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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões

versão impressa ISSN 0100-6991versão On-line ISSN 1809-4546

Rev. Col. Bras. Cir. vol.45 no.5 Rio de Janeiro  2018  Epub 29-Out-2018

http://dx.doi.org/10.1590/0100-6991e-20181975 

Artigo de Revisão

Modelos animais na síndrome metabólica.

Taíse Fuchs1 

Marcelo de Paula Loureiro, TCBC-PR1 

Lano Emerson Macedo1 

David Nocca2 

Marius Nedelcu2 

Thaís Andrade Costa-Casagrande1 

1 Universidade Positivo, Pós-Graduação em Biotecnologia, Curitiba, PR, Brasil.

2 Université Montpellier, CHU de Montpellier, Montpellier, Hérault, França.

RESUMO

O conhecimento sobre modelos animais para estudo metabólico representa a base da pesquisa nessa área. Este trabalho tem por objetivo revisar os principais modelos animais a serem utilizados no estudo da obesidade e da síndrome metabólica. Para isso, pesquisa no banco de dados Pubmed foi realizada usando as palavras-chave “animal models”, “obesity”, "metabolic syndrome”, e “bariatric surgery”. Várias espécies de animais podem ser usadas para o estudo de distúrbios metabólicos, no entanto, os roedores, tanto modelos monogênicos quanto modelos de obesidade induzida por dieta (DIO), são os animais mais utilizados nessa área. Animais monogênicos são a melhor escolha se apenas um aspecto estiver sendo avaliado. Animais DIO tendem a demonstrar melhor a interação entre doença, ambiente e gene. No entanto, eles ainda não são totalmente eficazes para a compreensão de todos os mecanismos dessa doença.

Descritores: Modelos Animais; Obesidade; Síndrome Metabólica; Cirurgia Bariátrica

INTRODUÇÃO

A obesidade e a síndrome metabólica estão entre as principais causas de mortalidade mundial e seus mecanismos patogênicos ainda não estão totalmente compreendidos1. Dessa forma, desenvolver novos métodos de investigação das doenças com o intuito de promover a profilaxia, controle ou a cura dessas afecções torna-se uma prioridade. O uso de animais na experimentação foi e continua sendo de grande importância em pesquisas médicas, inclusive para estudo do metabolismo. Porém os resultados obtidos em estudos pré-clínicos não necessariamente são análogos aos encontrados no ser humano2. Traduzir os achados em animais para seres humanos pode ser um desafio, tanto pela diferença na fisiologia entre espécies, quanto pela própria falha na adoção do modelo de pesquisa3. Sendo assim, a escolha de um modelo válido para estudo de qualquer doença, visando à máxima semelhança com o que ocorre no paciente humano, é fundamental2.

Este trabalho tem por objetivo revisar os principais modelos animais utilizados no estudo da obesidade e síndrome metabólica.

MÉTODOS

Foram pesquisados artigos na base de dados Pubmed, nos últimos dez anos, selecionados por meio das palavras-chave animal models”, “obesity”, “metabolic syndrome” e “bariatric surgery”.

RESULTADOS

Modelos de roedores

Os modelos de roedores mais utilizados para o estudo da obesidade e síndrome metabólica são divididos principalmente em modelos geneticamente modificados, sendo os mais utilizados os animais monogênicos (mutação ligada a um gene apenas), e modelos obesos induzidos por dieta (diet-induced obesity - DIO)2,4.

Modelos monogênicos têm como vantagem o desenvolvimento de afecções mais graves e com fenótipo bem distinto, o que facilita estudos, principalmente de fármacos, já que os efeitos são melhor observados. Além disso, costumam produzir experimentos mais curtos, pois não necessitam de programas longos de alimentação para indução da obesidade5. Como a base genética é homogênea e os fatores ambientais são controlados, a variabilidade dos resultados é mínima, possibilitando o uso de amostras menores6. Observações derivadas destas linhagens puras, entretanto, podem não ser semelhantes às encontradas na população humana, já que a obesidade é sabidamente uma doença multifatorial. Nesse caso, modelos DIO parecem ser os que mais se aproximam dos mecanismos promotores de obesidade e síndrome metabólica em humanos2.

