Problemas ginecológicos mais freqüentes em mulheres soropositivas para o HIV

The most frequent gynecological problems in HIV-infected women

TRABALHOS ORIGINAIS

Problemas ginecológicos mais freqüentes em mulheres soropositivas para o HIV

The most frequent gynecological problems in HIV-infected women

Victor Hugo de Melo^I; Angela Cristina Labanca de Araújo^II; Suzana Maria Pires do Rio^III; Lúcia Porto Fonseca de Castro^I; Andrea Alves de Azevedo^I; Mariana Moreira de Castro^I

^IFaculdade de Medicina da UFMG

^IICentro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz (CTR-DIP) da Prefeitura Municipal de Belo Horizonte e Hospital das Clínicas da UFMG

^IIIFaculdade de Medicina da Universidade Presidente Antônio Carlos - UNIPAC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: apresentar os achados ginecológicos mais freqüentes de uma coorte de 300 mulheres infectadas pelo HIV, acompanhadas ambulatorialmente.

MÉTODOS: estudo prospectivo e descritivo de mulheres HIV-soropositivas atendidas em clínica ginecológica, no período de novembro de 1996 a dezembro de 2002. As pacientes foram submetidas ao protocolo de atendimento ginecológico que incluiu anamnese, exame ginecológico, colpocitologia oncótica (Papanicolaou), pesquisa de HPV (PCR) e colposcopia. A biópsia cervical, quando necessária, foi realizada. Os dados foram armazenados e analisados no Epi-Info, versão 6.0.

RESULTADOS: a idade média foi 34,5 anos. Destaca-se o pequeno número de parceiros sexuais, média de três parceiros, e a predominância do contágio heterossexual: 271 (90,6%) pacientes adquiriram o vírus por meio do contato sexual com seus parceiros. Foi alta a prevalência de neoplasias intra-epiteliais cervicais (NIC), representando 21,7% do total da amostra. Dentre as 109 pacientes submetidas a PCR encontraram-se 89 (81,7%) com algum genótipo do HPV. Esfregaço inflamatório à citologia esteve presente em 69% das pacientes.

CONCLUSÕES: a infecção pelo HIV se associa com freqüência a NIC e a processos infecciosos genitais, em especial o HPV.

Palavras-chave: AIDS. Papilomavírus humano. Citologia cérvico-vaginal. Colo do útero: lesões pré-neoplásicas. Reação em cadeia por polimerase.

ABSTRACT

PURPOSE: to present the most frequent gynecologic results in a cohort of 300 outpatient HIV-infected women.

METHODS: this is a prospective and descriptive study of HIV-infected women that have been followed up at the gynecological clinic from November 1996 to December 2002. These patients were subjected to a specific protocol which included an interview, a gynecological evaluation and a collecting cervical sample for Pap smear, research of HPV (PCR) and colposcopy. Cervical biopsy was performed when necessary. Data were stored and analyzed by Epi-Info, version 6.0.

RESULTS: the mean age was 34.5 years. The small number of sexual partners, average of three partners, and the predominance of heterosexual contagion should be mentioned: 271 (90.6%) patients were contaminated through sexual contact with their partners. There was a high prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) representing 21.7% of the total group. Of 109 patients subjected to PCR, 89 (81.7%) were found to have some HPV genotype. An inflammatory smear was present in 69% of the patients.

CONCLUSIONS: there is a high frequency of CIN and genital infectious diseases among HIV-infected women, mainly HPV.

Keywords: AIDS. Human papillomavirus. Cervicovaginal smear. Uterine cervix: neoplasms. Polymerase chain reaction.

Introdução

Aproximadamente 42 milhões de pessoas no mundo apresentavam-se infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) no final de 2002, sendo que 19,2 milhões eram mulheres. Ocorreram cinco milhões de novas infecções somente no ano de 2002, o que significa 14.000 a cada dia. Dois milhões de mulheres foram infectadas nesse ano; destas novas infecções, 3,5 milhões ocorreram na África Subsaariana¹.

As estatísticas mundiais indicam pela primeira vez números iguais para homens e mulheres. Elas também já representam metade dos casos infectados entre indivíduos jovens entre 15 e 24 anos. Em 2002, 800 mil crianças foram infectadas pelo vírus, apesar das tentativas de profilaxia da transmissão materno-fetal com o uso de drogas anti-retrovirais. Nesse mesmo ano 3,1 milhões de pessoas morreram de AIDS, incluindo 610 mil crianças^1,2.

