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Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia

Print version ISSN 0100-7203On-line version ISSN 1806-9339

Rev. Bras. Ginecol. Obstet. vol.28 no.5 Rio de Janeiro May 2006

https://doi.org/10.1590/S0100-72032006000500003 

ARTIGOS ORIGINAIS

 

Relação entre polimorfismo do gene do receptor de progesterona, raça, paridade e ocorrência de leiomioma uterino

 

Relation between progesterone receptor gene polymorphism, race, parity, and uterine leiomyoma occurrence

 

 

Mariano Tamura Vieira GomesI; Rodrigo de Aquino CastroII; Fabiola Elizabeth VillanovaIII; Ismael Dale Cotrim Guerreiro da SilvaIV; Edmund Chada BaracatV; Geraldo Rodrigues de LimaV; Manoel João Batista Castello GirãoVI

IPós-Graduando do Setor de Leiomioma Uterino do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil
IIAssistente Responsável pelo Setor de Leiomioma Uterino do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil
IIIBiomédica Pós-Graduanda do Laboratório de Ginecologia Molecular do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil
IVProfessor Adjunto Livre Docente e Responsável pelo Laboratório de Ginecologia Molecular do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil
VProfessor Titular do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil
VIProfessor Adjunto, Livre Docente e Chefe do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVOS: analisamos raça, paridade e presença do polimorfismo do gene do receptor de progesterona, denominado PROGINS, como fatores relacionados à ocorrência de leiomioma uterino em mulheres brasileiras.
MÉTODOS: realizamos estudo caso-controle, no qual foram incluídas 122 pacientes com diagnóstico de leiomioma e 125 mulheres sem a doença. Após registro dos dados clínicos, coletamos material biológico para extração de DNA, reação em cadeia da polimerase e eletroforese em gel de agarose, a fim de identificar a presença do polimorfismo PROGINS. A análise estatística foi feita pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney ou pelo teste do c2, a depender da variável estudada. O risco para ocorrência da doença foi calculado pelo modelo de regressão logística, com obtenção da odds ratio (OR) (razão de chances). O nível de significância adotado foi de 5% (p<0,05) e o intervalo de confiança foi de 95% (IC 95%).
RESULTADOS: observamos maior prevalência de "não-brancas"– pardas e negras – (50 vs 22,4%) e de nulíparas (23,8 vs 11,2%) nos casos, ao passo que o genótipo do receptor de progesterona foi mais freqüentemente PROGINS positivo – heterozigoto ou homozigoto mutante – entre os controles (21,6 vs 10,7%). A razão de chances indicou elevação do risco para leiomioma relacionada à raça "não branca"(OR=3,46; IC 95%: 2,0-6,0) e à nuliparidade (OR=3,30; IC 95%: 1,9-5,6), com redução na presença de genótipos PROGINS positivo (OR=0,43; IC 95%: 0,2-0,9).
CONCLUSÕES: a raça "não branca"e a nuliparidade foram consideradas fatores de risco para a ocorrência de leiomioma uterino em mulheres da população estudada, ao passo que o polimorfismo PROGINS demonstrou ser fator protetor.

Palavras-chave: Leiomioma; Neoplasias uterinas; Fatores de risco; Receptor de progesterona; Polimorfismo; Grupos étnicos; Paridade