Outra desvantagem dos animais monogênicos é a alta mortalidade devido à cetose em determinadas linhagens, como no caso do camundongo db/db, além da necessidade de manutenção sofisticada dos animais, o que encarece a pesquisa6. Em geral, o custo de um animal monogênico é de no mínimo 100 a 400 dólares, variando com a linhagem escolhida, o que pode ainda aumentar dependendo do sexo, peso e idade escolhidos para a pesquisa. Já o rato Wistar e o Sprague Dawley (SD), modelos DIO mais utilizados, podem ser adquiridos, em média, por 20 dólares cada7,8.

Animais geneticamente modificados

Animais monogênicos

Um dos animais monogênicos mais utilizados no estudo da obesidade e síndrome metabólica, principalmente o diabetes tipo 2 (DM2), é o camundongo ob/ob9. A mutação espontânea que leva à obesidade é conhecida desde a década de 50, porém maior ênfase no produto do gene ob, a leptina, foi dada somente a partir de 19944. O camundongo ob/ob não produz leptina, hormônio responsável pela saciedade, porém ainda é sensível a ela9. A obesidade importante que ocorre nesses animais tem ainda outras causas, como o defeito na termogênese do tecido adiposo marrom, o que leva a uma maior deposição de energia ingerida na forma de gordura10, e lipogênese hepática aumentada11.

Este animal apresenta como primeira característica o fenótipo obeso acentuado precoce, caracterizado por hiperfagia2,4, seguido de hiperinsulinemia, hiperglicemia moderada e resistência à insulina, além de hipotiroidismo4. O animal apresenta esteatose hepática, porém a progressão para hepatite não ocorre. Para isso é necessário a exposição do camundongo a um agente tóxico, diferentemente de humanos, em que a progressão é uma consequência natural da doença12.

O tratamento com leptina nestes animais normalmente diminui a ingestão de alimento e aumenta a absorção de glicose em vários tecidos. Além disso, a diminuição crônica do consumo alimentar reduz o peso corporal e melhora a sensibilidade à insulina. A administração de leptina recombinante em humanos obesos por deficiência desse hormônio demonstrou os mesmos efeitos observados nos camundongos. No entanto, a maioria dos indivíduos obesos não apresenta obesidade ocasionada por deficiência na produção de leptina. Ao contrário, este hormônio normalmente está elevado devido a uma resistência à leptina, demonstrando que a fisiologia do animal não reflete completamente a fisiologia humana2.

O camundongo db/db é fenotipicamente semelhante ao ob/ob, desenvolvendo obesidade rapidamente após o desmame, porém apresenta hiperglicemia mais grave do que o segundo, devido à deficiência no receptor de leptina4. O nível glicêmico em animais de sete semanas é, em média, de 700mg/dl, o que se sustenta por toda sua vida, ao contrário do que ocorre em animais ob/ob, em que os níveis diminuem e normalizam após 12 semanas de idade13. Já os níveis de leptina são elevados, já que não há defeito em sua produção14. A permanência da hiperglicemia durante toda a vida do animal consiste de vantagem em determinados experimentos em que a idade influencia o resultado. Em estudo objetivando avaliar alterações neurológicas induzidas por hiperinsulinemia e diabetes, camundongos db/db foram utilizados em diferentes fases de vida (quatro, 14 e 26 semanas de idade) para verificar e correlacionar a progressão da resistência à insulina até a instalação do diabetes clínico e sua evolução. Este modelo animal permitiu aos pesquisadores verificar a progressão da atrofia cerebral decorrente da idade, associada à alteração metabólica15.

Apesar dos camundongos db/db serem muito utilizados para o estudo do DM2 e suas complicações, como a retinopatia e neuropatia, estes animais não desenvolvem todas as alterações encontradas em humanos, como por exemplo, a deposição amiloide em pâncreas4.

O camundongo KK apresenta resistência à insulina e obesidade moderada de origem poligênica. Porém, a introdução da mutação agouti (Ay), considerada um defeito monogênico, produz o modelo KK-Ay, que apresenta o DM2 de forma mais precoce2,16. A proteína agouti funciona como um antagonista do receptor de melanocortina-4, o que afeta a regulação energética do organismo, predispondo à obesidade2,17. O camundongo KK-Ay apresenta hiperleptinemia e resistência à leptina sem qualquer defeito no gene ob, assim como, diminuição dos níveis de adiponectina, semelhante ao que ocorre em humanos18.

