Tratamento da endometriose

Treatment of endometriosis

REVISÃO

Tratamento da endometriose

Treatment of endometriosis

Paula Andrea de Albuquerque Salles Navarro^I; Ionara Diniz Santos Barcelos^II; Júlio César Rosa e Silva^III

^IProfessora Adjunta da Área de Saúde da Mulher, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de São Carlos – UFSCAR – São Carlos (SP), Brasil, Orientadora do Programa de Pós-Graduação, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil

^IIPós-Graduanda, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão Preto (SP), Brasil

^IIIMédico Assistente, Setor de Endoscopia Ginecológica e Dor Pélvica, Departamento de Ginecologia e Obstetrícia, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – USP – Ribeirão Preto – (SP), Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

Apesar da grande heterogeneidade das manifestações clínicas relacionadas à endometriose, observa-se a sua elevada prevalência em mulheres inférteis e portadoras de dor pélvica crônica. O impacto sócio-econômico desta afecção enigmática é elevado e os dados relacionados à eficácia das diferentes abordagens terapêuticas descritas são bastante conflitantes. Assim, os objetivos do presente artigo são apresentar as evidências científicas disponíveis acerca das diferentes modalidades terapêuticas aplicáveis e estabelecer recomendações para o tratamento da infertilidade e da dor pélvica crônica relacionadas à endometriose. Em pacientes com endometriose mínima ou leve a supressão da função ovariana não é efetiva para melhorar a fertilidade, mas a ablação das lesões associadas à adesiólise parece ser mais efetiva do que a realização exclusiva da laparoscopia diagnóstica. Não há evidências suficientes para determinar se a excisão cirúrgica em casos de doença moderada ou severa melhoraria as taxas de gestação. A fertilização in vitro parece ser uma abordagem adequada, especialmente nos casos de coexistência de fatores de infertilidade e/ou falha de outras abordagens terapêuticas. Deve-se avaliar a possibilidade de usar agonistas do GnRH por 3 a 6 meses, previamente à realização de fertilização in vitro. Em relação ao alívio da dor, verifica-se que a supressão da função ovariana por 3 a 6 meses em pacientes com doença confirmada laparoscopicamente reduz a dor associada à endometriose. Todas as medicações estudadas parecem apresentar eficácia similar, embora os efeitos adversos e de os custos sejam diferentes. A ablação das lesões endometrióticas reduz a dor associada à endometriose, sendo menos efetiva nos casos de doença mínima. A exérese de endometriomas com diâmetro > 4 cm parece melhorar a taxa de fecundidade natural e após procedimentos de reprodução assistida, além de reduzir a dor e os riscos de recidiva. Por fim, é importante ressaltar que há muita controvérsia e que as recomendações acima descritas deverão ser revistas à medida que estudos clínicos randomizados, controlados e com casuística adequada gerarem evidências mais concretas e confiáveis.

Palavras-chave: Endometrios/terapia; Infertilidade feminina; Dor pélvica; Reprodução; Técnicas reprodutivas assistidas

ABSTRACT

Despite a wide heterogeneity of clinical manifestations related to endometriosis, a high prevalence of the disease is observed in infertile women and in those with chronic pelvic pain. This enigmatic condition has a high socioeconomic impact, and the described data regarding efficacy of the therapeutic approaches are quite conflicting. Thus, the purpose of the present study was to describe the available scientific evidence about the applicable therapeutic modalities and to provide recommendations for the treatment of infertility and the chronic pelvic pain related to endometriosis. Although suppression of ovarian function in patients with minimal or mild endometriosis is not effective in improving fertility, ablation of the lesions associated with adhesiolysis seems to be more effective than exclusive diagnostic laparoscopy. There is no sufficient evidence to determine whether surgical excision in cases of moderate or severe disease would improve the pregnancy rates. In vitro fertilization seems to be an adequate approach, especially in cases of coexistence of infertility factors and/or failure of other treatments. The possibility of using GnRH for 3 to 6 months before in vitro fertilization should be considered. Regarding pain relief, suppression of ovarian function for 3 to 6 months in patients with laparoscopically-confirmed disease reduces the pain associated with endometriosis. All studied medication seem to have similar efficacy, differing only in terms of adverse effects and costs. Ablation of endometriotic lesion reduces the pain associated with endometriosis, being less effective in cases of minimal disease. Exeresis of endometriomas with diameter > 4 cm seems to improve the rate of natural fecundity and the rate for ??? obtained after assisted reproduction procedures, in addition to reducing both pain and recurrence risk. Finally, it is important to emphasize that this subject is much controversial and the recommendations herein described should be revised as randomized controlled clinical trials with adequate casuistic generate more concrete and reliable evidence.

