SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.28 issue2Placebo-controlled clinical trial with soy isoflavones for depressive symptoms in climacteric womenPregnancy after gastroplasty for treatment of morbid obesity: a case series and review of the literature author indexsubject indexarticles search
Home Pagealphabetic serial listing  

Services on Demand

Journal

Article

  • Portuguese (pdf)
  • Article in xml format
  • How to cite this article
  • SciELO Analytics
  • Curriculum ScienTI
  • Automatic translation

Indicators

Related links

Share


Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia

Print version ISSN 0100-7203On-line version ISSN 1806-9339

Rev. Bras. Ginecol. Obstet. vol.28 no.2 Rio de Janeiro Feb. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-72032006000200005 

ARTIGOS ORIGINAIS

 

Efeitos da terapia estro-raloxifeno sobre o endométrio de ratas

 

Effects of combined estrogen and raloxifene therapy on rat endometrium

 

 

Alexandre Vieira Santos MoraesI; Ricardo Santos SimõesII; Ligia Furtado FonzarIII; Manuel de Jesus SimõesIV; José Maria Soares JuniorV; Mauro Abi HaidarV; Edmund Chada BaracatVI

IPós-graduando do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - São Paulo (SP), Brasil
IIMédico residente do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - São Paulo (SP), Brasil
IIIAcadêmico do Curso de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - São Paulo (SP), Brasil
IVProfessor Adjunto do Departamento de Morfologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - São Paulo (SP), Brasil
VProfessor Adjunto do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - São Paulo (SP), Brasil
VIProfessor Titular do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e da Disciplina de Ginecologia da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: avaliar os efeitos dos estrogênios conjugados eqüinos (Ece) e do raloxifeno (Ral), isoladamente ou associados, sobre o endométrio de ratas adultas.
MÉTODOS: foram utilizadas 56 ratas adultas, ooforectomizadas, divididas aleatoriamente em sete grupos: GCont (controle); GEce (Ece 50 µg/kg); GEce/25 (Ece 25 µg/kg); GRal/0,75 (Ral 0,75 µg/kg); GRal/0,4 (Ral 0,4 mg/kg); GEce-Ral (50/0,75) - (Ece 50 µg/kg + Ral 0,75 mg/kg) e GEce-Ral (25/0,4) - (Ece 25 µg/kg + Ral 0,4 mg/kg). As drogas foram administradas por gavagem durante 21 dias consecutivos. Ao final da administração todos os animais foram anestesiados e fragmentos dos úteros removidos, fixados em formol a 10% e processados para inclusão em parafina. Os cortes obtidos foram corados por HE e submetidos à avaliação histomorfométrica. Foram avaliados os seguintes parâmetros: espessura do epitélio superficial, número de glândulas endometriais/mm2 e número de vasos sangüíneos presentes no miométrio/mm2. Os dados obtidos foram submetidos a análise estatística de ANOVA seguida pelo teste de Tukey-Kramer.
RESULTADOS: nos grupos controle (Gcont) e tratados isoladamente com raloxifeno (GRal/0,75 e GRal/0,4) o endométrio mostrou-se atrófico. Já nos grupos tratados com Ece isoladamente foi observado endométrio muito desenvolvido, sendo este efeito mais acentuado no grupo que recebeu 50 µg/kg, no qual encontramos aumento da espessura do epitélio superficial e da lâmina própria e no número de glândulas endometriais e de vasos sanguíneos. Notamos também proliferação endometrial nos grupos que receberam a associação de Ece e Ral (GEce-Ral - 50/0,75) e (GEce-Ral - 25/0,4).
CONCLUSÃO: o raloxifeno parece bloquear parcialmente a ação do estrogênio no endométrio de ratas adultas castradas.

Palavras-chave: Raloxifeno; Estrogênios; Terapia de reposição hormonal; Endométrio


