Avaliação da carga do tumor em linfonodo sentinela nos doentes portadores de melanoma cutâneo

RESUMO

Introdução:

o melanoma cutâneo (MC) é uma neoplasia maligna de comportamento agressivo, derivada das células melanocíticas, geralmente causado pela associação de interação da suscetibilidade genética e a exposição ambiental. A biópsia do linfonodo sentinela (LNS) é um procedimento utilizado para rastreamento de doentes com necessidade ou não de linfadenectomia, diminuindo a exposição do paciente a cirurgias maiores.

Objetivos:

correlacionar a carga do tumor no LNS com a mortalidade de pacientes com MC.

Métodos:

foram examinados retrospectivamente prontuários e lâminas histológicas de doentes com MC submetidos a biópsia de LNS atendidos no HC-Unicamp entre o período compreendido de 2001 a 2021. Os LNS positivos foram mensurados quanto ao tamanho da área de infiltração do tumor, para análise da profundidade de invasão (PI), menor proximidade com a cápsula (MPC) e carga do tumor (CT). As associações entre as variáveis foram analisadas pelo teste Exato de Fisher, com pós teste de Bonferroni e Wilcoxon.

Resultados:

foram identificados 105 pacientes com biópsia de LNS, sendo nove (8,6%) casos com LNS positivo. A média de MDC, CT e PI foram 0,14 mm, 32,10 mm, e 2,33 mm, respectivamente. Doentes com tumores T2 e T3 apresentaram maior chance de acometimento do LNS (p=0,022). Nenhum paciente com LNS positivo foi a óbito durante o acompanhamento.

Conclusão:

doentes que apresentaram tumores maiores (T2 e T3) apresentaram maior chance de linfonodos sentinelas positivos. Além do tamanho do tumor, a presença de maior carga do tumor demonstrou que os mesmos podem ser beneficiados pela biópsia de LNS.

Palavras-chave:
Melanoma; Linfonodo Sentinela; Diagnóstico

ABSTRACT

Introduction:

cutaneous melanoma (MC) is a malignant neoplasm derived from melanocytic cells with an aggressive behavior. It is usually associated with the multifactorial interaction of genetic susceptibility and environmental exposure, usually ultraviolet radiation. Despite advances in treatment, the disease remains relentless with poor prognosis. Sentinel lymph node (SLN) biopsy is a technique used to screen patients in need of lymph node dissection.

Objectives:

to correlate the tumor burden in the SLN with the mortality of patients undergoing SLN biopsy.

Methodology:

the medical records and histological slides of patients with MC who underwent SLN biopsy treated at HC-Unicamp from 2001 to 2021 were retrospectively analyzed. The positive SLN were measured according to the size of the tumor infiltration area, for analysis of the depth of invasion (DI), closest proximity to the capsule (CPC) and tumor burden (TB). For statistical analysis, associations between variables were analyzed using Fishers exact test, with post Bonferroni test and Wilcoxon test.

Results:

105 records of patients who underwent SLN biopsy of MC were identified. Of these, nine (8.6%) had positive SLN and 81 (77.1%) had negative SLN. The performed lymphadenectomies resulted in 55.6% (n=5) affected, 22.2% (n=2) without disease and 22.2% (n=2) were not performed. Mean CPC, TB, and DI were 0.14mm, 32.10mm and 2.33mm, respectively. Patients with T2 and T3 tumors were more likely to show the SLN affected (p=0.022). No patient with positive SLN died during follow-up.

Conclusion:

patients who presented T3 staging are the ones who most presented positive SLN.