Keywords: Endometriosi/therapy; Infertility, female; Chronic pelvic pain; Reproduction; Reproductive techniques, assisted

Introdução

A endometriose é uma doença que afeta a mulher em idade reprodutiva, sendo caracterizada por implante e crescimento de tecido endometrial (glândulas e/ou estroma) fora da cavidade uterina. Tem sido observada em 5 a 10% das pacientes submetidas a laparotomias ginecológicas, 20 a 50% das mulheres com infertilidade¹ e 60 a 70% das portadoras de dor pélvica crônica².

Esta afecção pode cursar com uma grande diversidade de manifestações clínicas. Podemos encontrar desde pacientes oligo ou assintomáticas até quadros de dor pélvica intensa, sintomas decorrentes de lesão em órgãos não reprodutivos e infertilidade. Os sintomas associados a esta doença geram repercussão em todos os aspectos na vida de suas portadoras, devendo-se dispensar especial atenção a todas as queixas³.

O tratamento deve ser individualizado, considerando sempre os sintomas da paciente e o impacto da doença e do tratamento sobre a qualidade de vida. Uma equipe multidisciplinar especializada deve ser (sempre que possível) envolvida, na tentativa de fornecer um tratamento capaz de abranger todos os aspectos bio-psico-sociais da paciente.

Para fins didáticos, subeste artigo em tratamento da infertilidade e da dor pélvica crônica associada à endometriose. Apresentaremos uma revisão sistematizada da literatura nos tópicos mais importantes e controversos relacionados com o tratamento dos sintomas associados a esta afecção, procurando analisar os dados de maneira crítica, à luz das evidências apresentadas. Contudo, convém ressaltar que a grande maioria dos dados de evidências que suportam as condutas atuais é conflitante. Possivelmente serão revistos à medida que houver estudos bem delineados, prospectivos, randomizados e controlados, com casuística maior e, conseqüentemente, passíveis de gerar evidências mais concretas e com adequado poder de teste.

1. Tratamento da infertilidade associada à endometriose

1.1 Endometriose e fertilidade

Em casais normais a fecundidade varia de 0,15 a 0,20 por mês, declinando com a idade⁴. A fecundidade mensal de mulheres inférteis com endometriose é significativamente menor, e varia de 0,02 a 0,1⁵. Alguns estudos relatam que 20 a 50% das mulheres inférteis têm endometriose e 30 a 50% das mulheres com endometriose são inférteis, sugerindo um possível papel da endometriose na etiopatogênese da infertilidade.

Nos casos de endometriose moderada e severa, em que geralmente se identifica comprometimento morfológico da anatomia pélvica, é clara a associação entre esta afecção e a infertilidade subseqüente, embora uma demonstração clara de relação causal ainda não tenha sido estabelecida. Nos casos de doença mínima e leve, em que não se observa alteração mecânica no trato reprodutivo, esta associação torna-se ainda mais controversa. Contudo, alguns estudos têm evidenciado menores taxas de fecundidade mesmo neste grupo de pacientes (0,024 e 0,019), quando comparadas com mulheres férteis normais (0,15 a 0,20)^6,7.

1.2 Tratamento clínico medicamentoso

Alguns ensaios clínicos randomizados e controlados (RCT) demonstraram que a administração de danazol, progestágenos ou agonistas do (GnRHa) não foi efetiva no tratamento da infertilidade associada a endometriose mínima ou leve. Assim, a supressão da função ovariana por meio de terapia hormonal para melhorar a fertilidade nos casos de endometriose mínima e leve não é efetiva, retarda a possibilidade de gravidez e não deve ser oferecida como abordagem terapêutica única⁸.