Dentre as pessoas atualmente infectadas, 85% estão em idade reprodutiva. As mulheres adquirem a infecção principalmente por meio do contágio heterossexual. Entre menores de 12 anos a transmissão materno-fetal é responsável por 90% dos casos notificados^1,2.

No Brasil, existem aproximadamente 600 mil pessoas infectadas pelo HIV. Entre 1980 e 2001 houve 222.356 casos notificados de AIDS, dos quais 50% faleceram. Até o primeiro semestre de 2002 havia cerca de 238 mil casos de AIDS, dos quais 65 mil eram mulheres (30,6%)³. Desde 1996, com a distribuição gratuita da associação de medicamentos anti-retrovirais pelo governo brasileiro, a evolução dos pacientes para o estágio de AIDS vem sendo reduzida. Registraram-se 20 mil novos casos em 1999 e, em 2000, houve declínio para 15 mil novos casos⁴.

O principal motivo para uma mulher infectada procurar assistência médica parece ser o desenvolvimento de infecção ginecológica. Candidíase recorrente, infecção genital crônica pelo vírus do herpes simples, doença inflamatória pélvica, com incidência elevada de abscesso tubo-ovariano, e sífilis podem ser manifestações iniciais de mulheres HIV-soropositivas, que justificam a pesquisa do vírus naquelas com status sorológico desconhecido^5-8. A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é significativamente mais comum entre mulheres soropositivas (73,2%) do que nas soronegativas (23,7%)⁹. Por sua vez, paciente soropositiva, com HPV, apresenta risco 13 vezes maior do que as soronegativas de desenvolver neoplasia intra-epitelial cervical (NIC)¹⁰.

Anormalidades na colpocitologia oncótica são mais freqüentes entre as mulheres HIV-soropositivas, quando comparadas às soronegativas^2,11-14. O HIV é fator de risco para o câncer cervical uterino¹². A prevalência de lesões intrepiteliais escamosas em pacientes HIV-soropositivas é significativamente mais elevada do que na população feminina em geral^15-20. Aproximadamente metade das lesões é de alto grau¹².

O objetivo desse estudo é apresentar os problemas mais freqüentemente encontrados no acompanhamento ginecológico de mulheres soropositivas para o HIV, para evidenciar os aspectos mais relevantes apresentados por elas no momento da primeira consulta.

Pacientes e Métodos

Realizou-se estudo prospectivo (coorte aberta) e descritivo de 300 mulheres HIV-soropositivas atendidas na clínica ginecológica do Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz (CTR-DIP), convênio entre a Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, a Faculdade de Medicina e o Hospital das Clínicas da UFMG, no período de novembro de 1996 a dezembro de 2002. Os diagnósticos foram feitos com teste ELISA (ensaio imunoenzimático) e teste sorológico confirmatório (Western blot ou imunofluorescência indireta) da presença do HIV previamente. O atendimento ginecológico incluiu anamnese, exame ginecológico, colpocitologia oncótica, coleta de material para pesquisa de HPV e biópsia cervical, quando indicada pela colposcopia. O seguimento ginecológico destas pacientes vem sendo realizado semestralmente. Não foram incluídas gestantes porque elas são acompanhadas em outro local.

As características pessoais e comportamentais das pacientes na primeira consulta ginecológica são mostradas na Tabela 1. A média de idade foi 34,5 anos e grande parte das pacientes era solteira ou separada. Viuvez foi achado prevalente. Percebeu-se que 60,8% das mulheres tiveram até três parceiros sexuais durante toda a sua vida, e a forma de contágio predominante foi a sexual. Evidenciou-se perfil de baixa escolaridade. Dentre 266 mulheres que puderam ser classificadas na primeira consulta, 117 (44%) já se encontravam no estágio de AIDS.

O exame ginecológico foi realizado segundo o protocolo estabelecido: inspeção, introdução do espéculo vaginal, coleta de material para colpocitologia oncótica cervical e pesquisa de HPV, pela técnica de PCR (polymerase chain reaction).