ABSTRACT

PURPOSE: to analyze race, parity and presence of the progesterone receptor polymorphism, named PROGINS, as factors related to uterine leiomyoma occurrence in Brazilian women.
METHODS: we carried out a case-control study, composed of 122 patients with the diagnosis of uterine fibroid and 125 women without the disease. After recording the clinical data, we collected biological material for DNA extraction, polymerase chain reaction and agarose gel electrophoresis in order to identify the presence of PROGINS polymorphism. Statistical analysis was performed using the non-parametric Mann-Whitney test or the c2 test, depending on the studied variable. The risk for the occurrence of the disease was calculated by the logistic regression model, providing the odds ratio (OR). The adopted significance level was 5% (p<0.05) and the confidence interval was 95% (95% CI).
RESULTS: we observed a higher prevalence of "non-white"women – mulatto and black – (50 vs 22.4%) and nulliparas (23.8 vs 11.2%) in the cases, while the progesterone receptor genotype was more often PROGINS positive – heterozygous or mutant homozygous – among the controls (21.6 vs 10.7%). The OR indicated an elevated risk for leiomyoma related to the "non-white"race (OR=3.46; 95% CI: 2.0-6.0) and the nulliparity (OR=3.30; 95% CI: 1.9-5.6), with reduction in the presence of PROGINS-positive genotypes (OR=0.43; 95% CI: 0.2-0.9).
CONCLUSIONS: the "non-white"race and nulliparity were considered risk factors for the occurrence of uterine fibroid in the studied population, while PROGINS polymorphism showed to be a protective factor.

Keywords: Leyomioma; Uterine neoplasms; Risk factors; Progesterone receptor; Polymorphism; Ethnical groups; Parity


 

 

Introdução

O leiomioma do útero, neoplasia benigna mais freqüente do aparelho reprodutor feminino na menacme, acomete pelo menos 30% das mulheres acima de 30 anos1. Apresenta predisposição familiar – sendo mais prevalente entre parentes de primeiro grau em famílias com dois ou mais membros acometidos2 - e racial, com predomínio na raça negra1,3,4. Fatores reprodutivos parecem afetar o desenvolvimento dos leiomiomas, com aparente papel protetor da paridade5,6.

Embora o estrogênio seja visto como o mais importante promotor do crescimento tumoral, achados recentes mostram que a progesterona também estaria envolvida, atuando em combinação na patogênese da doença7. Evidências bioquímicas, histopatológicas e clínicas sugerem que a progesterona e os progestagênios, por meio dos respectivos receptores celulares, promovam a proliferação tumoral. Admite-se, também, que a taxa de mitose elevada propiciaria a propagação de mutações somáticas, cabendo à progesterona um papel crítico na sua modulação8.

O gene do receptor de progesterona (RP) em humanos é único e localiza-se no braço longo do cromossomo 11, nas bandas 22-23 (11q22-23), sendo responsável pela produção de duas isoformas protéicas: RP-A e RP-B9. Alelos mutantes desse gene foram descritos recentemente, destacando-se o polimorfismo PROGINS, que consiste em uma inserção da família Alu de 306 pares de base (pb) no íntron G, entre os éxons 7 e 8 – região codificante do domínio de ligação hormonal. Essa inserção levaria à transcrição anômala do gene, codificando uma forma variante do éxon 810,11. A codificação de um éxon alternativo, por sua vez, resultaria em perda da capacidade de ligação do hormônio ao receptor e da sua subseqüente ativação, com queda da atividade final mediada pela progesterona12.

O polimorfismo PROGINS foi encontrado apenas em humanos, indicando que essa forma variante surgiu em nosso genoma somente após sua divergência de outros primatas. Comparando-se 21 grupos étnicos humanos diferentes, verifica-se maior freqüência de PROGINS entre gregos ciprióticos (22%) e menor (zero) em dois grupos africanos, denominados !Kung e Nguni, com freqüência média do alelo polimórfico ou mutante de 11% e índice médio de heterozigose de 18,8% nas populações estudadas13.

A presença do PROGINS em mulheres com leiomioma foi previamente registrada em duas populações14,15 – caucasianas italianas e chinesas –, não tendo sido encontrada associação positiva ou negativa do polimorfismo com a doença. Porém, por se tratar de afecção com etiologia multifatorial e comportamento biológico heterogêneo (em especial entre grupos étnicos distintos)1,4,16, não podemos descartar a possibilidade de que esse polimorfismo seja um marcador em populações com outras características.