Não há evidência de eficácia da supressão transitória na função ovariana em termos de melhora subseqüente da fecundidade em casos de endometriose moderada ou severa, Portanto, não recomendamos esta conduta como rotina isolada na prática clínica, particularmente quando se optou inicialmente pela conduta expectante. Contudo, alguns estudos sugerem haver aumento nas taxas de gestação se uma supressão ovariana prolongada, com GnRHa, for realizada antes do ciclo de reprodução assistida (RA). Há pelo menos dois estudos caso-controle e um RCT que suportam essa abordagem^9-11. O RCT avaliou, em todos os estágios da doença, 51 mulheres que receberam tratamento por três meses com análogos de GnRH, comparando-as a um grupo que não recebeu nenhum tratamento antes do ciclo de RA. A taxa de gravidez clínica por ciclo iniciado foi de 80% no grupo tratado versus 54% no grupo controle; não houve diferença na dosagem utilizada de gonadotrofina¹¹. A principal crítica a esse estudo é que a taxa de gravidez relatada foi muito maior que a média nacional (33%) para o mesmo ano (como relatado pela ASRM/Society for Assisted Reproductive Technology).

Uma recente revisão da Cochrane sugere que a administração de análogos de GnRH por um período de 3 a 6 meses antes de fertilização in vitro (FIV) ou injeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI) em mulheres com endometriose aumenta em quatro vezes a probabilidade de gravidez clínica¹². Dados sobre os efeitos potencialmente adversos desta abordagem terapêutica na mãe ou no feto ainda não estão disponíveis. Contudo, é importante ressaltar que além da pequena casuística analisada nesta revisão (165 mulheres), dados sobre estadiamento da doença, presença e tempo de infertilidade, motivo da indicação do procedimento de RA, e idade das pacientes incluídas não foram avaliados separadamente. Assim, a adoção desta conduta deveria ser individualizada e discutida com as pacientes, considerando outros fatores potencialmente determinantes do sucesso nos procedimentos de RA.

1.3 Tratamento cirúrgico

Os objetivos principais da cirurgia em pacientes com endometriose são retirar a maior quantidade de tecido possível e restabelecer a anatomia normal da pelve. O manejo delicado do tecido e a hemostasia meticulosa são fundamentais para evitar a formação de novas aderências e focos endometrióticos¹³.

A ablação de lesões endometrióticas, associada a adesiólise, para melhorar a fertilidade nos casos de endometriose mínima e leve é efetiva se for comparada com a laparoscopia diagnóstica apenas¹⁴. Esta recomendação está baseada em revisão sistemática e meta-análise de dois ensaios clínicos randomizados controlados similares, embora contraditórios. Nestes trabalhos a eficácia da ablação cirúrgica laparoscópica (mais adesiólise) foi comparada (em termos de melhora da fecundidade) com laparoscopia diagnóstica apenas, em portadoras de endometriose mínima e leve. Contudo, o poder de evidência nos dois estudos pode ser questionado. No estudo italiano⁷, em que não se evidenciou melhora na fecundidade para o grupo tratado cirurgicamente, o número de pacientes incluídas foi bastante pequeno (101 pacientes). No estudo canadense⁶ (maior casuística, porém com apenas 341 mulheres incluídas) houve no grupo tratado uma taxa mensal de fecundidade significantemente maior, se comparada à do grupo controle. Entretanto, não se pode afirmar que as pacientes sabiam ter sido ou não submetidas a tratamento cirúrgico durante a laparoscopia, o que introduz um outro viés na análise dos dados obtidos. Não encontramos evidências de que a taxa de fecundidade após o tratamento cirúrgico tenha sido influenciada pelo método de ablação utilizado, seja eletrocirúrgico ou a laser⁶.

Desta forma, até que novos estudos sejam publicados, se durante a realização de laparoscopia diagnóstica em paciente infértil for identificada presença de endometriose mínima ou leve, deve-se proceder à ablação cirúrgica das lesões e adesiólise. A conduta a seguir, seja indicação de procedimento de RA ou expectante, deve considerar entre outros, fatores como idade da paciente, tempo de infertilidade, tipo e resultados de tratamentos prévios, presença ou não de fator masculino associado. Por outro lado, é muito questionável indicar cirurgia laparoscópica a pacientes com diagnóstico prévio de endometriose mínima e leve e realizar ablação cirúrgica das lesões e adesiólise para melhorar a fecundidade. Acreditamos que esta conduta deveria ser individualizada e discutida com a paciente apenas nas situações em que, após a análise global do caso, a opção pela conduta expectante pareça viável pela possibilidade de concepção espontânea.