Após a colocação do espéculo vaginal era realizada coleta de material da ectocérvice (junção escamo-colunar), com o auxílio de espátula de Ayre. Esta, a seguir, era quebrada e colocada em tubo de ensaio de 12 cm de comprimento, contendo 3 mL de soro fisiológico. O tubo era rotulado e encaminhado ao Núcleo de Pesquisa e Apoio Diagnóstico (NUPAD) da Faculdade de Medicina da UFMG, para realização da PCR.

O passo seguinte era a coleta de material para a citologia oncótica, utilizando-se a espátula de Ayre para o raspado da ectocérvice e a escova (cytobrush) para a coleta do material da endocérvice. O material citológico foi enviado ao Departamento de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da UFMG. Os laudos foram emitidos segundo a classificação de Papanicolaou e Traut (1943).

A seguir, após limpeza do colo uterino com ácido acético a 3%, era realizada a colposcopia, com o objetivo de pesquisar áreas aceto-brancas. Após essa primeira avaliação colposcópica o colo era corado com solução de Schiller e novamente observado ao colposcópio. Toda área iodo-negativa foi estudada, assim como a presença de pontilhados, mosaicos e outras lesões colposcópicas. O desenho da lesão foi registrado no prontuário de cada paciente. O passo seguinte era a aplicação de solução de bissulfito de sódio a 5% para "descolorir" o colo. Aplicava-se novamente o ácido acético a 3% para novo estudo colposcópico, com o objetivo de relacionar as áreas aceto-brancas e as iodo-negativas e selecionar a área mais alterada para realizar a biópsia. Para classificação das lesões cervicais foi adotada a nomenclatura proposta pelo Comitê da Federação Internacional de Patologia Cervical e Colposcopia²¹. Foi utilizado o colposcópio da marca Liesegang, modelo padrão.

Toda lesão foi biopsiada sob visão colposcópica, utilizando-se pinça de Gaylor-Medina. O material biopsiado foi fixado em formol a 10% e processado para estudo histológico de rotina, com inclusão em parafina. Foram realizados cortes com 5 mm de espessura dos blocos de parafina, que eram corados pela hematoxilina-eosina e examinados no Serviço de Biópsias do Departamento de Anatomia Patológica da Faculdade de Medicina da UFMG, sempre pelo mesmo patologista. Os laudos foram emitidos segundo a Classificação de Richart²².

Para a classificação das pacientes em relação ao seu status sorológico utilizaram-se as categorias propostas pelo CDC (Centers for Diseases Control and Prevention) em 1993²³ .

Todas as pacientes assinaram, na primeira consulta, termo de consentimento livre e esclarecido, em que se explicou que as informações coletadas poderiam ser utilizadas para publicações científicas. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG.

Os dados foram armazenados e analisados no software Epi-Info, versão 6.0.

Resultados

A análise dos dados obtidos nas primeiras consultas de 300 mulheres portadoras do HIV, atendidas na clínica ginecológica do CTR-DIP, nos possibilitou chegar aos resultados que apresentamos a seguir.

Os antecedentes ginecológicos estão apresentados na Tabela 2. A média de idade da menarca foi 13,3 anos. Percebe-se que a grande maioria (n=205; 73,5%) manteve ciclos menstruais regulares. A ocorrência de algum tipo de doença sexualmente transmissível (DST) foi relatada por 100 mulheres (33,4%) e 91,8% delas já havia se submetido a algum tratamento ginecológico anterior. A maioria usava algum método contraceptivo (n=206; 69,4%) à época da primeira consulta e somente 41% relatava que seus parceiros anteriores usavam previamente o condom.

Os achados do exame ginecológico são mostrados na Tabela 3. Percebe-se que quase metade da coorte (n=139; 47,4%) evidenciou teste de Schiller positivo. A colposcopia mostrou alterações da cérvice em 159 (61,4%) dentre as 259 pacientes em que foi realizada. As alterações mais freqüentes foram epitélio aceto-branco (25,1%) e o pontilhado (20%).

