Hipertensão Arterial Experimental e Prenhez em Ratas: Repercussões sobre o Peso, Comprimento e Órgãos dos Recém-nascidos

Experimental Arterial Hypertension and Pregnancy in Rats: Repercussion Regarding Body Weight Gain, Body Length and Organs of Offspring

Resumos

Objetivo: estudar as repercussões da hipertensão arterial sobre o peso e comprimento corpóreo e sobre o peso do fígado e do cérebro de recém-nascidos (RN). Métodos: foram utilizadas 82 ratas virgens da raça Wistar em idade de reprodução. Após a indução da hipertensão arterial experimental (modelo Goldblatt I: 1 rim - 1 clipe) as ratas foram sorteadas para compor os quatro grandes grupos experimentais (controle (C), manipulação (M), nefrectomia (N) e hipertensão (H). A seguir, as ratas foram distribuídas por sorteio em 8 subgrupos, sendo quatro grupos prenhes e quatro grupos não-prenhes. Após acasalamento dos quatro grupos prenhes, obtivemos com o nascimento dos recém-nascidos os seguintes grupos: RN-C, RN-M, RN-N e RN-H, respectivamente controle, manipulação, nefrectomia e hipertensão. Resultados: quanto ao peso e comprimento corpóreo dos recém-nascidos observamos que os grupos RN-N e RN-H apresentaram os menores pesos (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 3,64 ± 0,50 e <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > ou = 3,37 ± 0,44, respectivamente) e comprimentos (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 3,89 ± 0,36 e <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > ou = 3,68 ± 0,32, respectivamente) em relação ao seus controles (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 5,40 ± 0,51 e <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > ou = 4,95 ± 0,23, respectivamente). Quanto ao peso do fígado os RN-H apresentaram os menores pesos (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 0,22 ± 0,03) em relação a todos os demais grupos em estudo, e quanto ao peso do encéfalo os RN-N e RN-H apresentaram os menores pesos (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 0,16 ± 0,01 e <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > ou = 0,16 ± 0,05, respectivamente) em relação aos seus controles (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 0,22 ± 0,04). Conclusão: a hipertensão arterial determinou redução no peso corpóreo, no comprimento, no peso do fígado e no peso do encéfalo dos recém-nascidos.

Hipertensão e gravidez; Crescimento intra-uterino retardado; Hipertensão experimental em ratas

Purpose: to study the repercussion of arterial hypertension regarding body weight gain and body length, as well as liver and brain weight of offspring. Methods: a total of 82 animals in reproductive age were used. They were randomly assigned to 4 different groups (control, handled, nephrectomized and hypertensive). Renal hypertension was produced by a controlled constriction of the main left renal artery and contralateral nephrectomy, according to the technique described by Goldblatt (Goldblatt I: one kidney - one clip hypertension). Afterwards, they were distributed among nonpregnant and pregnant groups. The following newborn groups resulted from the pregnant groups: RN-C (control-newborn group of pregnant rats without surgical treatment), RN-M (manipulation-newborn group of the pregnant rats with surgical manipulation), RN-N (nephrectomized-newborn group of pregnant rats with nephrectomy) and Rn-H (hypertensive-newborn group of pregnant rats with hypertension). Results: the RN-N and RN-H groups showed body weight gain (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 3,64 ± 0,50; <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > or = 3,37 ± 0,44), body length (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 3,89 ± 0,36; <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > or = 3,68 ± 0,32) and brain weight (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 0,16 ± 0,01; <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > or = 0,16 ± 0,05), respectively, smaller than the control group (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 5,40 ± 0,51; <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > or = 4,95 ± 0,23 and <IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif" > or = 0,22 ± 0,04, respectively). In addition, the RN-H group showed the lowest liver weight (<IMG SRC="http:/img/fbpe/rbgo/v22n9/12054s1.gif"> = 0,22 ± 0,03) compared with the other three groups. Conclusion: after statistical analysis, the results obtained showed that the arterial hypertension determined a reduction in body weight, body length, and liver and brain weight of the offspring.