Quanto aos casos de endometriose moderada ou severa, apenas dispomos de estudos observacionais que avaliaram a influência do tratamento cirúrgico nas taxas de gestação. Alguns estudos^15-17 sugerem haver correlação negativa entre estágio da endometriose e taxa cumulativa de gravidez espontânea após remoção cirúrgica das lesões endometrióticas. Entretanto, só foi encontrada significância estatística em um destes estudos¹⁷. Convém ressaltar que dados obtidos de diferentes estudos não podem ser comparados facilmente, pois os procedimentos cirúrgicos realizados, a extensão das cirurgias, a habilidade do cirurgião e outras variáveis que determinam o resultado certamente não foram padronizadas¹⁸.

Não dispomos de estudos clínicos randomizados controlados ou de meta-análises que tenham avaliado se a remoção cirúrgica da endometriose moderada ou severa melhora as taxas de gestação. Portanto, não é possível afirmar que o tratamento cirúrgico da endometriose moderada ou severa melhora as taxas de gravidez subseqüentes. Assim, a indicação desta abordagem também deveria ser individualizada. A avaliação da indicação cirúrgica deve considerar, entre outros, fatores como idade da paciente e presença de outras causas de infertilidade associadas. Apesar da controvérsia, não recomendamos adiar a indicação de procedimentos de RA a pacientes inférteis com idade > 35 anos em prol da conduta expectante devido à redução no potencial reprodutivo inerente ao avanço na idade.

1.4 Endometriomas

Uma revisão recente da Cochrane, para determinar a técnica cirúrgica mais efetiva no tratamento de endometriomas, ablação ou exérese da cápsula, avaliou dois estudos randomizados sobre o manejo laparoscópico de endometriomas com diâmetro > 3 cm¹⁹. Dois RCT foram incluídos na análise. Os resultados demonstraram que a exérese laparoscópica da cápsula estava associada à diminuição tanto na taxa de recorrência do endometrioma (OR = 0,41; IC_95% = 0,18-0,93) como na necessidade de reintervenção (OR = 0,21; IC_95% = 0,05-0,79), além do aumento na taxa de gravidez espontânea (avaliada 12 a 24 meses após a abordagem cirúrgica) em mulheres com subfertilidade documentada (OR = 5,21; IC_95% = 2,04-13,29)¹⁹. Independentemente da técnica cirúrgica utilizada, recomenda-se enviar para análise anatomopatológica parte da cápsula do endometrioma para confirmar o diagnóstico clínico e excluir a presença de malignidade (risco estimado de malignização de 0,7%)¹⁹.

Segundo a última publicação da Sociedade Européia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE)¹⁸, a exérese laparoscópica de endometriomas com diâmetro > 4 cm melhora a fertilidade, caracterizada pelo aumento nas taxas de gestação espontânea após a intervenção cirúrgica, se comparada à drenagem e coagulação da pseudocápsula^20,21, estando ao mesmo tempo associada a um menor risco para recorrência do cisto²². Contudo, acreditamos que a adoção de tratamento cirúrgico como abordagem exclusiva para infertilidade associada a endometriose requer individualização do caso, como foi mencionado anteriormente.

Nos casos em que se indica realização de procedimentos de reprodução assistida, permanece controversa a influência do endometrioma nos resultados obtidos. Alguns estudos relatam que a presença de endometrioma não afeta os resultados em ciclos de FIV. Outros reportam redução na resposta a indução da ovulação e do número de embriões a serem transferidos, além de maiores taxas de abortamento. Assim, apesar da controvérsia e da ausência de evidências concretas, na última publicação da ESHRE¹⁸ recomenda-se exérese laparoscópica de endometriomas com diâmetro > 4 cm previamente ao início da estimulação ovariana controlada. O objetivo da recomendação seria obter material para diagnóstico anatomopatológico, reduzir o risco de infecção, facilitar o acesso técnico aos folículos durante a captação oocitária e, possivelmente, melhorar a resposta ovariana à administração de gonadotrofinas endógenas. Contudo, esta decisão deve ser individualizada e reconsiderada, particularmente nos casos de pacientes com intervenções cirúrgicas prévias.