Keywords:
Melanoma; Sentinel Lymph Node; Diagnosis

INTRODUÇÃO

O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna muitas vezes agressiva causada pelas células melanocíticas, responsáveis pela produção de melanina, substância que determina a cor da pele¹. A lesão é multifatorial, sendo causada pela interação entre a suscetibilidade genética e a exposição ambiental como a exposição solar principalmente, o bronzeamento artificial, pele clara, aumento do número de nevos melanocíticos e/ou displásico, as efélides (sardas), e história familiar positiva para a doença^2,3. Estima-se que o melanoma constitua menos de 5% dos cânceres de pele, mas é responsável por cerca de 95% dos óbitos por câncer neste órgão, caracterizando-se como a neoplasia cutânea mais grave⁵. No Brasil, dados do Instituto Nacional do Câncer para o ano de 2020, indicaram taxas de incidência de melanoma de 4,03 casos novos por 100.000 no sexo masculino e 3,94 casos novos por 100.000 nas mulheres^4,5. O principal fator protetor para a redução de mortalidade é seu diagnóstico precoce, sendo o prognóstico diretamente proporcional a invasão na profundidade da pele⁶.

A biópsia do linfonodo sentinela (LNS) é uma técnica que visa evitar cirurgias agressivas de linfadenectomias que podem levar a complicações limitantes para os doentes, como linfedema de membros ou lesões neurovasculares. Conceitualmente, a técnica é constituída pela marcação do LNS na linfocintilografia previamente a cirurgia, e a localização no intra-operatório é feita com um detector portátil de radiação gama. Posteriormente, o LNS é analisado pelo patologista quanto a presença ou ausência de metástase. Uma vez negativo, a cadeia ganglionar pode ser considerada isenta de metástase e evitaria cirurgias adicionais⁷, sendo considerado de alta relevância para a avaliação de risco e estratégia de tratamento⁷. Nesse estudo, visamos correlacionar a carga do tumor no LNS com a mortalidade de doentes submetidos a biópsia de LNS.

MATERIAIS E MÉTODOS

Trata-se de um estudo retrospectivo com análise de prontuários e lâminas histológicas de doentes submetidos a biopsia de LNS em melanoma atendidos na Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço do HC-Unicamp de janeiro de 2001 a janeiro de 2021. O trabalho foi realizado após a liberação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Estadual de Campinas sob o CAAE 59360322.1.0000.5404. Foram incluídos casos que possuíam lâmina corada em Hematoxilina e Eosina (H&E) com tecido suficiente para avaliação histopatológica e análises subsequentes. Foram excluídos os doentes já previamente tratados ou manipulados na área de drenagem ao LNS.

Na análise de prontuários, foram coletados dados, quando disponíveis, referentes a idade, cor, raça ou etnia, sexo, localização primária do melanoma, índice de Breslow do melanoma primário; estadiamento T do melanoma primário e sobrevida. Os doentes foram divididos em LNS positivo e negativo para as análises.

As lâminas de H&E com seus respectivos diagnósticos foram analisados por dois examinadores para confirmação da presença ou ausência de metástase nos linfonodos sentinelas. As fotomicrografias dos LNS positivos foram realizadas nas objetivas de cinco vezes e dez vezes, de acordo com o tamanho da área de infiltração do tumor, para análise da profundidade de invasão (PI), menor proximidade com a cápsula (MPC) e carga do tumor (CT). As fotomicrografias foram realizadas em microscópio Leica® (Leica Microsystems, Suíça) e processadas no aplicativo Leica^® versão 4.2.0 (Leica Microsystems, Suíça). A PI foi definida como a maior área de infiltração do melanoma em milímetros (mm) no interior do linfonodo (Figura 1A). A MPC compreende a menor distância (mm) entre o tumor e a porção interna da cápsula do linfonodo (Figura 1B). Por fim, a CT corresponde a somatória de todas as áreas de metástase em milímetros quadrados (mm²) nos linfonodos (Figura 1C). Casos com mais de um foco de metástase foram fotografados e avaliados em vários campos, sendo tabulado o valor que corresponde à definição de sua variável (PI ou MPC). As imagens foram analisadas no aplicativo ImageJ (National Institutes of Health, EUA) versão 1.53v, utilizando uma régua milimetrada fotografada na objetiva de 5x ou 10x para padronização.

Figura 1
Metodologia de mensuração de PI, MPC e CT.