ABSTRACT

PURPOSE: to evaluate the effects of conjugated equine estrogens (CEE) and raloxifene (Ral), alone or combined, on the rat endometrium.
METHODS: fifty-six adult rats were ovariectomized and randomly divided into seven groups: GCont (control); GCEE (CEE 50 µg/kg); GCEE/25 (CEE 25 µg/kg); GRal/0.75 (Ral 0.75 mg/kg); GRal/0.4 (Ral 0.4 mg/kg); GCEERal (50/0.75) - (CEE 50 µg/kg + Ral 0.75 mg/kg), and GCEE-Ral (25/0.4) - (CEE 25 µg/kg + Ral 0.4 mg/kg). The drugs were orally administered (gavage) for 21 consecutive days. At the end of the experiment, all animals were anesthetized and sacrificed. Fragments of uterus were removed, fixed in 10% formaldehyde and processed for paraffin inclusion. The histological sections were stained by HE and submitted to histomorphometric evaluation. The following parameters were analyzed: thickness of superficial epithelium and number of endometrial glands/mm2 and of blood vessels/mm2. The data were evaluated using ANOVA followed by the Turkey-Kramer test.
RESULTS: in the GCont and only Ral treatment (GRal/0.75 and GRal/0.4) the endometrium showed signals of atrophy. In the groups treated with only CEE signs of endometrial proliferation were observed, mainly in group GCEE/50. Also, there was endometrial proliferation in the groups that received combined CEE and Ral (Ral GCEE (50/0.75) and GCEE-Ral (25/0.4)), but it was more intensive in the animals treated with isolated estrogen than in those that received combined estrogen and raloxifene.
CONCLUSION: raloxifene may partially block the action of estrogen on the castrated adult rat endometrium.

Keywords: Raloxifene; Estrogens; Hormone replacement therapy; Endometrium


 

 

Introdução

Nos últimos anos, o interesse sobre os fatores psíquicos e fisiológicos da menopausa cresceu muito, principalmente no que tange ao tratamento dos sintomas associados a esta fase da vida da mulher. Esta preocupação levou ao surgimento de novas terapias para o tratamento das eventuais conseqüências do hipoestrogenismo no organismo feminino. Deve-se salientar que o emprego da terapia hormonal na pós-menopausa apresenta benefícios, mas também alguns riscos, predominantemente os relacionados aos fenômenos trombo-embólicos, doenças cardiovasculares e câncer de mama1,2.

A terapia hormonal (TH) estrogênica ou estroprogestativa é empregada em geral para aliviar os sintomas vasomotores e amenizar a atrofia genital, bem como para prevenir as fraturas oriundas da osteoporose3. Entretanto, a longa exposição aos estrogênios e aos progestagênios pode incrementar o risco de câncer ginecológico, principalmente mamário, embora haja também alguns relatos de câncer endometrial e ovariano4,5.

Os estrogênios são esteróides sintetizados a partir do colesterol e exercem ação proliferativa sobre o endométrio, tanto no estroma quanto nos epitélios de revestimento e glandular6. Por esta razão, estes hormônios podem levar à proliferação das células endometriais e desenvolvimento gradual de hiperplasia, hiperplasia atípica e câncer endometrial7, bem como aumentar o risco para câncer de mama, por estarem associados com a proliferação e promoção de tumores responsivos aos estrogênios8.

Até o momento há poucas alternativas disponíveis para a TH que não seja o uso dos estrogênios. O surgimento dos moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (selective estrogen receptor modulators, SERMs) proporciona opções para um grande número de pacientes, principalmente para aquelas com risco aumentado para o câncer de mama9. Os SERMs são compostos que exercem simultaneamente atividades estrogênicas e antiestrogênicas, na dependência do órgão alvo9.

O raloxifeno é um SERM, derivado benzotiofeno não esteróide, que pode ter efeito estrogênico em alguns tecidos, como ósseo, preservando sua densidade mineral e diminuindo o risco de fratura vertebral, e também, ação antagonista aos estrogênios na mama e útero. Esta última propriedade é interessante, pois poderia proteger a mama e o endométrio de processos proliferativos10-12.

Estudos mostraram que o raloxifeno bloqueia a concentração das proteínas PS2 e C3, parâmetros da expressão gênica induzida pelo estrogênio, em cultura de células ECC1 (linhagem de adenocarcinoma endometrial humano bem diferenciado)13. Dardes et al.14 relataram que o raloxifeno diminui a expressão de proteínas do receptor alfa de estrogênio, o que pode justificar a ação antagonista deste SERM; além disso, mostraram também que o raloxifeno bloqueia parcialmente o efeito proliferativo dos estrogênios nas células ECC1 in vitro.