Se por um lado as evidências suportam o benefício da exérese da pseudocápsula do endometrioma (em detrimento de sua cauterização) em termos de diminuição na taxa de recorrência e na necessidade de reintervenção, (além do aumento na taxa de gravidez espontânea nos meses subseqüentes), por outro postula-se um efeito potencial deste procedimento sobre a redução na reserva folicular ovariana^23-27. Contudo, outros estudos ainda são necessários para esclarecer se o dano está relacionado com o procedimento cirúrgico ou com a presença prévia do cisto²⁸. De qualquer modo, este fato deveria ser considerado antes e durante o ato operatório, para determinar a melhor abordagem cirúrgica e procurar minimizar o dano ao parênquima ovariano aparentemente normal.

1.5 Tratamento pré e pós-operatório

Não há RCT avaliando o efeito do tratamento hormonal antes da intervenção cirúrgica.

O tratamento com danazol ou agonista de GnRH após a cirurgia não melhora a fertilidade, quando comparado com o tratamento expectante^29-31. Portanto, nos casos em que se optar pela conduta expectante no pós-operatório, não se recomenda utilizar rotineiramente o tratamento hormonal para melhorar a fecundidade natural.

Contudo, como já foi mencionado, a administração de análogos do GnRH durante 3 a 6 meses antes de FIV ou injeção ICSI em mulheres com endometriose aumenta em quatro vezes a probabilidade de gravidez clínica ¹². Assim, nos casos em que se indicar realização de RA, no pós-operatório pode-se adotar esta conduta, que deve ser individualizada e discutida com as pacientes. Deve-se considerar os efeitos adversos do uso de análogos do GnRH, as possíveis conseqüências de adiar o procedimento, bem como os fatores potencialmente determinantes do sucesso nos procedimentos de RA.

1.6 Tecnologias de reprodução assistida

A realização de estimulação ovariana controlada com citrato de clomifeno ou gonadotrofinas, associada a inseminação intra-uterina, melhora a fertilidade em pacientes com endometriose mínima e leve. Sugerimos que esta conduta seja adotada, considerando a idade da paciente (preferencialmente < 35 anos), exclusão de fator masculino severo e de falha em tentativas similares prévias, ressaltando-se as taxas esperadas de fecundidade por ciclo (0,09 a 0,13)^32,33.

Não dispomos de grandes RCT que definitivamente tenham demonstrado maior eficácia da FIV com transferência embrionária (FIVETE) sobre a conduta expectante no tratamento da infertilidade associada a endometriose. Todavia, a FIVETE tem sido rotineiramente oferecida a estas pacientes. Segundo o último guideline da ESHRE, é uma abordagem apropriada, especialmente nos casos de disfunção tubária, presença de fator masculino associado e/ou falha após outras medidas terapêuticas¹⁸. Outros fatores como idade feminina avançada, diminuição da reserva folicular ovariana e tempo de infertilidade também deveriam ser considerados quando da definição do tratamento a ser oferecido.

Também há controvérsia sobre um possível papel deletério da endometriose nos resultados de procedimentos de FIVETE. Uma meta-análise publicada em 2002 evidenciou menores taxas de gravidez obtidas após FIVETE em pacientes com endometriose, quando comparadas a pacientes com infertilidade de causa tubária³⁴. Contudo, esta meta-análise incluiu estudos antigos, que utilizaram captação oocitária laparoscópica e protocolos menos efetivos de estimulação ovariana. Por outro lado, alguns grandes bancos de dados, como o da Society for Assisted Reproductive Technology, não evidenciaram este efeito adverso da endometriose sobre as taxas de gestação pós-FIVETE.

Como já foi citado, uma revisão recente da Cochrane sugere que administração de análogos de GnRH durante 3 a 6 meses antes de FIV ou ICSI em mulheres com endometriose aumenta em quatro vezes a probabilidade de gravidez clínica¹². Contudo, a heterogeneidade dos estudos analisados nesta revisão torna as conclusões questionáveis. Portanto, a adoção desta conduta deve ser individualizada e discutida com as pacientes, considerando outros fatores que podem determinar o sucesso dos procedimentos de reprodução assistida.