O excesso de peso nesses animais já é observado com dois meses de idade, estabilizando, aos seis meses, em torno de 50 a 60g, com 33% do peso corporal sendo composto de gordura. O animal tende a apresentar hiperinsulinemia, intolerância à glicose e hiperglicemia, porém, esta normaliza após um ano de idade. Lesão glomerular e glicosúria também foram observadas nesse modelo. Como a obesidade nesse animal ocorre por um aumento do consumo alimentar, a restrição dietética tende a reverter o excesso de peso17. Como tanto a obesidade quanto o DM2 aparecem de forma precoce nestes animais, o tempo de experimento acaba por ser mais curto. Estudo utilizando fêmeas KK-Ay com cinco semanas de idade, já obesas e diabéticas, avaliou a administração de composto obtido da geleia real com potencial terapêutico para o DM2 durante quatro semanas. Mesmo em curto prazo, os pesquisadores identificaram a melhora nos níveis glicêmicos e na resistência à insulina16.

O rato Zucker, da mesma forma que o camundongo db/db, desenvolve a obesidade por apresentar defeito no receptor de leptina, ocasionada por uma mutação no gene fa19. Esse animal produz leptina, porém, não há atuação do hormônio em seu receptor, levando-o a um estado de hiperfagia, com altos níveis de leptina plasmática. Além da leptina, outros hormônios orexígenos também estão elevados neste modelo20. Ratos Zucker adultos apresentam 40% de seu peso na forma de gordura, assim como, resistência à insulina, porém, a glicemia é normal, sem desenvolvimento evidente do quadro de DM218. Esses dados são semelhantes a uma parte da população humana que apresenta obesidade e resistência à insulina, porém, não é diabética2. A lesão pancreática nestes animais, entretanto, não ocorre da mesma forma que em humanos21. Este modelo animal é utilizado principalmente para estudos farmacológicos de medicamentos antiobesidade e sensibilizadores de insulina, assim como, de análogos de incretina22.

O cruzamento de ratos Zucker consanguíneos acabou desenvolvendo uma subestirpe menos obesa, porém diabética, denominada de rato Zucker obeso diabético (ZDF)23. Ratos ZDF machos são mais propensos ao desenvolvimento de DM2, sendo utilizado para seu estudo, assim como, da obesidade, sinalização de leptina ou a interação entre as três alterações5.

Também utilizado para o estudo do DM2, o rato Goto-Kakizaki (GK) é um animal não obeso e espontaneamente diabético, obtido pela seleção de ratos Wistar com altos níveis glicêmicos24. Animais GK apresentam hiperglicemia em jejum, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, já com duas semanas de idade, e início precoce de complicações diabéticas25, sendo considerado um dos melhores modelos para estudo dessa doença6.

Animais poligênicos

Um dos modelos poligênicos utilizados em pesquisas metabólicas é o rato obeso da Nova Zelândia (NZO), animal que desenvolve hiperfagia e obesidade juvenil, mesmo ingerindo dietas com baixo teor de gordura. Além disso, também podem desenvolver DM226. Por conta da variação da ocorrência de diabetes, esse modelo foi cruzado com outro animal intolerante à glicose, visando ao desenvolvimento da doença como ocorre em humanos. Apesar das subestirpes desenvolverem a afecção, alguns animais, entretanto, nem sempre apresentam o quadro27. Isso demonstra como o desenvolvimento da obesidade e síndrome metabólica é um processo complexo, tanto em animais quanto em humanos, dificultando o entendimento completo de sua patogênese.

A estirpe de roedor JCR:LA é a mais utilizada, por desenvolver, além de aterosclerose, isquemia cardíaca e resistência à insulina27. Essa linhagem apresenta obesidade muito mais extrema do que a observada em rato Zucker, assim como, hiperlipidemia grave6. Apesar disso, esse modelo possui diferenças significativas na morfologia das lesões ateroscleróticas e não podem demonstrar ainda a mesma patogênese dos humanos28.

Animais obesos induzidos por dieta

A característica mais comum dos animais geneticamente modificados, com exceção do GK, é o início precoce da obesidade. Em seres humanos, no entanto, o ganho de peso pode ocorrer em qualquer idade, sendo mais comum com o avanço da mesma. Além disso, o grau de obesidade em pacientes com DM2 é variável, sendo menos grave em jovens, ao contrário do que ocorre nestes roedores, o que pode afetar muitos aspectos da pesquisa5.