Nos achados citológicos somente 27 (9,0%) pacientes apresentaram exames sem alterações. Do restante, 83,6% apresentaram alguma alteração, excluídos os exames insatisfatórios e outros achados. As NIC detectadas pela citologia representaram 14,6% dos casos, ao passo que 12% foram encontradas alterações citoarquiteturais compatíveis com a infecção pelo HPV. Os achados citológicos mais freqüentes foram: inflamação (69,0%), metaplasia escamosa (58%) e infecções específicas por cândida, gardnerela e tricomonas (29,6%).

Das 122 biópsias realizadas, somente duas apresentaram colo normal. Como achado isolado foi observado cervicite em 54 pacientes (44,3%). A NIC foi detectada em 65 pacientes, representando 53,3% das pacientes biopsiadas e 21,7% do total de mulheres do estudo. O carcinoma microinvasor foi diagnosticado em uma paciente. As NIC assim se distribuíram: NIC 1 em 42 (60,4%) mulheres, NIC 2 em 16 (20,4%) e NIC 3 em sete (19,1%). Foram detectados 65 (54,1%) casos de HPV à biópsia. Nas pacientes nas quais foi detectado o HPV pelo método de PCR encontrou-se maior freqüência dos tipos 16 (48,3%) e 6 (44,9%).

Discussão

A proposição deste estudo foi apresentar os problemas ginecológicos mais comuns detectados em coorte de 300 mulheres HIV-soropositivas atendidas no CTR-DIP.

A transmissão sexual do vírus ocorreu em 90,6% das mulheres. Somente 3% ocorreu em usuárias de drogas injetáveis e 6,4% não souberam identificar a causa da infecção. Heard et al.¹³ encontraram proporções diferentes de transmissão em seu estudo envolvendo 307 pacientes HIV-soropositivas: 60% por contato heterossexual; 29% pelo uso de drogas endovenosas, 5% por transfusão de sangue ou seus derivados e 6% por causa desconhecida.

A infecção pelo HIV não traz transtornos ao ciclo menstrual da mulher. Nossa casuística confirma essa assertiva: mais de 70% das pacientes apresentava ciclos menstruais regulares. Aqui também estão incluídas as usuárias de anticoncepcionais orais ou injetáveis, que representam pequena parcela da amostra (5%).

A freqüência de DST é elevada entre pacientes HIV-soropositivas. Descreve-se a co-infecção entre HIV e sífilis e sabe-se que a presença de outras DST aumenta o risco tanto para o contágio quanto para a transmissão do HIV^2,5,7,8. As DST facilitam a transmissão do HIV devido às úlceras e inflamações nas mucosas da vulva, vagina e colo uterino. Já se demonstrou redução de 42% dos casos incidentes após agressivo programa de tratamento de DST¹⁴.

Dentre os tratamentos ginecológicos anteriores destacam-se as cauterizações cervicais. Sabe-se que cauterização elétrica e a conização cervical são os procedimentos mais comumente realizados em mulheres HIV-positivas. Esses tratamentos mais invasivos são justificados pela alta recorrência de NIC após um ano (40 a 60% nas HIV positivas e 10% nas soronegativas)².

Não foram encontradas alterações significativas nas regiões vulvar e perianal destas mulheres. Exceção se faz a algumas mulheres que apresentaram condiloma acuminado nestas regiões. Já se demonstrou que o câncer anal é mais comum entre homossexuais masculinos¹¹, mas este câncer tem sido diagnosticado com mais freqüência também em mulheres soropositivas para o HIV, recomendando-se o exame rotineiro da região perianal e biópsia de áreas suspeitas²⁰. Além disto, o risco de carcinoma in situ e invasivo na vulva e vagina pode ser até cinco vezes maior nessas mulheres do que na população feminina como um todo²⁰.

O teste de Schiller utilizando solução de Lugol forte foi positivo em 139 (47,4%) pacientes. Isso se deve ao aumento da incidência de HPV e NIC nessas pacientes^2,20.

O estudo citológico apresentou grande freqüência de esfregaços com alterações inflamatórias, NIC e HPV. No entanto, detectou menos pacientes com NIC do que as diagnosticadas pela biópsia dirigida, respectivamente 14 e 21,7%. Este achado está de acordo com Auge et al.¹⁸, que demonstraram menor sensibilidade da colpocitologia oncótica no rastreamento das NIC entre as mulheres HIV-soropositivas. Encontraram 52,5% de resultados falso-negativos para NIC no exame citopatológico da sua amostra. É importante lembrar que o exame citológico é indicado para rastreamento de neoplasias, não sendo instrumento diagnóstico acurado.

