta coelhos machos, albinos, espécie Oryctolagus caniculus , raça Nova Zelândia, peso entre 2kg e 3kg, foram incluídos no estudo. A Comissão de Ética em Animais da Universidade Federal de Minas Gerais aprovou esta pesquisa, e todos os animais foram tratados em concordância com os preceitos da Associação para Pesquisa em Visão e Oftalmologia (ARVO) - protocolo nº CEUA/UFMG 149/2012.

Todos os animais foram submetidos à trabeculectomia em ambos os olhos, sob condições estéreis, pelo mesmo cirurgião, utilizando a mesma técnica. A anestesia geral foi feita com Cetamina 35mg/Kg + Xilazina 5mg/Kg + Acepromazina 0,75mg/Kg. Sutura corneana superior de tração foi feita com fio seda 6-0 para exposição do local a ser operado. Foi confeccionado retalho conjuntival base fórnice e retalho escleral retangular (3mm x 3mm) Em seguida, a esclerotomia e a iridectomia periférica foram realizadas. Procedeu-se ao fechamento escleral e conjuntival com duas suturas com fio mononylon 10-0. Ao final do procedimento, foi instilada uma gota de colírio de moxifloxacino 0,5% e dexametasona 0,1% associados.

Os animais foram distribuídos em quatro grupos experimentais de 15 olhos por grupo, já que cada animal foi operado bilateralmente e recebeu tratamentos diferentes em olhos direito e esquerdo. No grupo controle foi aplicada, através de esponja, 0,2ml de solução salina abaixo da cápsula de Tenon e sob retalho escleral por dois minutos. No grupo MMC, foi aplicada 0,4ml de mitomicina C a 0,03% através de esponja, abaixo da cápsula de Tenon e sob retalho escleral por dois minutos. No grupo AT, foi administrado por via subconjuntival, 4mg de acetato de triancinolona superiormente à bolha ao final da cirurgia. E, no grupo AT+MMC, foram administrados 0,4ml de MMC a 0,03% através de esponja, abaixo da cápsula de Tenon e sob retalho escleral por dois minutos e, por via subconjuntival, 4mg de acetato de triancinolona superiormente à bolha ao final da cirurgia.

Análise clínica

Os animais foram examinados no pré-operatório e nos dias um, três, sete, 14 e 30 após o procedimento cirúrgico. A tonometria de aplanação foi realizada com o Tonômetro de Perkins (Haag-Streit, Koniz, Switzerland), por meio de três medidas da Po, e a média foi analisada. O estudo da bolha fistulante foi baseado na avaliação fotográfica do local cirúrgico e na comparação com as fotos do sistema de classificação da bolha de Moorfields11. Esta análise fotográfica foi realizada por outro examinador que não conhecia os grupos.

Análise imuno-histológica

Cinco coelhos de cada grupo foram mortos e enucleados nos dias três, 14 e 30 para avaliação de marcadores de cicatrização, com pentobarbital intravenoso (150mg/kg). O material foi corado com Hematoxilina & Eosina (HE) para todos os animais e a região da conjuntiva operada foi avaliada para contagem de polimorfonucleares. Na análise imuno-histoquímica, foi utilizado o anticorpo VEGF (C-1): SC-7269 (Santa Cruz Biotechnology, Califórnia - USA) para investigar a expressão do VEGF A no endotélio vascular, avaliando a angiogênese. De cada lâmina foram retiradas três fotos em sequência da área relacionada, com aumento de 400 vezes, e, em seguida, foram avaliadas por patologista que também não conhecia os grupos.

Análise estatística

Foi feita utilizando o SPSS versão 19.0. Foram utilizados testes não paramétricos na análise clínica da bolha fistulante. A comparação entre grupos independentes foi realizada utilizando-se o teste de Kruskal-Wallis. E, na comparação entre as fases foi utilizado o teste de Friedman. Com o objetivo de avaliar a influência dos grupos e das fases do estudo na pressão intraocular foi utilizada a Análise de Variância baseada em um planejamento de Medidas Repetidas. A avaliação da influência do grupo e do tempo de avaliação até a morte dos animais (fase) nas variáveis imuno-histológicas, bem como da interação entre esses dois fatores (grupo e fase) foi realizada utilizando-se a técnica da Análise de Variância com dois fatores. Todos os resultados foram considerados significativos para uma probabilidade de significância inferior a 5% (p<0,05).