Modelos animais DIO são os que mais se aproximam dos mecanismos promotores de obesidade e síndrome metabólica em humanos. Estes animais são normalmente utilizados para estudo do papel da dieta, fisiopatologia e etiologia da doença, além de testes farmacológicos. No entanto, os resultados dos estudos são discrepantes, principalmente em relação à composição das dietas e o tipo de modelo utilizado2,29. A dieta moderna em seres humanos é composta normalmente por elevado nível de gorduras e carboidratos. Os estudos com roedores baseiam-se nessas dietas, porém, há variação na quantidade dos componentes utilizados, assim como, em sua fonte, o que pode alterar o fenótipo do animal2 e acabar por desenvolver um modelo de obesidade e/ou DM2 com características não padronizadas. Em geral, dietas com altos níveis de frutose imitam a dieta humana e associadas a alto teor de gordura promovem aumento do peso, da gordura abdominal, hiperglicemia e hiperinsulinemia em camundongos30. A frutose parece ser importante no desenvolvimento da síndrome metabólica, assim como, da própria obesidade, já que este açúcar leva não só à resistência à insulina, mas também à resistência de leptina, resultando no ganho de peso31-33.

Geralmente as dietas utilizadas são padronizadas comercialmente, porém existem opções, como a dieta da cafeteria, em que os animais escolhem os alimentos oferecidos. A vantagem dessa dieta é sua alta palatabilidade, além da grande semelhança com a dieta humana, porém, como não é padronizada, o conteúdo nutricional torna-se de difícil avaliação e os animais podem apresentar deficiência de proteínas e hipovitaminose. Apesar de demonstrar ganho de peso importante, essa dieta tende a ser menos utilizada do que as comerciais3.

Determinadas linhagens, como a de camundongos S5B/PI ou A/J são considerados resistentes à obesidade induzida por dieta, enquanto ratos SD e Wistar desenvolvem essa afecção mais facilmente, o que mostra que a base genética é importante no ganho de peso corporal2. A estirpe DIO mais utilizada é de ratos SD, animais propensos ao ganho de peso pela dieta desde filhotes, assim como, camundongos C57BL6/J, animais obesos e potencialmente hiperglicêmicos e hiperinsulinêmicos, que desenvolvem obesidade mesmo quando alimentados com dieta padrão ao longo do período de vida do indivíduo, semelhante ao que ocorre em humanos29,34,35. Estudo avaliando a eficácia do bypass gástrico em Y de Roux em animais C57BL6/J com esteato-hepatite não alcóolica, confirmou não somente que este animal poderia ser utilizado como modelo da alteração hepática, mas também que a cirurgia poderia conferir modulação da função mitocondrial hepática contribuindo para efeito favorável na doença36.

Recentemente, outra linhagem de animal poligênico, o rato Wistar, vem sendo utilizada para estudos de obesidade induzida por dieta e tem demonstrado aumento de peso corporal37,38. Por outro lado, resultados sobre alterações na insulinemia são conflitantes. Alguns animais desenvolvem o quadro de hiperinsulinemia39, enquanto outros, não40. Avaliação de intolerância à glicose também é pouco reportada37. O modelo de rato Wistar fêmea vem sendo utilizado também como modelo DIO durante a gestação, tanto para desenvolvimento de modelo de obesidade gestacional, quanto para avaliação da prole proveniente de mãe obesa. O uso de dieta hipercalórica durante o período gestacional e de lactação de ratas Wistar parece alterar o fenótipo de obesidade nos filhos de mães obesas, demonstrando a importância da nutrição materna38.

Outros modelos de roedores

O desenvolvimento do DM2 pode ser realizado com a utilização de estreptozotocina, como no caso do modelo high-fat diet-fed streptozotocin-treated (HFD/STZ). Nesse caso, um animal DIO hiperinsulinêmico e resistente à insulina, recebe a toxina que tem a função de destruir as células-ß e promover o DM2. Juntos, os dois fatores imitam a patogenia do DM2 como em humanos41. Discussões têm ocorrido com este modelo, já que a estreptozotocina é um agente utilizado para indução do diabetes tipo 1, em que há falha na produção de insulina. Em humanos, após a ocorrência do diabetes, tanto do tipo 1 quanto do tipo 2, células-ß residuais continuam existindo, porém, há diferença na quantidade dessas células entre os tipos de diabetes, com o tipo 1 apresentando menor número. A indução com a toxina normalmente afeta as células-ß de maneira grave, o que poderia promover diabetes precoce no modelo obeso e contrastar com a patogênese natural41.