2. Tratamento de endometriose associada a dor pélvica

2.1 Tratamento clínico de endometriose associada a dor pélvica

O uso de terapia medicamentosa para endometriose é baseado no fato de que a endometriose responde a hormônios. Duas condições fisiológicas, gravidez e menopausa, estão freqüentemente associadas à resolução da dor provocada pela endometriose. Os análogos farmacológicos destas condições são os progestágenos e contraceptivos orais combinados, que levam a condições hormonais semelhantes à vista durante a gravidez, e os androgênios e GNRHa, que promovem supressão do estrogênio endógeno.

Segundo as evidências documentadas a seguir, pode-se concluir que o tratamento clínico medicamentoso para dor pélvica associada a endometriose é altamente eficaz, com taxas de sucesso que variam de 80 a 100% de melhora e um intervalo livre dos sintomas que pode chegar a dois anos. As drogas hormonais investigadas - acetato de medroxiprogesterona (AMP), gestrinona, COC, danazol e GnRHa mostram-se igualmente efetivas no alívio da dor. Contudo, os efeitos adversos apresentados e os custos são diferenciados e devem ser levados em consideração quando da escolha terapêutica¹⁸.

2.1.1 Progestágenos e contraceptivos orais combinados

Embora a progesterona cause alterações secretoras no endométrio durante a fase lútea do ciclo menstrual normal, os progestágenos sintéticos causam atrofia endometrial por diminuição na síntese de receptores de estrogênio. Kirstner (1958)³⁵, foi o primeiro a usar esta classe de medicamentos para tratar a endometriose com altas doses de progestágenos, levando a um estado de pseudogravidez.

Embora o AMP seja um dos progestágenos mais utilizados para tratar dor pélvica associada a endometriose, os dados da literatura são controversos. Luciano et al..³⁶ mostraram melhora de 88 e 83% em dismenorréia e dispareunia, respectivamente, de pacientes usuárias de AMP oral (50 mg/dia). Os implantes de endometriose apresentavam atrofia e pseudo-decidualização após biópsia realizada durante laparoscopia diagnóstica posterior³⁶. Entretanto, em estudo prospectivo, randomizado e controlado por placebo, outros mostraram que esta medicação não levou a melhora significantemente maior que o placebo no controle de dismenorréia em pacientes com endometriose, depois de 12 semanas de uso oral contínuo (50 mg/dia)³⁷. Além disso, esse tipo de medicação está associado a alta incidência de efeitos colaterais (40%) como acne, dor localizada e vasodilatação.

O AMP de depósito é uma formulação contraceptiva que tem sido adotada por alguns pesquisadores no tratamento da endometriose. Em um estudo controlado comparativo entre AMP de depósito (150 mg a cada 90 dias) e uso de contraceptivo oral combinado associado ao danazol (50 mg/dia), os autores mostraram que os dois tratamentos foram igualmente e altamente efetivos no controle da dor, principalmente após seis meses de tratamento, atingindo-se o máximo de satisfação das pacientes após doze meses. Porém, promoveram alta incidência de efeitos colaterais, apresentados por cerca de 30% das usuárias, e não houve avaliação da eficácia desta abordagem após doze meses de tratamento³⁸.

Gestrinona, um progestagênio com atividade androgênica, também tem sido utilizada no tratamento de endometriose e quando comparada com o GnRHa parece ter efeito semelhante no controle da dor e na satisfação das pacientes^39,40. Porém, esta medicação apresenta efeitos colaterais, que muitas vezes não são suportados pelas pacientes, como amenorréia, spotting, acne, hirsutismo, edema e ganho de peso, que pode chegar até a 3 kg em seis meses de tratamento. A posologia adequada é de 200 a 300 mg/semana, e deve ser sempre seguida pelo parâmetro clínico da amenorréia.

Outros progestágenos orais podem ser usados e já foram testados no tratamento da endometriose, como acetato de ciproterona, desogestrel, acetato de noretindrona, levonorgestrel, didrogesterona. Porém, mais estudos devem ser realizados para definir sua utilização em pacientes com dor pélvica e endometriose^41,42.