Hypertension and pregnancy; Intrauterine growth retardation; Experimental hypertension in rats

Trabalhos Originais

Hipertensão Arterial Experimental e Prenhez em Ratas: Repercussões sobre o Peso, Comprimento e Órgãos dos Recém-nascidos

Experimental Arterial Hypertension and Pregnancy in Rats: Repercussion Regarding Body Weight Gain, Body Length and Organs of Offspring

Rogério Dias¹, José Carlos Souza Trindade², Marilza Vieira Cunha Rudge¹

RESUMO

Objetivo: estudar as repercussões da hipertensão arterial sobre o peso e comprimento corpóreo e sobre o peso do fígado e do cérebro de recém-nascidos (RN).

Métodos: foram utilizadas 82 ratas virgens da raça Wistar em idade de reprodução. Após a indução da hipertensão arterial experimental (modelo Goldblatt I: 1 rim - 1 clipe) as ratas foram sorteadas para compor os quatro grandes grupos experimentais (controle (C), manipulação (M), nefrectomia (N) e hipertensão (H). A seguir, as ratas foram distribuídas por sorteio em 8 subgrupos, sendo quatro grupos prenhes e quatro grupos não-prenhes. Após acasalamento dos quatro grupos prenhes, obtivemos com o nascimento dos recém-nascidos os seguintes grupos: RN-C, RN-M, RN-N e RN-H, respectivamente controle, manipulação, nefrectomia e hipertensão.

Resultados: quanto ao peso e comprimento corpóreo dos recém-nascidos observamos que os grupos RN-N e RN-H apresentaram os menores pesos ( = 3,64 ± 0,50 e = 3,37 ± 0,44, respectivamente) e comprimentos ( = 3,89 ± 0,36 e = 3,68 ± 0,32, respectivamente) em relação ao seus controles ( = 5,40 ± 0,51 e = 4,95 ± 0,23, respectivamente). Quanto ao peso do fígado os RN-H apresentaram os menores pesos ( = 0,22 ± 0,03) em relação a todos os demais grupos em estudo, e quanto ao peso do encéfalo os RN-N e RN-H apresentaram os menores pesos ( = 0,16 ± 0,01 e = 0,16 ± 0,05, respectivamente) em relação aos seus controles ( = 0,22 ± 0,04).

Conclusão: a hipertensão arterial determinou redução no peso corpóreo, no comprimento, no peso do fígado e no peso do encéfalo dos recém-nascidos.

PALAVRAS-CHAVE: Hipertensão e gravidez. Crescimento intra-uterino retardado. Hipertensão experimental em ratas.

Introdução

São vários os fatores que podem ser indicados como responsáveis pelo retardamento do crescimento fetal. Sabe-se que o crescimento e a diferenciação do feto são determinados basicamente por informações genéticas contidas no interior das células em fase de divisão e multiplicação. Superpondo-se ao controle genético, atuam fatores restritivos do crescimento, que limitam a utilização de nutrientes pelas células, e fatores estimulantes, tais como hormônios. Do equilíbrio entre esses fatores resultará a curva de crescimento fetal, bem como o peso do feto ao nascimento^1,2.

É provável que o feto raramente atinja seu potencial de crescimento geneticamente determinado. Em condições normais, o crescimento é restringido, em maior ou menor grau, pela ação de fatores desconhecidos sobre o ambiente fetal. Entretanto, há alguns fatores perfeitamente definidos que podem restringir o crescimento e desviar o feto de sua curva geneticamente determinada, produzindo o retardo do crescimento fetal como um todo³.

Os fatores restritivos dividem-se, de modo geral, em maternos, placentários, fetais e ambientais. Estes fatores não atuam isoladamente, porém, associados; desta forma, um fator predominantemente de origem materna pode atuar concomitantemente sobre a estrutura placentária ou celular fetal. Winick⁴ considera que esses fatores podem ser classificados em intrínsecos e extrínsecos. Os primeiros são decorrentes de malformações congênitas, de erros inatos do metabolismo ou de outros problemas genéticos. Os extrínsecos podem ser subdivididos em dois tipos: tipo I, devido à insuficiência vascular uterino-placentária, que causa déficit assimétrico no crescimento fetal; tipo II, conseqüente, especificamente, à desnutrição crônica materna, que determina prejuízos de maneira simétrica em todos os órgãos. Evidentemente o tipo I ocorre com mais freqüência em países desenvolvidos e o tipo II em locais subdesenvolvidos ou em desenvolvimento^3,5,6.