RESULTADOS

Não houve diferença significativa em relação ao peso inicial dos animais entre os grupos (p=0,910). Em relação à pressão intraocular, em todos os grupos, os valores pré-operatórios foram maiores que os valores do pós-operatório final (p=0,001). Contudo, houve diferença significativa entre os grupos apenas no 30º dia de pós-operatório (DPO): os grupos AT+MMC (8,9±0,9mmHg) e MMC (8,8±1,5mmHg) apresentaram os menores índices pressóricos, seguidos pelo grupo AT (9,9±1,1mmHg) e depois pelo grupo controle (11,4±1,5mmHg) (p=0,043) (Figura 1).

Figura 1 Comparação da pressão intraocular inicial e final. 

Após a avaliação da bolha pelo Sistema de Graduação da Bolha de Moorfields, nos critérios área central (p=0,002) e máxima da bolha no 30º DPO houve melhores resultados nos grupos AT+MMC (2,8±0,4; 3,0±0,0) e MMC (2,8±0,4; 3,0±0,0). Na avaliação da altura máxima da bolha, o grupo AT+MMC (1,8±0,4) apresentou melhores índices em relação aos outros grupos (P=0,001). Na análise da vascularização da área central, houve diferença significativa no 14º DPO, com melhores resultados no grupo AT+MMC (2,4±0,9) (p=0,001). Já no critério vascularização da área máxima da bolha, no 14º DPO, os menores índices foram similares nos grupos AT+MMC (2,4±0,5) e MMC (2,4±0,9) (p=0,031) (Figura 2).

Figura 2 Fotografias do aspecto pós-operatório da trabeculectomia no sétimo DPO; Grupos: Controle (A), MMC (B), AT (C) e AT+MMC (D). 

Houve poucas complicações durante o estudo, sem significância para os resultados. Dois casos de depósito esbranquiçado subconjuntival (um caso no grupo AT e outro no AT+MMC) que foram reabsorvidos ao final do acompanhamento.

Na análise quantitativa de polimorfonucleares ao longo do estudo, na fase inicial o grupo AT+MMC (20,9±3,7 células/campo) foi o de menor proliferação celular, seguido pelo grupo AT (22,1±2,3 células/campo) (p=0,001). Na fase intermediária, o grupo AT+MMC (18,0±1,9 células/campo) permaneceu com melhores resultados, seguido pelo grupo MMC (19,3±2,2 células/campo) (p=0,001). Já ao final do estudo, o grupo AT+MMC (19,1±3,1 células/campo) e MMC (18,9±4,5 células/campo) apresentaram menor infiltrado inflamatório e o grupo AT (24,9±4,5 células/campo) foi o de pior resultado (p=0,001) (Figuras 3 e 4).

Figura 3 Contagem de polimorfonucleares ao longo do estudo; p1: comparação entre os grupos em cada fase; p2: comparação em cada fase por grupo. 

Figura 4 Cortes histológicos (HE) do globo ocular na região conjuntival de coelhos submetidos à cirurgia experimental analisando a contagem de polimorfonucleares no 14º DPO; Grupos: Controle (A); MMC (B); AT (C); AT+MMC (D). 

A angiogênese, processo de crescimento de novos vasos sanguíneos, é um elemento chave da fase proliferativa da cicatrização. Sua avaliação mostrou, na fase inicial, melhores resultados no grupo AT+MMC (4,2±0,9 vasos marcados/campo), seguido pelo grupo MMC (5,4±1,1 vasos marcados/campo) (p=0,001). No 14º DPO, o grupo AT+MMC (3,4±1,0 vasos marcados/campo), permaneceu com menores índices de proliferação vascular (P=0,001). Contudo, ao final da pesquisa o grupo com melhores resultados foi o grupo da MMC (4,1±1,2 vasos marcados/campo) (p=0,001) (Figuras 5 e 6).