Para a análise estatística, as associações entre as variáveis foram analisadas pelo teste Exato de Fisher, com pós teste de Bonferroni e teste de Wilcoxon. Todas as análises foram realizadas no software R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) com nível de significância de 5%.

RESULTADOS

Foram identificados 105 registros de doentes que realizaram a biópsia de LNS de melanoma no período determinado pelo presente estudo, este número apresentou-se reduzido pois no período compreendido entre os anos de 2004 a 2006 este procedimento não foi realizado por problemas operacionais. Os dados demográficos da amostra estão descritos na Tabela 1. A amostra apresentou uma idade média de 54,1 ± 14,0, e uma distribuição semelhante entre os sexos, sendo 50,5% (n=53) mulheres e 49,5% (n=52) homens. A maior parte dos doentes eram da cor branca (94,3%; n=99) com tumores em tronco (38%, n=40) e em membros superiores (30,4%, n=32). Quanto a distribuição do tumor nos sexos, em mulheres foram evidenciados quatro (7,5%) casos em cabeça e pescoço, contrastando com sete (13,5%) nos homens. No tronco foram identificados 20 casos (37,7%) nas mulheres e 20 (38,4%) nos homens. Membros superiores foram constatados em nove (16,9%) casos no sexo feminino e 13 (25%) no sexo masculino. Acometimento em membros inferiores foi identificado em 20 (37,7%) caso nas mulheres e 12 (23%) nos homens.

Tabela 1
Características demográficas da amostra, 2022.

Variáveis	n=105
Idade na data do procedimento, média (dp)	54,1 (14,0)
Sexo, n (%)
Feminino	53 (50,5)
Masculino	52 (49,5)
Cor, n (%)
Branca	99 (94,3)
Preta	2 (1,9)
Parda	3 (2,9)
Não Consta (NC)	1 (0,9)

A Tabela 2 apresenta as características do grupo de doentes LNS positivo e LNS negativo. Foram identificados nove (8,6%) doentes com LNS positivo (Figura 2) e 81 (77,1%) com LNS negativo. Esta informação não foi localizada para 15 doentes (14,3%). Doentes com tumores mais avançados (T2 e T3) apresentaram uma maior chance de acometimento do LNS (p=0,022).

Tabela 2
Características da amostra de acordo com a presença de LNS positivo.

Variáveis	LNS positivo (n=9)	LNS negativo (n=81)	p-valor
Idade na data do procedimento, média (dp)	57,70 (13,6)	53,80 (14,0)	0,541
Sexo, n (%)
Feminino	6 (66,7)	37 (45,7)	0,301
Masculino	3 (33,3)	44 (54,3)
Cor, n (%)
Branca	9 (100,0)	76 (93,8)	1,000
Preta	-	2 (2,4)
Parda	-	3 (3,7)
Breslow‡, média (dp)	2,13 (0,7)	2,07 (1,7)	0,152
Localização
Cabeça	-	11 (13,6)	0,650
Tronco	3 (33,3)	32 (33,3)
Membros Inferiores	4 (44,4)	22 (27,2)
Membros Superiores	2 (22,2)	16 (19,8)
Estadiamento T †, n (%)
T1	1 (14,3)	12 (16,7)	0,022
T2*	1 (14,3)	41 (56,9)
T3*	5 (71,4)	13 (18,1)
Variáveis	LNS positivo (n=9)	LNS negativo (n=81)	p-valor
T4	-	6 (8,3)
Ulceração†, n (%)
Presente	3 (37,5)	26 (36,6)	1,000
Ausente	5 (62,5)	45 (63,4)
CT (mm³), média (dp)	32,10 (95,1)	-	-
MPC (mm), média (dp)	0,14 (0,3)	-	-
PI (mm), média (dp)	2,33 (3,6)	-	-
Status no último seguimento
Vivo	9 (100,0)	80 (98,8)	1,000
Morto	-	1 (1,2)

• ‡ n=79 - 7 LNS positivo; 72 LNS negativo; †n=79; *Diferença estatística entre os grupos; PI: profundidade de invasão; MPC: menor proximidade com a cápsula; CT: carga do tumor.