Os efeitos da isquemia uterino-placentária sobre o crescimento fetal receberam pouca atenção por longo período e diferentes opiniões foram manifestadas quanto às conseqüências da hipertensão sobre o fluxo sanguíneo uterino-placentário. Segundo alguns autores, nos casos de hipertensão há diminuição da perfusão placentária^7-9. Na opinião de outros, essa diminuição é decorrência de alterações em arteríolas espiraladas da placenta, levando à insuficiência de fluxo placentário e, conseqüentemente, ao retardo de crescimento intra-uterino^3,10,11.

Rosso e Streeter¹² verificaram em ratas desnutridas, diminuição na perfusão sangüínea materno-placentária, com prejuízo de transferência de nutrientes ao feto. Tonete et al.⁵ relatam a influência da desnutrição protéico-calórica, em ratas, durante determinados períodos da gestação, no que se refere a ganho de peso na gravidez, tempo de gestação e número de recém-nascidos.

Naeye et al.¹³, analisando necrópsias de recém-nascidos, consideraram que o estado nutricional materno antes da gestação interferia pouco no desenvolvimento fetal, desde que o ganho de peso materno durante o período gestacional fosse adequado. No entanto, quando este era inadequado, os fetos apresentavam-se com alterações importantes, como: déficit do peso corporal, de estatura e do peso dos órgãos.

A partir destas considerações objetivamos, no presente trabalho, verificar a influência da hipertensão arterial sobre a prenhez em relação às seguintes variáveis: peso e comprimento corporal, peso do fígado e peso do encéfalo dos recém-nascidos.

Material e Métodos

Utilizamos 82 ratas virgens, Wistar, em idade de reprodução, que foram colocadas em gaiolas individuais, com temperatura ambiente entre 22 e 25ºC, recebendo água e ração normal para animais de laboratório (Batavo^®) ad libitum.

Após a indução da hipertensão arterial experimental as ratas foram distribuídas, por sorteio, em quatro grandes grupos experimentais: controle (C), manipulação (M), nefrectomia (N) e hipertensão (H).

A seguir, as ratas foram novamente sorteadas para compor os subgrupos prenhe (P) e não-prenhe (NP), constituindo desta forma 8 grupos experimentais: quatro prenhes e quatro não prenhes (Tabela 1).

As ratas dos grupos prenhes foram acasaladas e a prenhez diagnosticada pela análise microscópica do esfregaço vaginal. A presença de espermatozóide caracterizou o "dia zero" da prenhez¹⁴. No período de prenhez, os animais permaneceram em gaiolas individuais.

Com o nascimento dos recém-nascidos provenientes dos respectivos grupos prenhes, obtivemos os seguintes grupos: RN-C, RN-M, RN-N e RN-H, respectivamente, controle, manipulação, nefrectomizado e hipertenso.

Utilizamos, para o referido estudo, os seguintes métodos estatísticos: análise de variância paramétrica¹⁵, análise de variância não-paramétrica e prova de Kruskal-Wallis¹⁶.

Resultados

A Figura 1 mostra as médias (), desvios-padrão (s), coeficientes de variação (CV) e tamanho amostral do peso corpóreo dos recém-nascidos provindos de ratas sem tratamento (grupo controle (RN-C)), com manipulação cirúrgica (RN-M), com nefrectomia (RN-N) e com hipertensão (RN-H). Pela análise estatística F_calc = 37,81 (significante), F_crit =2,86 e a = 0,05 observamos que (RNC = RNM) > RNN > RNH, ou seja, os grupos RN-N e RN-H apresentaram os menores pesos corpóreos em relação ao grupo controle (RN-C).

A Figura 2 mostra as médias de comprimento corpóreo dos 4 grupos de recém-nascidos em estudo. Observa-se que os recém-nascidos dos grupos RN-N e RN-H apresentaram os menores comprimentos corporais quando comparados aos grupos RN-C e RN-M conforme os dados estatísticos: F_calc = 37,37 (significante), F_crit = 2,86 e a = 0,05, em que (RNC = RNM) > (RNN = RNH).