Modelos de roedores na cirurgia bariátrica

Roedores também são utilizados para estudo de aspectos metabólicos da cirurgia, sendo os mais empregados os animais do tipo SD, ZFD, Zucker e GK42 e, mais recentemente, o rato Wistar, principalmente para a técnica de gastrectomia vertical43. O trato gastrointestinal de roedores é similar ao do humano, porém, cuidados devem ser tomados, já que a pequena dimensão do animal exige maior precisão do cirurgião, assim como, instrumentos de microcirurgia. Além disso, quando se trabalha com modelos cirúrgicos de roedores, geralmente se preconiza utilizar dois grupos controles de operação simulada, com um deles recebendo a mesma quantidade de alimento que o grupo alvo de estudo (pair-fed)42.

Outros modelos animais

Além dos roedores, outras espécies podem ser utilizadas em estudos metabólicos, entre elas, os primatas não humanos. Estes animais são particularmente úteis para o estudo da obesidade e síndrome metabólica, pois a obesidade em macacos tende a ocorrer tardiamente decorrente principalmente de excessos alimentares. Além disso, o excesso de peso está comumente associado à alterações metabólicas semelhantes às que ocorrem na síndrome metabólica em humanos, tais como obesidade abdominal, hiperinsulinemia, intolerância à glicose e aumento dos níveis de triglicerídeos e colesterol1,4.

Animais domésticos, como cães e gatos, também podem ser utilizados, principalmente por compartilharem os mesmos fatores ambientais de risco que o ser humano, como a inatividade física, além da própria alimentação inadequada. Gatos domésticos obesos tendem a desenvolver resistência à insulina e DM2, semelhante aos humanos. Esses animais também apresentam período de pré-diabetes prolongado, caracterizado por resistência à insulina e desenvolvem neuropatia e retinopatia, além de amiloidose pancreática, hipertensão e dislipidemia. É bem provável que o DM2 nessa espécie também seja uma doença poligênica, similar aos humanos, porém, a investigação de fatores genéticos em felinos ainda está iniciando44.

Apesar de modelos caninos serem relativamente bem utilizados na área de doenças metabólicas45, a patogênese das comorbidades associadas à obesidade difere do humano e é menos compreendida nesta espécie. Algumas raças possuem maior predisposição ao desenvolvimento do diabetes, principalmente o tipo 1, enquanto outras, menos, e esta doença está normalmente associada à doenças como a pancreatite1, ao contrário do ser humano. Estes animais compensam de melhor forma a hiperglicemia que outras espécies, não perdendo células-ß e não apresentando amiloidose pancreática1,44. A resistência à insulina pode ocorrer, porém, o quadro total de DM2 é muito raro. Cães também apresentam hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, porém, são extremamente resistentes à aterosclerose. Essas constatações levam a crer que esses animais possuem mecanismos de proteção que não existem em humanos, ou então, que estes apresentam elementos fisiopatológicos para síndrome metabólica inexistentes em cães46.

Suínos são considerados bons modelos para obesidade e síndrome metabólica por sua dieta, propensão ao excesso de peso, anatomia cardiovascular e metabolismo de lipoproteínas comparáveis à humana47. Ao contrário de cães, que não desenvolvem doença vascular, suínos apresentam lesões ateroscleróticas com características anatômicas e histopatológicas similares ao que ocorre em humanos, sendo muito utilizados para este tipo de estudo. A grande desvantagem da utilização destes animais, no entanto, ocorre pelo tamanho da espécie, assim como, pelos altos custos de manutenção. Além disso, estes animais precisam de um período de ao menos dois anos para que ocorra a formação de placas ateroscleróticas, prolongando o tempo de experimento e tornando o mesmo mais oneroso1.