Figura 2
A) LNS positivo quase em sua totalidade por metástase de melanoma cutâneo. A metástase pode ocorrer em células esparsas (B) ou em um ninho pequeno de células em íntimo contato com a cápsula (C). Note metástases de melanoma amelanótico (D e E) formando ninhos de células malignas no parênquima do LNS.

As informações histológicas dos nove doentes com LNS positivos estão apresentadas na Tabela 3. A maior parte dos doentes apresentaram tumores em íntimo contato com a cápsula (n=6) resultando no MPC 0 mm (Figura 2C). A média da CT foi de 32,10 ± 95,1mm². Esse valor foi aumentado devido a um LNS totalmente acometido pela doença (paciente 5). A média da PI foi de 2,33 ± 3,6mm.

Tabela 3
Medidas histológicas dos LNS positivo.

Paciente	MPC (mm)	CT (mm²)	PI (mm)
1	0	0,591	0,464
2	0,027	0,031	5,743
3	0	0,313	0,48
4	0,563	0,772	1,605
5	0	285,67	10,64
6	0	0,829	1,023
7	0	0,015	0,113
8	0,63	0,183	0,834
9	0	0,237	0,042

• PI: profundidade de invasão; MPC: menor proximidade com a cápsula; CT: carga do tumor.

As linfadenectomias realizadas resultaram em 55,6% (n=5) acometidas, 22,2% (n=2) sem doença e 22,2% (n=2) não foram realizadas. A sobrevida em cinco anos da amostra global foi de 92,4% e em 10 anos de 96,1%. Entretanto, 29,3% (n=29) dos doentes perderam o seguimento nos últimos três anos, além de 5,7% dos doentes não apresentarem qualquer seguimento no prontuário. No grupo de doentes com LNS positivo houve perda de seguimento de 44%, com sobrevida média até a última consulta de 2,2 anos. Na amostra global, a sobrevida média dos doentes em acompanhamento foi de 10,79 anos.

DISCUSSÃO

O melanoma cutâneo é uma neoplasia maligna agressiva que pode apresentar um curso clínico desfavorável quando diagnosticado em estágios tardios^2,3. Apesar do diagnóstico precoce ser a melhor forma de melhorar o prognóstico desses doentes, o tratamento para esse tumor ainda é desafiador⁶. Apesar dos avanços na terapia medicamentosa com inibidores da BRAF⁸, a cirurgia ainda é o tratamento primário do tumor e avanços na técnica são necessários para diminuir a morbidade e recidiva. Aqui nós destacamos a biópsia de LNS como um procedimento que abrange o diagnóstico precoce de metástases em linfonodos, podendo evitar cirurgias maiores como as extensas linfadenectomias.

A biópsia do LNS é uma técnica que tem sido empregada em diversos tipos de cânceres com o objetivo de rastreamento de metástases ocultas com resultados importantes no prognóstico dos doentes. No melanoma, a positividade do LNS auxilia na estratificação dos doentes de risco intermediário e alto risco, identificando doentes que serão beneficiados de terapias adjuvantes⁹. A recomendação para biópsia de LNS é feita para doentes sem evidência clínica de metástase em linfonodos e que apresentam tumores de espessura maior que 1mm ou com menor espessura e ulceração presente, uma vez que a frequência de positividade do LNS em melanomas geralmente está relacionada a esses achados^28,29. Entretanto, é importante salientar que tumores menores de 1mm possuem uma probabilidade de aproximadamente 8,4% de apresentarem LNS positivos³⁰ e outros fatores clínicos como ulceração e a espessura do tumor devem ser levados em consideração para decisão de biópsia do LNS^10,11. Nossos achados apontam que tumores maiores (T2 e T3) podem apresentar uma chance aumentada para LNS positivos, podendo compor os fatores clínicos que indicam a realização do procedimento. Corroborando com os dados encontrados, a prevalência de LNS positivo em melanomas cutâneos foi crescendo de acordo com o tamanho do tumor primário, e os tumores mais avançados tendo de 17 a 29% de positividade¹².