Em estudo multicêntrico com mais de 1000 mulheres na menopausa durante seis meses, observou-se que o raloxifeno causou menor sangramento uterino e diminuição do volume do útero e do eco endometrial, em comparação com os estrogênios que modificaram esses parâmetros15. Assim, a associação do raloxifeno ao estrogênio poderia reduzir o risco de proliferação endometrial, por isso, o objetivo deste trabalho foi o de avaliar os efeitos da associação dos estrogênios ao raloxifeno, em doses convencionais e em baixas doses, sobre o endométrio de ratas adultas.

 

Métodos

Foram utilizadas 56 ratas (Rattus norvegicus albinus) adultas, virgens, pesando aproximadamente 250 gramas, fornecidas pelo Centro de Desenvolvimento de Modelos de Experimentação (CEDEME) da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM). Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP/EPM (projeto nº 0130/06).

Os animais foram mantidos confinados em gaiolas plásticas, no biotério da Disciplina de Histologia com temperatura ambiente controlada a 22ºC e iluminação artificial, obtida com lâmpadas fluorescentes, sendo o fotoperíodo de 12 horas claro (7:00-19:00 h) e 12 horas escuro, com alimentação e água ad libitum.

Após período de adaptação de aproximadamente duas semanas, todos os animais foram submetidos a ooforectomia bilateral, após anestesia prévia com cetamina e xilazina (0,1 mg/kg).

Após 28 dias do ato cirúrgico, todos os animais foram divididos, aleatoriamente, em sete grupos, a saber: G-Cont - ratas que receberam propilenoglicol (0,5 mL; G-Ece/50 - ratas que receberam estrogênios conjugados eqüinos (Ece) 50 µg/kg; G-Ece/25 - ratas que receberam Ece na dose de 25 µg/kg; G-Ral/0,75 - ratas que receberam raloxifeno (Ral) 0,75 mg/kg; G-Ral/0,4 - ratas que receberam Ral 0,4 mg/kg; G-Ece-Ral (50/0,75) - ratas que receberam Ece (50 µg/kg) e Ral (0,75 mg/kg); G-Ece-Ral (25/0,4) - ratas que receberam Ece (25 µg/kg) e Ral (0,4 mg/kg).

Tanto o Ece quanto o Ral foram dissolvidos em propilenoglicol, sendo o volume total administrado por gavagem de 0,5 mL durante 21 dias consecutivos, sempre no mesmo período do dia (das 16:00 às 17:00 horas).

Após o último dia da administração das drogas, todos os animais foram novamente anestesiados com cetamina e xilazina (0,1 mg/kg), sendo a seguir retirados fragmentos do terço médio do útero, os quais foram imersos em formol a 10% tamponado, para fixação por período de 24 horas. Em seguida foram desidratados em concentrações crescentes de álcool etílico, diafanizados pelo xilol e impregnados pela parafina segundo as técnicas preconizadas para inclusão em parafina. A inclusão foi realizada de tal maneira que pudéssemos observar, nas lâminas histológicas, cortes transversais dos cornos uterinos. Na seqüência, os blocos foram cortados em micrótomo ajustado para 4 µm e as lâminas com os cortes submetidas ao método de coloração pela hematoxilina e eosina.

Análise morfométrica

A avaliação histológica e morfométrica foi realizada por captura de imagens e analisada pelo programa Axiovision 4 REL (Zeiss). Este processo consiste de um microscópio de luz (Axiolab Standard 20, Carl Zeiss) acoplado a uma videocâmera de alta resolução (Zeiss), que transmite a imagem a um computador. Este procedimento foi realizado no Laboratório da Disciplina de Histologia da UNIFESP-EPM.

Para cada animal, foram feitas medições em cinco lâminas. Foram analisados os seguintes parâmetros: espessura do epitélio superficial, número de glândulas endometriais e número de vasos sanguíneos presentes no miométrio.

A espessura do epitélio superficial e do estroma endometrial foi obtida dividindo-se cada corte em quatro quadrantes e tomando-se uma medida em cada um deles. A medida do epitélio superficial foi obtida medindo-se a distância de uma linha paralela à superfície apical das células luminais até outra linha paralela à lâmina basal; já o estroma, desde a lâmina basal até o limite do miométrio.

O número de glândulas endometriais e de vasos sangüíneos foi observado em área de 1 mm2. A descrição morfológica foi baseada na observação realizada com objetivas de 4 a 100 vezes, para a caracterização do endométrio, assim como a presença de eventuais alterações. Já as medidas da espessura do endométrio (epitélio superficial e estroma) foram feitas com objetivas de 40 ou 100 vezes.

