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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.45 no.5 Rio de Janeiro  2018  Epub 18-Out-2018

http://dx.doi.org/10.1590/0100-6991e-20181968 

Artigo Original

Efeitos da sinvastatina na mucosite gastrointestinal induzida por 5-fluorouracil em ratos.

Aldo da Cunha Medeiros, ECBC-RN1 

Ítalo Medeiros Azevedo1 

Marília Leite Lima1 

Irami Araújo Filho, TCBC-RN1 

Marília Daniela Moreira1 

1 Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Departamento de Cirurgia, Natal, RN, Brasil.

RESUMO

Objetivo:

examinar os efeitos da sinvastatina na mucosite gástrica e intestinal após o tratamento com 5-fluorouracil (5-FU), determinados pela expressão de citocinas e histologia em ratos.

Métodos:

ratos pesando 270±15g foram divididos em dois grupos. O grupo 5-FU+salina foi tratado com 5-FU (50mg/kg) mais solução salina a 0,9% por gavagem uma vez ao dia por cinco dias. O grupo 5-FU+sinvastatina foi tratado com 5-FU (50mg/kg), mais sinvastatina (10mg/kg), da mesma forma. Foi feita a eutanásia dos animais no sexto dia. O estômago e o intestino foram fotografados e removidos para exame. Dosagens séricas de TNF-a, IL-1ß, IL-6 e histopatologia (coloração HE) do estômago e intestino foram realizadas.

Resultados:

o peso corporal diminuiu em ratos no grupo 5-FU+salina. A sinvastatina não inibiu a perda de peso induzida pelo 5-FU. Danos significativos da mucosa no estômago e no jejuno foram observados em ratos que receberam apenas 5-FU. As dosagens séricas de citocinas foram significativamente menores no grupo 5-FU+sinvastatina do que no grupo 5-FU (p<0,05). A sinvastatina causou efeitos protetores significativos contra as lesões da mucosa gástrica e jejunal induzidas por 5-FU.

Conclusão:

a sinvastatina atenua a mucosite gástrica e intestinal relacionada à terapêutica com 5-FU. Nossos dados encorajam futuros estudos pré-clínicos e clínicos sobre a utilidade das estatinas na prevenção da mucosite gastrointestinal.

Descritores: Mucosite; Quimioterapia Adjuvante; Sinvastatina; Roedores

INTRODUÇÃO

A mucosite oral e gastrointestinal induzida por quimioterapia é um dos eventos adversos mais comuns da quimioterapia para o câncer1. Está associada a um alto risco de infecção, dor, redução da dose de quimioterapia e morte relacionada à infecção. A diretriz de prática clínica para a prevenção e tratamento da mucosite gastrointestinal induzida pela quimioterapia do câncer foi publicada em 20042. Sonis et al. descreveram as perspectivas sobre a lesão da mucosa induzida pela terapia do câncer3.

Foram relatadas alterações quantitativas e qualitativas da mucina gastrointestinal em animais experimentais tratados com 5-fluorouracil (5-FU), demonstrando sua importância na barreira da mucosa gastrointestinal4. A mucosite gastrointestinal induzida durante o tratamento do câncer é considerada um efeito colateral grave da quimioterapia; promove ulceração grave e inflamação do trato gastrointestinal, principalmente no intestino delgado5,6. A interrupção do tratamento do câncer devido à mucosite geralmente leva a uma redução nas taxas de cura, aumenta os custos do tratamento, diminui a qualidade de vida e, consequentemente, agrava o prognóstico da doença7. Atualmente, não há intervenção curativa para a mucosite inflamatória induzida pelo tratamento do câncer. Medidas paliativas para a mucosite na clínica incluem crioterapia oral, aplicação de laser suave e administração sistêmica de medicamentos, como glicocorticoides, fatores de crescimento, e outros8,9. Considerando o alto custo de alguns procedimentos terapêuticos para mucosite e sua baixa eficácia, tem sido considerado o desenvolvimento de tratamentos alternativos, estatinas e produtos naturais10.

Alguns dos efeitos benéficos das estatinas, independentes do colesterol ou "pleiotrópicos", incluem a melhora da função endotelial pela regulação positiva da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), proliferação de macrófagos10, redução da atividade plaquetária11, estabilização de placas ateroscleróticas12, propriedades antioxidantes13, efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores14. Dada a importância do assunto, o presente estudo tem como objetivo analisar os efeitos da sinvastatina em um modelo experimental de mucosite gastrointestinal induzida por 5-FU, determinados por citocinas e marcadores histológicos.