Dessa maneira, avaliamos a relação de fatores como raça, paridade e presença do polimorfismo PROGINS com a ocorrência de leiomioma uterino em mulheres brasileiras.

 

Métodos

Desenvolvemos estudo caso-controle, após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), e todas as participantes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Selecionamos, para o Grupo Caso, 122 mulheres atendidas no Setor de Leiomioma Uterino, com diagnóstico clínico (sangramento uterino anormal e/ou dor pélvica) e ultra-sonográfico da afecção e com indicação de tratamento cirúrgico devido à presença de sintomas. Todas foram submetidas à miomectomia ou histerectomia no Hospital São Paulo entre 2002 e 2004 e foi obtida confirmação diagnóstica histopatológica para todos os casos. O Grupo Controle foi composto por 125 mulheres na pós-menopausa, com idade de quarenta e cinco anos ou mais, incluídas depois de avaliação clínica (ausência de dor pélvica e/ou sangramento uterino anormal pregresso ou atual) e ultra-sonográfica, sem o diagnóstico de leiomioma.

Após registro de idade e paridade, as participantes submeteram-se à ultra-sonografia pélvica endovaginal, com observação dos aspectos ecotexturais e do volume uterino. Quanto à raça, foram inicialmente classificadas como brancas, pardas ou negras, de acordo com as características físicas (cor da pele e dos olhos, cor e tipo dos cabelos, formato do nariz e dos lábios), conforme previamente descrito17. Posteriormente, foram definitivamente classificadas apenas como brancas ou "não-brancas"– negras e pardas –, grupo assim denominado devido à marcante miscigenação racial, com herança genética africana altamente presente na população brasileira, tornando imprecisa a diferenciação de alguns grupos étnicos conforme o fenótipo17.

Para estudo do material biológico, retirou-se, no Grupo Caso, fragmento de 1 cm3 do tumor durante histerectomia ou miomectomia, conservado a 80ºC até a extração de DNA. Para tal, colocou-se uma porção do leiomioma em 100 µL de tampão de digestão contendo proteinase K e incubou-se esse material a 50ºC por 12 horas. Então, a proteinase K foi inativada por 15 minutos a 70ºC e seguiu-se com adição de 500 µL do tampão de lise do kit GFX (Amersham Biosciences). A seguir, o lisado foi centrifugado a 8.000 rpm/4ºC (Eppendorf modelo 5804 R), por um minuto, em coluna cromatográfica (sílica). Após duas etapas de lavagem e centrifugação com tampões contendo etanol, o DNA foi diluído em 100 µl de H2O milli-Q autoclavado e pré-aquecido a 70ºC. O DNA purificado foi armazenado a –80ºC até sua utilização. No Grupo Controle, foram coletados 5 mL de sangue em punção venosa periférica, utilizando vacutainer com anticoagulante (EDTA), seguido da extração imediata do DNA genômico, com o kit GFX (Amersham Biosciences), adicionando-se 500 µL de tampão de lise em 100 µL de sangue e realizando-se os mesmos procedimentos descritos para o Grupo Caso. A quantidade de DNA foi medida por espectrofotometria (260 nm) de alíquotas do DNA purificado, em equipamento Spectronic, modelo Genesys 5. Reações em cadeia da polimerase (PCR) feitas com oligonucleotídeos (primers) para a b-globina foram usadas como controles positivos para verificar a qualidade do DNA e a eficiência da amplificação18.