Figura 5 Resultados da proliferação vascular ao longo do estudo; p1: comparação entre os grupos em cada fase; p2: comparação em cada fase por grupo. 

Figura 6 Cortes histológicos (avaliação imuno-histoquímica) da conjuntiva de coelhos submetidos à cirurgia experimental, analisando a deposição do cromógeno marrom no endotélio vascular no 14º DPO; Grupos: Controle (A), MMC (B), AT (C) e AT+MMC (D). 

DISCUSSÃO

A cascata de cicatrização é um evento fisiológico, complexo e dinâmico que compreende uma cascata de diferentes processos intimamente ligados e ainda não totalmente compreendidos5. Para que haja sucesso em longo prazo na cirurgia fistulante de glaucoma, a cicatrização completa não pode ocorrer. Por isso, a maior limitação da trabeculectomia, é o desenvolvimento de fibrose na conjuntiva e episclera secundário à proliferação de fibroblastos e depósito de colágeno no local da fístula12. Foram avaliados neste estudo o modulador padrão, a mitomicina C, e um modulador alternativo, o acetato de triancinolona, isolados ou em associação em modelo experimental de coelhos.

Houve menores índices pressóricos ao final do estudo nos grupos AT+MMC e MMC, mas sem diferença entre eles. Contudo não ocorreu aumento pressórico nos grupos que utilizaram o acetato de triancinolona. A utilização deste anti-inflamatório na oftalmologia é associada à elevação da pressão intraocular induzida pelo uso de corticoide e sua injeção subconjuntival pode causar este aumento por vários meses. Acredita-se que isto ocorra secundariamente à redução na facilidade de escoamento do humor aquoso pela malha trabecular pelo depósito das partículas do fármaco no trabeculado9,13. Os resultados do presente estudo estão em concordância com Hogewind et al.8 que utilizaram 20mg de AT em seu estudo, também sem aumento pressórico, sugerindo que o efeito no aumento da pressão induzido pelo corticoide na malha trabecular é compensado pela diminuição pressórica secundária à trabeculectomia.

O primeiro relato da utilização do AT como adjuvante na cirurgia do glaucoma foi feito por Giangiacomo et al.14, em 1986, que relataram 87,5% de sucesso cirúrgico e bolhas difusas ao final do acompanhamento, sugerindo efeito positivo do AT na modulação da cicatrização. No presente estudo, quando o AT foi utilizado em monoterapia não demostrou bons resultados em relação à associação e à MMC isolada, em discordância com Hogewind, que apresentou taxa de sucesso cirúrgico similar entre os grupos no acompanhamento de cinco anos, sugerindo que AT isolado poderia ser usado com adjuvante na cirurgia fistulante8. Esta diferença de resultados é justificada pela maior dosagem utilizada no estudo.

A maioria das publicações avaliou o uso da associação AT e MMC. Tham et al.15, em série de casos, injetaram AT (1,2mg) diretamente na ampola filtrante de três olhos submetidos à facotrabeculectomia, de três à trabeculectomia com MMC, e de cinco à revisão de trabeculectomia com 5-FU. Relataram diminuição da Po sem necessidade de medicação até três meses e não observaram sinais de perda endotelial ou progressão da catarata. Em 2009, outra série de casos avaliou o uso de AT retrobulbar (20mg) nas trabeculectomias com MMC. Apresentaram diminuição significativa da Po em seis meses (P<0,001) sem necessidade de medicação hipotensora e não houve complicações (infecção, hipotonia, ulceração da conjuntiva)16. Apesar de serem apenas relatos de casos, estes resultados corroboram para o efeito positivo da associação desses moduladores na trabeculectomia.