MÉTODOS

O protocolo experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes-UFRN/CEUA (nº 07/17). Os animais foram tratados de acordo com os princípios estipulados pela Lei 11.794/2008 para o manuseio e manutenção de animais de laboratório.

Animais

Utilizamos ratos Wistar (Rattus norvegicus albinus, Rodentia mammalia) pesando 270±18g neste estudo. Esses animais eram do Centro de Ciências da Saúde da UFRN-Brasil. Eles foram alojados em gaiolas individuais em um ambiente controlado por temperatura e umidade, com um ciclo de luz escura de 12 horas. No início do período experimental, os animais foram pesados ​​após jejum de 24h. Durante o tratamento abaixo mencionado, os ratos receberam alimentos (Prevence®) e água ad libitum.

Concepção do experimento e procedimentos

Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos de seis ratos cada. Para todos os ratos, o 5-FU foi administrado oralmente por sonda gástrica (50mg/kg) uma vez por dia, durante cinco dias. No grupo experimental (5-FU/SIMV - n=6), a suspensão oral de sinvastatina (10mg/kg) foi administrada por gavagem, começando no primeiro dia da administração de 5-FU, por cinco dias. No grupo (5-FU/SAL - n=6), solução salina 0,9% foi administrada nas mesmas doses e limites de tempo. Os animais foram pesados ​​diariamente para controle de peso.

Após cinco dias de tratamento com 5-FU, o sangue dos animais foi coletado por punção cardíaca sob anestesia com ketamina 70mg/kg e xilazina 10mg/kg por via intraperitoneal (ip) e os ratos foram mortos com overdose de tiopental sódico (100mg/kg) ip. O sangue foi centrifugado e o soro separado para dosagem de TNF-α, IL-1ß e IL-6 pela técnica ELISA, utilizando kits Peprotec, EUA, de acordo com as instruções do fabricante.

Após tricotomia e antissepsia da parede abdominal, foi realizada uma laparotomia mediana para documentação fotográfica da cavidade. O estômago e o intestino delgado foram então removidos para exame macroscópico e microscópico.

Exame macroscópico do estômago e do intestino delgado (jejuno)

O estômago foi aberto com incisão na grande curvatura, e o intestino (jejuno), com incisão longitudinal. Eles foram examinados quanto a edema, ulcerações e hemorragia, de acordo com os critérios: edema intenso (3 pontos), quando líquido era visto externamente e internamente na parede do estômago ou intestino; moderado (2 pontos), quando o edema estava confinado à mucosa; leve (1 ponto), entre normal e moderado; nenhum edema (pontuação 0), quando normal. A intensidade da hemorragia foi determinada da seguinte forma: coágulo e sangue intraluminal (3 pontos); hematomas mucosos e de parede (2 pontos); telangiectasia ou dilatação dos vasos (1 ponto); normal (pontuação 0).

Histopatologia

O estômago e o intestino foram fixados em formalina tamponada a 10%, embebidos em parafina, cortados a 5µm de espessura e corados com hematoxilina e eosina. O exame histopatológico foi realizado por um patologista sem conhecimento prévio dos grupos estudados, analisando cinco campos microscópicos de cada órgão por animal. O material foi classificado de acordo com os escores padrão em uma escala de 0 a 3, de acordo com Lima et al.15: 0, tecido conjuntivo e epitelial sem vasodilatação, infiltrado celular inflamatório ausente ou discreto, ausência de hemorragia, edema, úlceras ou abscessos; 1, congestão vascular discreta, infiltração celular discreta de leucócitos mononucleares, ausência de hemorragia, edema, úlceras ou abcessos; 2, congestão vascular moderada, degeneração hidrópica epitelial (vacuolização), infiltrado celular moderado com predomínio de leucócitos polimorfonucleares, presença de áreas hemorrágicas, edema e pequenas úlceras ocasionais; 3, congestão vascular aguda, vasodilatação acentuada, infiltrado celular intenso, predominantemente polimorfonuclear, presença de áreas hemorrágicas, edema e úlceras extensas. Esses critérios foram adaptados para o estômago e intestino, com base no estudo da mucosite oral16.