Devido ao seu tamanho e à similaridade anatômica com o ser humano, suínos também são empregados para procedimentos cirúrgicos. Apesar disso, algumas diferenças anatômicas no trato gastrointestinal existem, entre elas, a presença de ceco desenvolvido e extensão intestinal pronunciadamente longa. Ao contrário dos roedores, suínos são mais utilizados para aperfeiçoamento da técnica bariátrica por laparoscopia e não para o entendimento da fisiopatologia da doença, porém, o acompanhamento pós-cirúrgico dessa espécie também demonstrou perda de peso e alteração de determinadas incretinas, tanto na técnica de desvio gástrico laparoscópico em Y de Roux quanto na gastrectomia vertical42.

Minipigs também podem ser utilizados, com a vantagem de serem menores que os suínos convencionais. Determinadas linhagens tendem a ser utilizadas em pesquisas metabólicas devido à facilidade de ganho de peso. Esses animais precisam ficar em restrição alimentar para manter fenótipo magro. Quando ingerem ração normal ad libitum apresentam comportamento hiperfágico, pesando de duas a três vezes mais que animais em restrição. A obesidade demonstrada por esta linhagem é grave e seu comportamento parece ser semelhante ao comportamento de pessoas insaciáveis, com desejo por comida. Apesar disso, é um modelo novo, não totalmente caracterizado e, embora desenvolva resistência à insulina, até o momento não houve desenvolvimento de DM22.

Recentemente, peixes-zebra têm se mostrado um modelo atrativo para estudos em doenças metabólicas, pela biologia de seu tecido adiposo, metabolismo lipídico, estrutura pancreática e homeostase da glicose48. Este vertebrado é tradicionalmente utilizado para estudos de desenvolvimento biológico por ser de custo acessível e manejo fácil, além de permitir alterações genéticas49. O primeiro modelo de peixe-zebra DIO foi relatado em 2010, com indução de dieta hipercalórica por período de oito semanas. Os indivíduos exibiram aumento do índice de massa corporal, hipertrigliceridemia e esteatose hepática quando comparados a peixes com alimentação normal50. Além disso, a análise comparativa do transcriptoma do tecido adiposo visceral destes animais demonstrou que o metabolismo lipídico deste peixe é semelhante ao dos mamíferos48. A alteração da obesidade pode ocorrer ainda por manipulação genética51 ou mesmo por substâncias modificadoras de fenótipo, como o extrato de chá verde, que inibiu o acúmulo de lipídios e alterou a expressão de genes do catabolismo lipídico52.

Da mesma maneira, indução de DM2 pode ser realizada neste modelo, imergindo o animal em soluções concentradas de glicose53. Este método, apesar de conveniente, não mimetiza a indução do diabetes em humanos. A superalimentação destes animais, entretanto, causa resistência à insulina, elevação da glicemia em jejum e intolerância à glicose54.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Vários modelos animais podem ser utilizados para estudo da fisiopatologia e tratamento da obesidade e síndrome metabólica, porém a descrição desses modelos ainda está longe de ser exaustiva, já que nenhum deles foi aceito como ideal para o estudo destas afecções como um todo. Animais monogênicos são a melhor escolha se um único aspecto está sendo avaliado. Já modelos DIO tendem a demonstrar melhor a interação da doença com o ambiente e o gene, porém, ainda não são totalmente efetivos para o entendimento destes distúrbios. Dessa forma, nem sempre os resultados encontrados com os modelos irão levar a novos tratamentos válidos em humanos. A procura por modelos que apresentem obesidade e síndrome metabólica da mesma forma que humanos pode ajudar a entender não só a fisiopatologia dessas afecções, mas permitir o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes. Dessa forma é provável que novos modelos ainda sejam desenvolvidos tentando suprir essa semelhança.

O uso de animais em pesquisa deve respeitar os princípios éticos e a redução do seu número deve ocorrer sempre que possível. O aperfeiçoamento de um modelo específico e válido, potencialmente reduzirá o número de animais, assim como, o número de estudos com eles e, portanto, deve ser incentivado.

Fonte de financiamento: nenhuma.

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Recebido: 07 de Agosto de 2018; Aceito: 20 de Setembro de 2018

Endereço para correspondência: Taíse Fuchs E-mail: taisefuchs@hotmail.com / taise.fuchs@up.edu.br

Conflito de interesse: nenhum.

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