Nas reações de amplificação do gene do RP foram utilizados os seguintes primers senso: 5' GGC AGA AAG CAA AAT AAA AAG A 3', anti-senso: 5' AAA GTA TTT TCT TGC TAA ATG TC 3'11,19. Foi utilizado 1 µL do DNA total em um volume final de 25 µL de reação, contendo 1 µL de cada primer (0,4 pmol/µL) e 22 µL de mix Promega (20 mM de Tris-HCl, pH 8.4, 50 mM de KCl, 5 mM de MgCl2, 200 µM de dNTPs e 1,25 U de Taq DNA polimerase). As reações foram incubadas em termociclador (GeneAmp PCR System 9700 - Perkin Elmer) nas seguintes condições: desnaturação a 94ºC durante cinco minutos, seguida de 40 ciclos a 94ºC por um minuto (desnaturação), 55ºC por um minuto (hibridação dos oligonucleotídeos) e 72ºC por um minuto (polimerização), finalizados com incubação a 72ºC por cinco minutos. Os produtos obtidos foram aplicados em gel de agarose a 2%, corado com brometo de etídeo (1 µg/mL, e submetidos à eletroforese por 20 minutos a 100 volts, numa cuba horizontal contendo tampão de corrida TBE 1X. Pela visualização em transiluminador de luz ultravioleta, foram detectados os produtos de PCR no gel de agarose, os quais poderiam apresentar dois tamanhos, segundo a presença ou a ausência da inserção Alu PV/HS-1 de 306 pb no íntron G, entre os éxons 7 e 8, denominada PROGINS. Quando o alelo do receptor de progesterona não apresentava tal inserção, tínhamos um fragmento de 149 pb, representando a forma selvagem (T1). Quando o alelo apresentava a inserção, o fragmento obtido era de 455 pb, correspondendo à forma mutante ou polimórfica (T2) (Figura 1)11,20.

 

 

A partir da freqüência alélica encontrada na população estudada, verificamos se a distribuição genotípica respondia à lei de Hardy-Weinberg. Tal lei pode ser usada para calcular se determinada amostra representa uma população em equilíbrio genético e que atende a certas suposições (reprodução aleatória, taxa pequena de mutações e ausência de seleção contra algum genótipo particular no locus de interesse) e, para isso, utiliza-se uma fórmula matemática21. A seguir, comparamos a presença de genótipos PROGINS positivos (heterozigoto e homozigoto mutante) e PROGINS negativo (homozigoto selvagem) entre casos e controles. Devido ao número muito pequeno de homozigotos mutantes em nossa casuística, esses foram avaliados em conjunto com os heterozigotos, a fim de permitir análise estatística.

Finalmente, aplicamos o teste não paramétrico de Mann-Whitney para estudo das variáveis contínuas (idade, volume uterino) e o teste de freqüências do c2 para estudo das variáveis categóricas (raça, paridade, genótipo do RP). O nível de significância adotado foi de 5% (p<0,05) e a razão de chances, ou odds ratio (OR), foi calculada pelo modelo de regressão logística, com intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Utilizamos, para os testes estatísticos, o software STATA, versão 7.0.

 

Resultados

A média de idade do Grupo Caso foi 43,9±7,3 anos e do Grupo Controle foi 56,9±7,4 anos (p<0,001). Quanto à raça, 50% dos casos e 77,6% dos controles foram classificados como brancas, ao passo que a proporção de "não-brancas"(pardas e negras) foi de 50% entre os casos e de 22,4% entre os controles (p<0,0001). O Grupo Caso foi composto por 23,8% de nulíparas e o Grupo Controle por 11,2% (p<0,0001). O volume uterino médio à ultra-sonografia foi 429,8±293,4 cm3 para os casos e 38,1±21,7 cm3 para os controles (p<0,0001). Os genótipos PROGINS positivos (heterozigoto + homozigoto mutante) estiveram presentes em 10,7% dos casos e em 21,6% dos controles (p=0,020) (Tabela 1). A distribuição genotípica manteve-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg considerando-se toda a casuística, assim como nos Grupos Caso e Controle. Não encontramos associação das variáveis raça ou paridade com os diferentes genótipos do receptor de progesterona, quando avaliados apenas os controles (Tabela 2).