As médias e desvios-padrão das médias foram calculados em cada grupo. Após a análise de variância (ANOVA), realizou-se o pós-teste de Tukey-Kramer quando houve diferença entre os grupos. O nível de rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 5%.

 

Resultados

Morfológicos

No grupo controle (GCont) o útero de forma geral apresentou-se atrofiado. O endométrio achava-se revestido internamente por epitélio constituído por células pavimentosas ou cúbicas contendo núcleos esféricos, pequenos e heterocromáticos. A lâmina própria mostrava inúmeras células com núcleos pequenos, heterocromáticos, poucas glândulas endometriais e escassa substância intercelular (Figura 1A). Os demais grupos, exceto o GEce-Ral (25/0,4), apresentaram-se mais desenvolvidos do que o grupo controle, ou seja, epitélio superficial do tipo cilíndrico simples, contendo células volumosas, lâmina própria rica em substância intercelular e inúmeras glândulas (Figura 1B). O endométrio (epitélio superficial e a lâmina própria) apresentou-se bem desenvolvido nos grupos tratados com estrogênios isoladamente (GEce/50 e GEce/25) e no tratado com a maior dose de raloxifeno (GRal/0,75) (Figura 1C). Nos grupos nos quais ocorreu a associação do Ral e do Ece observamos endométrio, em especial a lâmina própria, pouco desenvolvido (Figura 1D).

Morfometria

Nossos resultados morfométricos estão expressos na Tabela 1, onde notamos que a administração de Ece ou Ral isolados ou em conjunto aumentou a espessura do epitélio superficial (µm), ou seja, GCont < GEce/25, GRal/0,75, GRal/0,4, GEce-Ral (50/0,75) e GEce-Ral (25/0,4) < GEce50.

Com relação à espessura da lâmina própria (mm), obtivemos maiores valores nos grupos tratados isoladamente com estrogênios e com a maior dose de raloxifeno, ou seja: GCont < GEce/50, GEce/25 e GRal/0,75.

O número de vasos sanguíneos contados numa área de 1 mm2 mostrou-se aumentado nos grupos tratados com estrogênios isoladamente e no que recebeu raloxifeno na dose de 0,75 mg/kg. (GCont < GEce/50, GEce/25 e GRal/0,75).

Já o número de glândulas endometriais por mm2 foi maior no grupo tratado com estrogênios conjugados eqüinos na dose de 50 µm/kg (GEce50 > GCont, GEce25, GRal 0,75, GRal 0,4, GEce-Ral (50/0,75) e GEce-Ral (25/0,4).

 

Discussão

O Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer16 combinou dados originais de 51 estudos que mostraram acréscimo no risco de câncer de mama em mulheres usuárias de TH. Esses estudos, junto com o estudo HERS e WHI, relacionam o progestagênio como fator envolvido neste risco. Além disso, a ministração isolada de estrogênios está relacionada com maior incidência de neoplasia endometrial17. Assim, procura-se a substituição do progestagênio por outro agente que possa bloquear a ação proliferativa endometrial, sem interferir com os benefícios do estrogênio. Por este motivo, pode-se escolher o raloxifeno (modulador seletivo do receptor de estrogênio), que bloqueia a ação estrogênica in vitro13. Contudo, os efeitos da combinação estro-raloxifeno no endométrio ainda são pouco conhecidos. Por este motivo, investigamos esta ação com diferentes doses da associação de estrogênios e de raloxifeno.

Os SERMs são compostos que exercem simultaneamente atividades estrogênicas e antiestrogênicas, na dependência do tecido-alvo. O raloxifeno é um derivado do benzotiofeno, não esteróide, que pode ter efeito estrogênico em alguns tecidos, como no osso, preservando a densidade mineral óssea e diminuindo o risco de fratura vertebral, e também, ação antagonista dos estrogênios na mama e no útero18. Esta última propriedade protegeria as mamas e o endométrio de processos proliferativos10,11.

O efeito proliferativo do estrogênio é parcialmente devido aos fatores de crescimento, como o fator insulinóide tipo I (IGF-I), epidérmico (EGF) e o vásculo-endotelial (VEGF)19-21. Outros estudos mostraram que o raloxifeno não aumenta a expressão do IGF-I22 e EGF-I23. Contudo, pode estimular a expressão de VEGF no útero de ratas20. Este fato pode justificar as alterações dos vários parâmetros morfométricos por nós estudados (espessuras do epitélio superficial e da lâmina própria e o número de glândulas endometriais e de vasos sanguíneos presentes no miométrio) na maior dose de raloxifeno (0,75 mg/kg) ministrada neste estudo (Tabela 1). Alguns autores relatam que o raloxifeno apresenta efeito trófico no tecido epitelial (superficial e glandular). No entanto, relatam pouca ação no estroma uterino em ratas e camundongas24,25.