Análise estatística

Os resultados dos dados macro e microscópicos foram expressos como média ± desvio padrão, usando o teste t de Student e o software BioEstat 5.0. Diferenças entre os grupos foram consideradas significativas quando p<0,05.

RESULTADOS

Nos registros de peso corporal, os ratos tratados com 5-FU/salina apresentaram maior perda de massa corporal que os ratos tratados com 5-FU/sinvastatina (p<0,05).

Dosagem de citocina sérica

A expressão do TNF-α ocorreu em menor grau no soro de ratos tratados com 5-FU + sinvastatina (172,6±18pg/ml) do que naqueles recebendo 5-FU + soro fisiológico (347,5±63pg/ml). A expressão de IL-1b foi significativamente maior no grupo que recebeu solução salina (5-FU/SAL, 122,9±26pg/ml) do que no grupo sinvastatina (5-FU/SIMV, 44,8±8pg/ml). A expressão de IL-6 também foi menor no grupo 5-FU/SIMV (52,4±13pg/ml) do que no grupo 5-FU/SAL (123,6±18pg/ml). Os dados estão resumidos na tabela 1.

Tabela 1 Valores de citocinas séricas de animais submetidos ao tratamento de 5-FU, associado com solução salina ou sinvastatina. 

Grupos TNF-α (pg/mL) IL-1ß (pg/mL) IL-6 (pg/mL)
5-FU/SAL 347,5±63 122,9±26 123,6±18
5-FU/SIMV 172,6±18* 44,8±8* 52,4±13*

*p<0,05 em comparação com as dosagens dos ratos do grupo 5‑FU/SAL, teste t de Student; 5-FU/SAL, grupo de ratos tratados com 5‑fluorouracil e soro fisiológico; 5-FU/SIMV, grupo ratos tratados com 5‑fluorouracil e sinvastatina.

Histopatologia

O estômago e jejuno nos órgãos expostos ao 5-FU apresentaram citoesqueleto deformado, aumento de contagem de células necróticas, redução de vilosidades, atrofia, criptas e camada muscular, associado a edema, ruptura de criptas, infiltrado inflamatório e vacuolização. Com o tratamento com sinvastatina, os sinais de citotoxicidade no estômago e no jejuno induzidos pela exposição ao 5-FU tiveram notáveis ​​melhorias morfológicas, bem como, marcados pela redução do número de células necróticas e inflamação. A figura 1-A mostra fotomicrografias da imagem estomacal representativa de animal tratado com sinvastatina, e a 1-B, de um tratado com solução salina. A figura 2-A mostra fotomicrografia do intestino delgado de rato tratado com sinvastatina, e a 2-B, de animal tratado com solução salina. Comparando os escores extraídos das imagens histopatológicas, as diferenças na microscopia foram significativas (p<0,05). Esses dados estão resumidos na tabela 2.

Figura 1 A) fotomicrografia de estômago de animal do grupo 5-FU/sinvastatina; B) estômago de rato do grupo 5-FU/salina. H-E 200x 

Figura 2 A) fotomicrografia de intestino de animal do grupo 5-FU/sinvastatina; B) intestino de rato do grupo 5-FU/salina. H-E 200x 

Tabela 2 Valores das pontuações histológicas no estômago e jejuno dos animais submetidos ao tratamento com 5-FU, solução salina ou sinvastatina. 

Grupos Estômago Jejuno
5-FU/SAL 26±3,2 20±2,7
5-FU/SIMV 14±1,8* 9±2, 2*

*p<0,05 quando comparadas as potuações histológicas dos órgãos examinados pelo teste t de Student; 5-FU/SAL, grupo ratos tratados com 5-FU e soro fisiológico; 5-FU/SIMV, grupo ratos tratados com 5-FU e sinvastatina.

A macroscopia revelou sangue e coágulos no interior do estômago e do jejuno, bem como, ulcerações da mucosa gástrica em todos os animais tratados com solução 5-FU + salina (Figura 3). Estas alterações foram observadas apenas em um rato do grupo 5-FU + sinvastatina. Nos outros, a mucosa estava edemaciada, sem sangue e ulcerações.