A Figura 3 evidencia as médias, os desvios-padrão, coeficiente de variação e tamanho amostral dos pesos dos fígados dos recém-nascidos dos 4 grupos experimentais em estudo. Observa-se que as médias dos grupos RN-C, RN-M e RN-N não diferem estatisticamente. Pela análise estatística temos F_calc = 3,76 (significante), F_crit = 2,86 e a = 0,05, sendo, portanto: (RNC = RNM = RNN) > RNH).

Da mesma forma, as médias, desvios-padrão, coeficiente de variação e tamanho amostral dos pesos dos encéfalos dos recém-nascidos dos 4 grupos experimentais em estudo são mostrados na Figura 4. As maiores médias são dos grupos RN-C e RN-M, estatisticamente diferentes das dos grupos RN-N e RN-H. Pela análise estatística observa-se que F_calc = 6,68 (significante), F_crit = 2,86 e a = 0,05, demonstrando que (RNC = RNM) > (RNN = RNH).

Discussão

O crescimento intra-uterino retardado pode ser devido a uma privação crônica de nutrientes (glicose, aminoácidos, oxigênio, etc.) para o feto em desenvolvimento^9,10,17. A literatura nos mostra que o retardo de crescimento no modelo animal tem sido induzido por restrição alimentar^2,9, por redução de fluxo sanguíneo uterino-placentário¹⁸, pela indução de hipertensão renal materna¹⁹ e pela redução de oxigênio ofertado ao animal^10,17. Lieb et al.¹⁹ induziram hipertensão (tipo Goldblatt I ) em ovelhas e verificaram que o fluxo sanguíneo uterino-placentário diminuiu. A hipertensão durante a gestação, em humanos, determina alterações em arteríolas espiraladas da placenta, levando a insuficiência de fluxo placentário e, conseqüentemente, ao retardo de crescimento intra-uterino^3,11.

Winer et al.²⁰ relatam que os recém-nascidos de mães hipertensas apresentam menores pesos corpóreos ao nascimento em relação àqueles provenientes de mães normais. No presente estudo, observamos que os recém-nascidos do grupo RN-N e os do RN-H apresentaram os menores pesos corpóreos em relação ao grupo controle, demonstrando a influência da nefrectomia unilateral e da hipertensão sobre esse parâmetro. Os RN-H apresentaram menor peso corpóreo em relação aos RN-N. A provável explicação para este fato é que há uma soma de efeitos da nefrectomia com a hipertensão.

Diante destes resultados experimentais, acreditamos que tanto a nefrectomia como a hipertensão arterial contribuem para o nascimento de fetos de menor peso corpóreo, como conseqüência de fator hormonal, de diminuição de fluxo sanguíneo uterino-placentário ou por alterações vasculares da placenta.

Observa-se também que os recém-nascidos de ratas com nefrectomia (RN-N) ou com hipertensão (RN-H) apresentam os menores comprimentos corporais quando comparados aos RN-C e RN-M.

Os dados por nós obtidos estão coerentes com os da literatura, ou seja, que tanto a nefrectomia unilateral como a hipertensão ocasionam alterações vasculares, determinando comprometimento placentário, e esse, por sua vez, causa déficit no crescimento fetal como um todo^9,18,19.

Observamos que as médias dos grupos controle, manipulação e nefrectomia não diferem estatisticamente. Entretanto, todas elas são estatisticamente maiores do que a média do grupo hipertenso. Isto significa que a hipertensão influiu de tal forma na economia fetal, determinando nestes recém-nascidos (RN-H) fígados de menores pesos em relação aos demais grupos em estudo.

Wigglesworth¹⁸ observou, em seus estudos, que os fígados de fetos provenientes de ratas hipertensas eram menores quando comparados com controles normais. Nitzan et al.²¹, trabalhando também com ratas hipertensas, observaram resultados semelhantes aos nossos. Sartor²² observou que os recém-nascidos dos grupos de ratas com desnutrição protéico-calórica durante a gestação apresentavam menor peso de fígado do que os controles normais. Portanto, nossos dados são concordes com a literatura, pois sugerem que a hipertensão materna determina diminuição da massa hepática dos recém-nascidos.