Quando se ministraram concomitantemente os estrogênios e o raloxifeno em ratas castradas, não houve somatório dos efeitos obtidos, visto que alguns dos parâmetros estudados (espessura do estroma endometrial e vasos sanguíneos) mostraram valores inferiores aos que dos grupos que receberam isoladamente estrogênios ou raloxifeno. Uma possível explicação seria o bloqueio da ação dos estrogênios conjugados eqüinos pelo raloxifeno, interferindo na função dos receptores endometriais. O raloxifeno atua sobre a expressão do RNA mensageiro dos receptores de estrogênio, alterando a distribuição do tipo alfa e beta no endométrio de ratas, proporcionando predomínio do beta. Alguns autores relacionam este efeito com ação antagonista do raloxifeno no endométrio26.

Salienta-se ainda que o estrogênio aumentaria a concentração da enzima p38 MAPK nas células endometriais humanas (proteína quinase ativada por mitogênios) por mecanismos do sinal celular independentes da ativação genômica. Esta enzima é importante reguladora de múltiplas vias do metabolismo celular, sobretudo da proliferação celular. Em cultura de células, o raloxifeno também eleva esta enzima27. Este fato gera questionamentos para as conseqüências a longo prazo da associação estro-raloxifeno.

Neste estudo preliminar notamos que o raloxifeno inibiu parcialmente a ação trófica do estrogênio no endométrio. Este efeito foi maior no estroma endometrial e no número de vasos sanguíneos. Apesar disto, a interação estrogênio-raloxifeno parece ser promissora e interessante. Contudo, há necessidade de estudos complementares e a longo prazo em animais antes de considerar esta combinação para mulheres como alternativa ao esquema terapêutico na pós-menopausa.

 

Referências

1. Clapauch R, Meirelles RMR, Julião MASG, Loureiro CKC, Giarodoli PB, Pinheiro SA, et al. Fitoestrogênios: posicionamento do Departamento de Endocrinologia Feminina da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Arq Bras Endocrinol Metab. 2002;46(6):679-95.        [ Links ]

2. Kaari C, Haidar MA, Soares Júnior JM, Nunes MG, Quadros LG, Kemp C, et al. Randomized clinical trial comparing conjugated equine estrogens and isoflavones in postmenopausal women: a pilot study. Maturitas. 2006;53(1):49-58.        [ Links ]

3. Baracat EC, Soares Júnior JM, Haidar MA, Rodrigues de Lima G. Aspectos reprodutivos no climatério. In: Fernandes CE, coordenador. Consenso brasileiro multidisciplinar de assistência à saúde da mulher climatérica. São Paulo: SOBRAC; Rio de Janeiro: FEBRASGO; 2003. p. 251-3.        [ Links ]

4. Hale GE, Hughes CL, Cline JM. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal "window of risk", and isoflavones. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):3-15.        [ Links ]

5. Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM, Bell J, Mannel RS; Gynecologic Oncology Group Study. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus placebo in stage I or II endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2006;24(4):587-92.        [ Links ]

6. Azevedo GD. Terapia com raloxifeno na pós-menopausa: efeitos sobre o sistema hemostático. Rev Bras Ginecol Obstet. 2002;24(1):67.        [ Links ]

7. Persson I. Estrogens in the causation of breast, endometrial and ovarian cancers-evidence and hypotheses form epidemiological findings. J Steroid Biochem Mol Biol. 2000;74(5):357-64.        [ Links ]

8. Hankinson SE, Willett WC, Manson JE, Colditz GA, Hunter DJ, Spiegelman D, et al. Plasma sex steroid hormone levels and risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 1998;90(17):1292-9.        [ Links ]

9. Jordan VC, Gapstur S, Morrow M. Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis, and coronary heart disease. J Natl Cancer Inst. 2001;93(19):1449-57.        [ Links ]

10. Cohen FJ, Lu Y. Characterization of hot flashes reported by healthy postmenopausal women receiving raloxifene or placebo during osteoporosis prevention trials. Maturitas. 2000;34(1):65-73.        [ Links ]