Nesta amostra, um número reduzido de doentes apresentou LNS positivo (9%). Na literatura, a taxa de positividade geral varia de 12 a 26%^13-15. Em estudo realizado com 682 doentes, a taxa de positividade do LNS foi de 12,9% para tumores com espessura menor de 2mm³⁵. Um dos fundamentos da biópsia do LNS é que a maioria dos doentes com doença em linfonodos esteja limitada aos LNS, porém estudos apontam que um número reduzido de doentes comprova este dado. Faries e colaboradores (2017) apontaram que embora a dissecção total dos linfonodos leve a um maior controle regional da doença, esse tratamento não impacta na sobrevida específica da doença em doentes com metástases no LNS^16,17.

As decisões terapêuticas frente a positividade de um LNS ainda são discutidas na literatura. A ausência de padronização e de critérios para quantificar a invasão carga do tumor em LNS dificulta a definição de metodologia que aponte um LNS positivo de risco. O critério de Rotterdan aponta que quanto maior a CT, maior a chance de acometimento da cadeia ganglionar, e LNS com CT maior de 1mm poderiam ser beneficiados em uma dissecção completa^18,19. Porém, não é incomum que outras metodologias sejam encontradas na literatura, porém, apesar da heterogeneidade dos métodos e resultados, há um consenso em afirmar que a chance de acometimento de linfonodos não-sentinela é proporcional ao tamanho da CT no LNS^20,21.

Evidências apontam que doentes submetidos a biópsia de LNS apresentam uma sobrevida melhor aos que ficaram em vigilância dos linfonodos¹¹. Entretanto, estudos posteriores com metodologia similar, não apontaram diferença no prognóstico de doentes com MC independente do manejo do LNS¹⁷. Os doentes com linfonodos apresentando extensão extracapsular, microssatélite, ou mais de três linfonodos envolvidos geralmente não compõe a amostra desses estudos, sendo de fato, grupos de maior risco e geralmente necessitam de abordagens terapêuticas adicionais. O presente estudo não foi capaz de determinar a segurança de evitar a dissecção dos linfonodos completa em doentes que não passam por avaliações médicas frequentes ou que não podem realizar exames de imagem dos linfonodos em seu seguimento¹⁶. Estudos apontam que doentes com melanoma cutâneo e LNS positivos apresentam sobrevida média de 10 anos, variando conforme o estadiamento clínico, porém superiores a metástases em linfonodos não sentinela²². No presente trabalho, não houve mortes no grupo com LNS positivo, impossibilitando análises de sobrevida adicionais. Uma limitação desse trabalho está no acompanhamento do paciente. Embora muitos doentes retornem para as consultas de rotina na unidade onde foi tratado, uma parcela é encaminhada para o setor primário de saúde, impossibilitando a coleta de informações após um período de tempo. Uma segunda limitação está na mortalidade. Embora os nossos registos de óbito sejam oriundos de duas fontes (prontuários e registo de morte por câncer), ambas os dados possuem limitações geográficas. Enquanto o primeiro necessitaria que esta informação fosse aqui relatada, o segundo contempla apenas os doentes que vieram a óbito no estado de São Paulo. Trabalhos adicionais que contemplem uma pesquisa profunda no desfecho do paciente são necessárias para o entendimento do papel da biópsia de LNS no prognóstico de doentes com melanoma cutâneo.

CONCLUSÃO

Doentes que apresentaram tumores maiores (T2 e T3) apresentaram maior chance de linfonodos sentinelas positivos. Além do tamanho do tumor, a presença de maior carga do tumor demonstrou que os mesmos podem ser beneficiados pela biópsia de LNS. Em nossa amostra, não foi possível confirmar o impacto do LNS positivo ou negativo na sobrevida do paciente devido limitações na coleta de dados.

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• Fonte de financiamento: nenhuma.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Jul 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  11 Jan 2023
• Aceito
  31 Mar 2023