Quanto à variável peso do encéfalo, quando comparamos 4 grupos investigados, verificamos que as maiores médias são dos grupos RN-C e RN-M, estatisticamente diferentes das dos grupos RN-N e RN-H. Isto significa que os tratamentos experimentais utilizados, ou seja, a nefrectomia e a hipertensão, influíram no peso do encéfalo dos recém-nascidos, diminuindo-o.

Outros autores, trabalhando com ratas hipertensas prenhes, também observaram menor peso encefálico nos recém-nascidos do grupo hipertenso em relação ao grupo controle normal^9,18,19. Tonete et al.^5,6, trabalhando com desnutrição protéico-calórica em ratas prenhes, observaram a existência de correlação entre peso corpóreo ao nascimento e peso cerebral, pois quando detectado déficit corporal, certamente o encéfalo também se encontrava comprometido, em algum grau. Alguns autores observaram, para o homem, o mesmo observado experimentalmente, isto é, crianças pequenas para a idade gestacional são as que se apresentam com as menores medidas de perímetro cefálico^23,24.

Lin et al.²⁵, em trabalhos clínicos com gestantes hipertensas, responsabilizaram a gravidade da insuficiência uterino-placentária como a principal causa de más condições fetais de nascimento. Encontraram maiores índices de problemas neurológicos em fetos de mães hipertensas do que de mães normais, o que sugere que estes fetos são mais suscetíveis aos efeitos da hipóxia durante o trabalho de parto.

Observa-se, em nossos resultados, forte correlação entre peso corpóreo ao nascimento e peso encefálico. Tais observações estão de acordo com outras referências da literatura, demonstrando que a nefrectomia e o estado hipertensivo determinam fetos com baixo peso encefálico, o que provavelmente trará repercussões no desenvolvimento neurológico desses recém-nascidos, com graves conseqüências no decorrer de suas vidas.

Portanto, nas condições de nosso trabalho e com base nos resultados obtidos, podemos concluir que a hipertensão arterial determinou redução no peso corpóreo, no comprimento, no peso do fígado e no peso do encéfalo dos recém-nascidos.

SUMMARY

Purpose: to study the repercussion of arterial hypertension regarding body weight gain and body length, as well as liver and brain weight of offspring.

Methods: a total of 82 animals in reproductive age were used. They were randomly assigned to 4 different groups (control, handled, nephrectomized and hypertensive). Renal hypertension was produced by a controlled constriction of the main left renal artery and contralateral nephrectomy, according to the technique described by Goldblatt (Goldblatt I: one kidney - one clip hypertension). Afterwards, they were distributed among nonpregnant and pregnant groups. The following newborn groups resulted from the pregnant groups: RN-C (control-newborn group of pregnant rats without surgical treatment), RN-M (manipulation-newborn group of the pregnant rats with surgical manipulation), RN-N (nephrectomized-newborn group of pregnant rats with nephrectomy) and Rn-H (hypertensive-newborn group of pregnant rats with hypertension).

Results: the RN-N and RN-H groups showed body weight gain ( = 3,64 ± 0,50; = 3,37 ± 0,44), body length ( = 3,89 ± 0,36; = 3,68 ± 0,32) and brain weight ( = 0,16 ± 0,01; = 0,16 ± 0,05), respectively, smaller than the control group ( = 5,40 ± 0,51; = 4,95 ± 0,23 and = 0,22 ± 0,04, respectively). In addition, the RN-H group showed the lowest liver weight ( = 0,22 ± 0,03) compared with the other three groups.

Conclusion: after statistical analysis, the results obtained showed that the arterial hypertension determined a reduction in body weight, body length, and liver and brain weight of the offspring.

KEY WORDS: Hypertension and pregnancy. Intrauterine growth retardation. Experimental hypertension in rats.

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¹

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP

²

Departamento de Urologia, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP

Laboratório de Investigação Experimental do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP

Correspondência: Rogério Dias

Departamento de Ginecologia e Obstetrícia

Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP

Caixa Postal 530

18618-970 ¾ Botucatu ¾ SP

Este trabalho foi parcialmente financiado pelo CNPq - Processo nº 300388/98-9

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jul 2003
• Data do Fascículo
  Out 2000