Figura 3 A) abdome de um rato do grupo 5-FU/salina, aberto por laparotomia. Estômago e intestino (setas) cheios de sangue; B) intestino cheio de sangue (setas); C) sangue visto pela transparência no estômago do rato (seta); D) estômago aberto, mostrando úlceras mucosas (setas) 

DISCUSSÃO

O 5-FU continua sendo um dos quimioterápicos mais utilizados no tratamento do câncer gástrico avançado devido à sua extensa atividade antitumoral, bem como, ao sinergismo com outros fármacos antineoplásicos17. No entanto, a sua eficácia é relativamente baixa, devido à alta frequência das suas toxicidades hematológica e gastrointestinal. A mucosite gastrointestinal é um efeito colateral comum induzido pelo 5-FU, levando a interrupções e atrasos no tratamento de tumores, um dos principais determinantes da morbidade e mortalidade na oncologia18. Apesar das tentativas de reduzir a incidência e a intensidade da mucosite, atualmente não há tratamento profilático e/ou terapêutico efetivo2.

Alguns estudos demonstraram um papel protetor das estatinas contra a citotoxicidade induzida pela radioterapia e doxorubicina em células endoteliais in vitro19, bem como, contra citotoxicidade e respostas inflamatórias in vivo20,21. Estes dados apontam para um papel organoprotetor mais geral das estatinas contra o dano tecidual causado por drogas antineoplásicas e radioterapia. Assumindo que as células endoteliais são de particular relevância para as respostas inflamatórias, a protecção das células endoteliais pelas estatinas é indicativa da sua atividade antimucosite no tratamento com 5-FU in vivo. Esta hipótese corrobora dados que mostram que as estatinas previnem danos à mucosa e inflamação em hamsters após administração de 5-FU22. No entanto, os anti-inflamatórios não hormonais não atenuaram a mucosite oral induzida por radiação no modelo do camundongo23, mostrando que opções preventivas e terapêuticas alternativas são necessárias. Nossos resultados demonstraram que a sinvastatina exerceu efeitos significativos na proteção da mucosa gástrica e intestinal em ratos tratados com 5-FU. Os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento desta mucosite foram investigados; uma hipótese relatada é que a via da ciclo-oxigenase exerce papel na lesão e na dor tecidual por meio da suprarregulação da prostaglandina E2 que evoca a dor e das citocinas pró-inflamatórias24,25. De fato, nossos resultados demonstraram que os níveis séricos de TNF-α, IL-1ß e IL-6 estavam elevados em ratos tratados com 5-FU, e o tratamento com sinvastatina reduziu significativamente a expressão dessas citocinas pró-inflamatórias. Um estudo anterior do nosso laboratório que examinou a cistite induzida pela ciclofosfamida concluiu que o pré-tratamento com sinvastatina atenuou a inflamação do urotélio e diminuiu a atividade das citocinas26.

Zeigler et al. observaram efeitos inibitórios da lovastatina em queratinócitos humanos in vitro, após tratamento com dois tipos diferentes de mucosite induzida por quimioterapia antineoplásica. Além disso, verificou-se que a estatina é genoprotetora nos queratinócitos e também revelou atividade citoprotetora, relacionada à inibição da morte celular por apoptose27.

Nossos resultados in vivo sugerem que a sinvastatina pode ser útil para a profilaxia e tratamento da mucosite gastrointestinal, em vez de melhorar o repovoamento do epitélio danificado, que é uma estratégia terapêutica preferida. Nossos dados pré-clínicos fornecem uma base promissora para futuros estudos clínicos que abordam a questão de se estatinas, isoladamente ou em combinação com drogas que estimulam processos regenerativos, podem melhorar as medidas de suporte com o objetivo de aliviar a mucosite induzida por quimioterapia.

Em conclusão, a sinvastatina atenua a mucosite gástrica e intestinal relacionada à terapêutica com 5-FU em modelo animal. Estes dados encorajam futuros estudos clínicos e in vivo abordando a utilidade das estatinas na prevenção da mucosite gastrointestinal.

Fonte de financiamento: CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico).

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Recebido: 03 de Fevereiro de 2018; Aceito: 28 de Agosto de 2018

Endereço para correspondência: Aldo da Cunha Medeiros E-mail: aldom@uol.com.br / aldo@ufrnet.br

Conflito de interesse: nenhum.

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