Tendo em vista a falha da avaliação citológica cervical para detectar as NIC, esses mesmos autores, baseados em protocolo do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), propõem a associação do exame colposcópico ao colpocitológico para rastrear as lesões cervicais das mulheres HIV-soropositivas a cada seis meses, desde que apresentem contagem de células CD4 acima de 200 células/mm³. Para as que apresentam contagem com números inferiores propõem-se exame citológico trimestral e colposcopia semestral. Temos utilizado o rastreamento com colposcopia e colpocitologia semestralmente, independentemente da contagem de células CD4. A recomendação mais recente do CDC é realizar citologia oncótica anualmente, após dois exames normais²⁰.

As alterações inflamatórias mais freqüentes entre as mulheres do presente estudo foram decorrentes de infecções como vaginose bacteriana, tricomoníase e candidíase, que são também achados comuns em mulheres soronegativas. No entanto, a candidíase vulvovaginal persistente, pouco responsiva a tratamento, decorre da depressão da imunidade, sendo considerada categoria B pelo CDC, quando presente em mulheres HIV-soropositivas². Vaginose bacteriana, tricomoníase e herpes genital são importantes co-fatores para a transmissão do HIV⁸. Estudo de coorte mostrou que a vaginose bacteriana é mais prevalente e persistente entre as mulheres infectadas pelo HIV⁶. A imunossupressão associada ao vírus parece ser importante fator de risco para as situações na quais existem quadros mais graves de vaginoses^5,6.

Na classificação do CDC de 1993 designou-se NIC de alto grau ("displasia cervical moderada e acentuada") como categoria B e câncer cervical invasivo como C^15,23. Por sua vez, nas pacientes HIV-soropositivas, a NIC é mais freqüente e recorrente, de progressão mais rápida, e apresenta pior resposta ao tratamento padrão^{2,10,12,16,20}. Essa maior agressividade tem relação direta com os genótipos de alto risco do HPV, mais freqüentes na cérvix das mulheres HIV-soropositivas^15,16,19. O uso de HAART (high active antiretroviral therapy) – forma de terapia medicamentosa agressiva em que se utilizam três ou mais anti-retrovirais – parece ser promissor na cura da NIC, pelo incremento da imunidade celular^2,12,20.

O HPV também foi mais freqüente na nossa amostra, presente em 81,7% das pacientes que tiveram materiais examinados por PCR. Na literatura consultada a prevalência nas mulheres soropositivas variou de 52,8 a 73,2% entre as HIV-soropositivas e de 23,7 a 26% dentre as soronegativas^{2,9,13,15,17,19}. Encontramos, na grande maioria das mulheres, a infecção por múltiplos genótipos do HPV, sendo que os mais freqüentes foram os tipos de alto risco 16, 18 e 31, e o tipo 6, de baixo risco. Tanto a multiplicidade de genótipos quanto os tipos de HPV encontrados estão em concordância com a literatura^13,15,17,19.

A prevalência de biópsias confirmando NIC em mulheres HIV-soropositivas é elevada, podendo chegar a 42%¹². Em nossa coorte as NIC representaram 21,7% da amostra. Estudo nacional, com 99 pacientes HIV-soropositivas e 104 soronegativas, encontrou 15,2 e 3,8% de NIC, respectivamente¹⁸.

Encontramos um caso de microcarcinoma invasor e nenhum de câncer invasivo. Apesar de se ter demonstrado que as mulheres HIV-soropositivas têm risco duas vezes maior de apresentarem câncer cervical invasivo o que justificou sua inclusão como doença indicadora de AIDS pelo CDC²³, em 1993, quando comparadas às soronegativas, estudos mais recentes não têm encontrado este câncer com maior freqüência, mesmo na África, onde é muito alta a prevalência do HIV²⁰.

Concluímos que a infecção pelo HIV se associa com freqüência a NIC e a processos infecciosos genitais, em especial o HPV.