11. Fugere P, Scheele WH, Shah A, Strack TR, Glant MD, Jolly E. Uterine effects of raloxifene in comparison with continuous-combined hormone replacement therapy in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(3):568-74.        [ Links ]

12. Vogelvang TE, van der Mooren MJ, Mijatovic V, Kenemans P. Emerging selective estrogen receptor modulators: special focus on effects on coronary heart disease in postmenopausal women. Drugs. 2006;66(2):191-221.        [ Links ]

13. Gielen SC, Burger CW, Kühne LC, Hanifi-Moghaddam P, Block LJ. Analysis of estrogen agonism and antagonism of tamoxifen, raloxifene, and ICI182780 in endometrial cancer cells: a putative role for the epidermal growth factor receptor ligand amphiregulin. J Soc Gynecol Investig. 2005;12(7):e55-67.        [ Links ]

14. Dardes RC, Schafer JM, Pearce ST, Osipo C, Chen B, Jordan VC. Regulation of estrogen target genes and growth by selective estrogen-receptor modulators in endometrial cancer cells. Gynecol Oncol. 2002;85(3):498-506.        [ Links ]

15. Neven P, Quail D, Marin F, Creatsas G, Depypere H, Rechberger T, et al. Comparing raloxifene with continuous combined estrogen-progestin therapy in postmenopausal women: review of Euralox 1. Maturitas. 2005;52(2):87-101.        [ Links ]

16. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet. 1997;350(9084):1047-59.        [ Links ]

17. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1995;85(2):304-13.        [ Links ]

18. Azevedo GD. Efeitos da terapia com raloxifeno na pós-menopausa sobre a espessura endometrial, volume uterino e perfusão nas artérias uterinas. Rev Bras Ginecol Obstet. 2001;23(4):261.        [ Links ]

19. Mukku VR, Stancel GM. Receptors for epidermal growth factor in the rat uterus. Endocrinology. 1985;117(1):149-54.        [ Links ]

20. Murphy LJ, Murphy LC, Friesen HG. Estrogen induces insulin-like growth factor-I expression in the rat uterus. Mol Endocrinol. 1987;1(7):445-50.        [ Links ]

21. Norstedt G, Levinovitz A, Eriksson H. Regulation of uterine insulin-like growth factor-I mRNA and insulin-like growth factor-II mRNA by estrogen in the rat. Acta Endocrinol (Copenh). 1989;120(4):466-72.        [ Links ]

22. Shang Y, Brown M. Molecular determinants for the tissue specificity of SERMs. Science. 2002;295(5564):2465-8.        [ Links ]

23. Zheng H, Kangas L, Harkonen PL. Comparative study of the short-term effects of a novel selective estrogen receptor modulator, ospemifene, and raloxifene and tamoxifen on rat uterus. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;88(2):143-56.        [ Links ]

24. Carthew P, Edwards RE, Nolan BM. Uterotrophic effects of tamoxifen, toremifene, and raloxifene do not predict endometrial cell proliferation in the ovariectomized CD1 mouse. Toxicol Appl Pharmacol. 1999;158(1):24-32.        [ Links ]

25. Simões MJ, Simões RS, Soares Jr JM, Bonciani HN, Dietrich CP, Baracat EC. Histomorphological analysis and characterization of glycosaminoglycans of adult castrated rat uteri treated with estrogen, progestogen and raloxifene. Climacteric. 2002;5 Suppl 1:144.        [ Links ]

26. Stygar D, Muravitskaya N, Eriksson B, Eriksson H, Sahlin L. Effects of SERM (selective estrogen receptor modulator) treatment on growth and proliferation in the rat uterus. Reprod Biol Endocrinol. 2003;1:40.        [ Links ]

27. Seval Y, Cakmak H, Kayisli UA, Arici A. Estrogen-mediated regulation of p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) in human endometrium. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mar 7; [Epub ahead of print]        [ Links ]

 

 

Correspondência:
José Maria Soares Júnior
Rua Sena Madureira 1245, apto. 11
04151-021 – São Paulo – SP
e-mail: jsoares415@hotmail.com

Recebido em: 20/2/2006
Aceito com modificações em: 27/3/2006

 

 

Trabalho realizado no Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.

Creative Commons License All the contents of this journal, except where otherwise noted, is licensed under a Creative Commons Attribution License