Já em estudo, prospectivo, randomizado e controlado, avaliou-se a eficácia da injeção de AT subtenoniana (20mg) no sucesso das trabeculectomias (com MMC) em glaucomas secundários. Sucesso completo foi de 65,4% no grupo do AT e 63% no grupo controle (p=0,77). As características da ampola fistulante foram similares em ambos os grupos (p>0,40) e não houve diferenças significativas de Po no seguimento (p>0,05)17. Os achados deste estudo foram similares, quando AT foi associado à MMC nas trabeculectomias, à recente série retrospectiva de casos que analisou a administração de AT intracameral (0,1-0,3ml, 4mg/ml). O sucesso completo foi de 68,4% no grupo estudado e 52,4% no grupo controle, já o sucesso parcial foi de 31,6% e 47,6%, respectivamente. Também não houve aumento das complicações no grupo da AT (p>0.05)18. Esses resultados estão em concordância com os encontrados no vigente estudo que mostraram diminuição pressórica nos pós-operatório e bom aspecto clínico da trabeculectomia no grupo AT+MMC, mas com resultados similares ao grupo que utilizou MMC isolado.

Não identificamos estudos prévios relatando o efeito na cascata de cicatrização do AT e AT+MMC na trabeculectomia em coelhos. Em estudo experimental que utilizou outro corticoide, a dexametasona em forma de implante intravítreo, como adjuvante à trabeculectomia, houve menor depósito de colágeno e maior sobrevida da cirurgia em relação ao grupo controle, contudo o grupo da MMC apresentou melhores resultados19. Esses resultados em associação aos presentes achados reforçam a ação positiva dos corticoides na modulação da cicatrização na cirurgia do glaucoma, contudo, tanto a dexametasona quanto o acetato de triancinolona não foram superiores ao antifibrótico padrão, a MMC. Entretanto, não houve avaliação da associação dos adjuvantes, como no vigente estudo, que analisou a associação AT+MMC, mostrando maior modulação da cicatrização do que estes agentes isolados nas fases inicial e intermediária, tanto em relação ao infiltrado inflamatório quanto à resposta vascular. Isto é corroborado por relatos de que o uso tópico de corticoide no pós-operatório aumenta significativamente o sucesso cirúrgico por inibição da cicatrização de feridas como resultado da supressão da inflamação e proliferação de fibroblastos20, assim como, também por pesquisa em seres humanos, através de cultura de fibroblasto da cápsula de Tenon, que mostraram que os corticoides inibem a ligação e a proliferação celular21. Contudo, o resultado não promissor do AT isolado e o bom resultado do AT+MMC apenas até a fase intermediária neste modelo animal pode ser justificado pela baixa dosagem de 4mg deste corticoide.

Esta pesquisa não avaliou diretamente o tempo de sobrevida da bolha filtrante, critério utilizado em alguns estudos experimentais, definido por uma aparência cicatrizada, plana e vascularizada da bolha. Contudo, a avaliação clínica utilizando o Sistema de Graduação da Bolha de Moorfields analisou a extensão, altura e grau de vascularização do local da cirurgia, e a má pontuação desses parâmetros, indiretamente, apontaria para o critério de sobrevida. Outra limitação foi o número pequeno de olhos na fase final do estudo, mas este número é semelhante ao de publicações prévias12,22.

Devido à natureza multifatorial da cicatrização de feridas, é provável que múltiplos agentes, usados simultaneamente ou sequencialmente, possam ser necessários para a modulação ideal. A associação da MMC ao acetato de triancinolona, nos resultados vigentes, aponta para ação sinérgica entre esses agentes, com bolhas mais amplas e difusas, menor infiltrado inflamatório e menor proliferação vascular em estágio intermediário do acompanhamento neste modelo animal.

Os resultados satisfatórios do presente estudo como também os já publicados em relação ao uso de AT como adjuvante às trabeculectomias devem, no entanto, ser considerados com cautela. Ainda são necessários ensaios clínicos prospectivos multicêntricos de longo acompanhamento com objetivo de avaliar, dose e via de administração ideais que produzam o melhor resultado cirúrgico com mínimos efeitos colaterais.

Fonte de financiamento: nenhuma.

REFERÊNCIAS

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Recebido: 10 de Março de 2018; Aceito: 10 de Maio de 2018

Endereço para correspondência: Hayana Marques do Aragão Rangel E-mail: hayanarangel@yahoo.com.br hevilarolim@unir.br

Conflito de interesse: nenhum.

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