Recebido em: 7/3/2003

Aceito com modificações em: 14/10/03

• 1. Thomas CQ. World AIDS day: reflections on the pandemic [online] 2003 [cited 2003 jan 24]. Available from: http://www.unaids.org/worldaidsday/2002/press/Epiupdate.html
• 2. Levine AM. Evaluation and management of HIV-infected women. Ann Intern Med 2002; 136:228-42.
• ³
  Ministério da Saúde. Vigilância do HIV no Brasil: novas diretrizes. Brasília: Secretaria de Políticas de Saúde/Coordenação Nacional de DST e Aids; 2002. p.82.
• ⁴
  Ministério da Saúde. Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN) [online] 2003 [Acessado em 25 jan 2003]. Disponível em: http://www.aids.gov.br
• 5. Sobel JD. Gynecologic infections in human immunodeficiency virus-infected women. Clin Infect Dis 2000; 31:1225-33.
• 6. Jamieson DJ, Duerr A, Klein RS, et al. Longitudinal analysis of bacterial vaginosis: findings from the HIV epidemiology research study. Obstet Gynecol 2001; 98:656-63.
• 7. Zeger W, Holt K. Gynecologic infections. Emerg Med Clin North Am 2003; 21:631-48.
• 8. Handsfield HH, Golden M. Epidemiologic and therapeutic data point to opportunities for improved STD control [online] 2003 [cited 2003 oct 2]. Available from: http://www.medscape.com/pages/features/public/index.search.
• 9. Campos RRR. Prevalência do HPV e seus genótipos na cérvice uterina, em mulheres portadoras e não portadoras do HIV [dissertação]. Belo Horizonte: Univ. Federal de Minas Gerais; 1999.
• 10.Souza NST, Melo VH, Castro LPF. Diagnóstico da infecção pelo HIV em lesões do colo do útero em mulheres HIV positivas: acuidade da histopatologia. Rev Bras Ginecol Obstet 2001; 23:355-61.
• 11. Thomas JO. Acquired immunodeficiency syndrome-associated cancers in Sub-Saharan Africa. Semin Oncol 2001; 28:198-206.
• 12.Vonau B, Boag F. HIV-positive women and cervical screening. Int J STD AIDS 2000; 11:767-73.
• 13.Heard I, Tassie JM, Schmitz V, Mandelbrot L, Kazatchkine MD, Orth G. Increased risk of cervical disease among human immunodeficiency virus-infected women with severe immunosuppression and high human papillomavirus load. Obstet Gynecol 2000; 96:403-9.
• 14.Vernazza PL, Eron JJ, Fiscus SA, Cohen MS. Sexual transmission of HIV: infectiousness and prevention. AIDS 1999; 13:155-66.
• 15.Del Mistro A, Chieco Bianchi L. HPV-related neoplasias in HIV-infected individuals. Eur J Cancer 2001; 37:1227-35.
• 16.Wallace SV, Carlin EM. HIV in cervical cancer. Int J STD AIDS 2001; 12:283-5.
• 17.Zimmermmann JB. Prevalência dos genótipos do papilomavírus humano na cérvice uterina de pacientes infectadas com o vírus da imunodeficiência humana e sua associação com o grau das lesões do colo uterino. Rev Bras Ginecol Obstet 2002; 24:419.
• 18.Auge APF, Piato S, Frade AB, et al. Freqüência de neoplasia intra-epitelial cervical em portadoras do vírus da imunodeficiência humana.Rev Bras Ginecol Obstet 2000; 22:573-7.
• 19.Jamieson DJ, Duerr A, Burk R, et al. Characterization of genital human papillomavirus infection in women who have or who are at risk of having HIV infection. Am J Obstet Gynecol 2002; 186:21-7.
• 20.Ferenczy A, Coutlée F, Franco E, Hankins C. Human papillomavirus and HIV coinfection and the risk of neoplasias of the lower genital tract: a review of recent developments. CMAJ 2003; 169:431-4.
• 21.De Palo G. Colposcopia e patologia do trato genital inferior. Rio de Janeiro: Medsi; 1996. p.491.
• 22.Richart RM. Historia natural de la neoplasia cervical intraepithelial. Clin Obstet Gynecol 1967; 10:148-84.
• 23.From the Centers for Disease Control and Prevention. 1993 revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. JAMA 1993; 269:729-30.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Jan 2004
• Data do Fascículo
  2003

Histórico

• Aceito
  14 Out 2003
• Recebido
  07 Mar 2003