 

 

 

 

O cálculo da razão de chances (OR) para leiomioma uterino demonstrou diminuição do risco associada aos genótipos PROGINS positivos (heterozigoto + homozigoto mutante) (OR=0,43; IC 95%: 0,2-0,9; p=0,022) e aumento relacionado à raça "não-branca"(OR=3,46; IC 95%: 2,0-6,0; p<0,001) e à nuliparidade (OR=3,30; IC 95%: 1,9-5,6; p<0,001) (Tabela 3).

 

 

Discussão

A raça tem sido considerada importante fator de risco para leiomiomas. As negras têm probabilidade maior de ter a doença e tendem a ser mais jovens que as brancas no momento do diagnóstico e da cirurgia4. Além disso, foram encontrados nódulos maiores, mais numerosos e mais sintomáticos em negras, a despeito da idade mais jovem no momento do diagnóstico e do tratamento16. A maior incidência da doença em negras ocorre entre 35 e 39 anos e, em brancas, entre 40 e 44 anos, com maiores pesos uterinos e maior probabilidade de anemia nas primeiras1. Em nossa casuística, confirmamos maior prevalência de leiomioma uterino em brasileiras "não-brancas"(pardas e negras), com risco semelhante ao previamente observado para afro-americanas1,3,4, sugerindo a presença de fatores intrínsecos comuns nessas populações.

O histórico reprodutivo também parece afetar o risco para leiomiomas. A associação de nuliparidade com a doença, verificada em nosso estudo, está de acordo com os resultados obtidos na pesquisa realizada pela Oxford Family Planning Association Cohort Studies, que sugeriu relação inversa entre o número de gestações a termo e a ocorrência de leiomioma5, assim como o estudo prospectivo com coortes de negras americanas, que confirmou a mesma relação nesse grupo étnico22. No entanto, os mecanismos pelos quais a paridade exerce seu papel protetor permanecem desconhecidos, merecendo investigação pormenorizada.

Em decorrência do papel dos esteróides sexuais no controle do metabolismo miometrial, variações gênicas relacionadas à atuação desses hormônios têm importância para o entendimento dos leiomiomas uterinos. Como se sabe, a progesterona e os progestagênios agem nas células por meio dos seus receptores (RP-A e RP-B), originados de um único gene23,24. Um dos polimorfismos desse gene, denominado PROGINS, leva à codificação de um éxon 8 alternativo e, conseqüentemente, à expressão de uma forma aberrante dos receptores de progesterona, com propriedades alteradas de interação protéica e regulação hormonal, assim como perda da capacidade de ligação e ativação transcricional em resposta à progesterona20. Tem sido proposto que os homodímeros do RP-B mediariam a ação hormonal, ao passo que a variante truncada RP-A teria atividade repressora da transcrição25-27. Dessa maneira, Fabjani et al. (2002)28, sugeriram que a isoforma RP-A, quando associada ao PROGINS, teria sua estabilidade elevada, reprimindo com maior intensidade a ação mediada pelo RP-B nos genes-alvo.

Os polimorfismos são variações genéticas herdadas, presentes em todas as células (germinativas ou somáticas, sadias ou doentes) e com prevalência variável em diferentes populações. Por isso, qualquer linhagem celular amplificada seria representativa para estudo do organismo. No entanto, alterações cromossômicas e mutações gênicas podem ocorrer nas células somáticas, em especial nos tumores. Deleções, translocações e rearranjos conhecidos, envolvendo os cromossomos 3, 6, 7, 10, 12 e 14, são encontrados em até 40% dos leiomiomas29,30. Isso não invalida nossa escolha de tecido tumoral como material de estudo no Grupo Caso, pois tais alterações, quando presentes, não acometem todas as células de determinado nódulo31, e poupam o cromossomo 11 (sede do gene RP). Ainda assim, caso houvesse alterações somáticas nas células tumorais estudadas, envolvendo o fragmento amplificado no estudo molecular do gene RP, esperar-se-ia desvio do equilíbrio de Hardy-Weinberg na distribuição genotípica dos casos, com redução dos genótipos heterozigotos quando da eliminação de um dos alelos, ou não visualização das bandas após eletroforese no gel de agarose quando da eliminação dos dois alelos (o que não aconteceu com nenhuma participante). Se houvesse uma mutação somática específica no tecido neoplásico, com a inserção de 306 pb da família Alu - geradora do alelo polimórfico PROGINS -, teríamos maior prevalência dessa variante nos casos em relação aos controles, e não menor, como foi de fato encontrada. Além disso, devemos destacar que o produto da amplificação por PCR não representa apenas o DNA das células tumorais, pois envolve o DNA de leucócitos, fibroblastos e células miometriais normais, também presentes na amostra tecidual. Comparações prévias sobre a presença simultânea de polimorfismos no sangue, miométrio ou leiomioma foram feitas por outros autores32,33, não tendo sido encontradas diferenças nesses tecidos, fortalecendo a convicção de que o DNA por nós obtido oferece resultados confiáveis e representativos das células do organismo.

Compor os controles com mulheres na pós-menopausa, assintomáticas e com rastreamento ultra-sonográfico negativo nos fornece a melhor aproximação de um grupo verdadeiramente não afetado pelo leiomioma uterino e sem risco de desenvolver a doença no futuro. Embora o exame clínico e ultra-sonográfico não sejam capazes de excluir completa e inequivocamente a ocorrência da neoplasia, uma vez que lesões microscópicas podem existir, deve-se notar que a eventual presença de mulheres com leiomioma no grupo controle diminuiria as chances de encontrarmos associação (positiva ou negativa) entre o polimorfismo e a afecção. Isso torna o resultado obtido ainda mais relevante. Com o objetivo de determinar se certas características clínicas poderiam associar-se ao PROGINS, gerando vieses de resultados, avaliamos as variáveis raça e paridade quanto ao genótipo do RP no Grupo Controle, não encontrando qualquer relação. Os casos foram propositalmente excluídos dessa análise, a fim de evitar possíveis associações devidas à doença.

A presença do PROGINS foi previamente registrada entre caucasianas italianas e chinesas. Não se observou diferença entre pacientes com leiomioma e controles. Vale ressaltar, como registrado pelos autores do estudo italiano, que seus resultados não podem ser estendidos para outros grupos étnicos, nem excluir a possibilidade de que esse polimorfismo seja um marcador de risco ou de proteção em populações com outras características14. Quanto ao estudo de Hsieh et al.15, chama a atenção que a população escolhida como controle encontrava-se na menacme, com risco de desenvolver a doença futuramente, reduzindo a precisão dos resultados apresentados.

Encontramos no alelo PROGINS um marcador de proteção para leiomioma entre as brasileiras e os novos resultados indicam que esse polimorfismo pode proteger as mulheres por meio de repressão à ação da progesterona nos genes-alvo. No entanto, como esta pesquisa é a primeira a apontar a existência dessa relação, estudos diferenciando o risco em diferentes grupos étnicos são fundamentais, assim como investigações que esclareçam definitivamente o papel biológico do PROGINS, pois a associação (proteção ou risco) de certos alelos com determinada doença não traduz, necessariamente, uma ligação etiológica. Supondo que a presença do alelo PROGINS seja realmente protetora, seria também interessante realizar um estudo com casuística suficientemente grande para que pudéssemos analisar separadamente o papel do genótipo homozigoto mutante (pouco prevalente), verificando se o mesmo oferece proteção maior que o genótipo heterozigoto.

 

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Correspondência:
Mariano Tamura Vieira Gomes
Avenida Ibirapuera, 2907, conjunto 406
04029-200 – São Paulo – SP
Telefax: (11) 5042-4848
e-mail: marianotvg@einstein.br

Recebido em: 27/3/2006
Aceito com modificações em: 19/4/2006
Trabalho financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), processo 03/04533-1

 

 

Trabalho realizado no Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brasil.

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