Outras vias de administração de progestágenos têm sido testadas, como implante subdérmico de etonorgestrel e o sistema intra-uterino com liberação lenta de levonorgestrel (SIU-LNG). Sobre o primeiro há apenas um estudo piloto na literatura, mostrando boa resposta e satisfação das pacientes⁴³. Alguns estudos na literatura evidenciam boa eficácia do SIU-LNG para alívio da dor associada a endometriose. Vercellini et al. (1999)⁴⁴ e Fedele et al. (2001)⁴⁵ foram os primeiros a testar o SIU-LNG na endometriose, mostrando sua boa efetividade no controle da dor. Em outro estudo prospectivo, randomizado e controlado, demonstrou-se diminuição importante, já no primeiro mês de uso, da dor pélvica crônica secundária à endometriose⁴⁶. Associada a melhora clínica, observou-se também a diminuição nos valores séricos de CA-125, marcador tumoral utilizado na prática clínica para acompanhamento da endometriose⁴⁷. Embora os dados referidos sejam promissores, as casuísticas avaliadas são pequenas, não fornecendo evidência suficiente para que se preconize esta abordagem rotineiramente.

Os COC são a primeira escolha para tratamento clínico em muitos centros. No primeiro estudo controlado em que esta terapêutica foi utilizada e comparada ao uso do GnRHa, demonstrou-se que o uso de COC, embora cíclico (21 dias de hormônio e 7 sem medicação), tem eficácia similar à da administração de GnRHa na redução da dor pélvica associada a endometriose⁴⁸. Embora haja controvérsia, alguns estudos não evidenciaram eficácia do uso pós-operatório de COC na postergação do tempo de recorrência da doença⁴⁹. Por ser um tratamento simples, pouco dispendioso, de fácil manejo e com bons resultados embasados pela literatura, os COC têm sido amplamente utilizados no controle da dor pélvica associada a endometriose. Porém, ainda não está claro o mecanismo pelo qual este regime de tratamento age sobre os focos de endometriose.

É interessante notar e considerar que, em pacientes cujo principal sintoma é dismenorréia, o uso contínuo (i.é., sem pausa) de COC leva a amenorréia, promovendo melhores resultados a curto prazo no controle da dismenorréia e na melhora da qualidade de vida das pacientes⁵⁰.

2.1.2 Danazol

O danazol é um androgênio que suprime as gonadotrofinas e age inibindo a ovulação. Seu uso no tratamento da endometriose está descrito desde 1971⁵¹. Vários outros estudos comparando esta medicação com GnRHa, COC e progestágenos mostram uma grande eficácia desta droga no tratamento da endometriose, promovendo grande satisfação das pacientes, melhora dos sintomas apresentados e, conseqüentemente, impacto positivo sobre a qualidade de vida^52,53. Porém, a incidência de efeitos colaterais é muito alta, atingindo cerca de 85% das usuárias⁵². Os principais efeitos adversos descritos são: ganho de peso, edema, diminuição no tamanho das mamas, acne, hirsutismo, oleosidade na pele e alterações no timbre da voz⁵², além da potencial influência negativa sobre o metabolismo dos lipídeos, com elevação dos níveis de LDL-colesterol e colesterol total⁵⁴. A posologia adequada é de 600 mg/dia. Em estudo comparativo entre diferentes doses de danazol (100, 200, 400 e 600 mg/dia) para se determinar a melhor posologia, observou-se que, apesar da maior incidência de efeitos colaterais, a dose de 600 mg/dia é a que apresenta melhores resultados no controle da dismenorréia, provavelmente pela amenorréia induzida⁵⁵.

2.1.3 Agonistas do GnRH

São considerados hoje o tratamento padrão contra dor associada a endometriose, devido ao estado de hipoestrogenismo que acarretam. Seu uso na endometriose foi descrito pela primeira vez em 1982, em estudo piloto em que 5 pacientes utilizaram esta medicação por via subcutânea diariamente por um mês, apresentando melhora clínica significativa⁵⁶. Desde então, vários estudos foram realizados, comparando esta classe de drogas com os tratamentos para endometriose já existentes. Houve excelente resposta terapêutica, com melhora significativa na dor pélvica associada a endometriose, e maior tempo para retorno dos sintomas e aparecimento de lesões císticas ovarianas (endometriomas)^46,57-59. A média de tempo para recidiva dos sintomas de dismenorréia, dispareunia e dor pélvica acíclica é muito variável: entre 6 e 12 meses após o final do tratamento, porém geralmente a dor é de menor intensidade^60,61. Por isso, recomendamos a utilização de outras formas de tratamento após o término do uso do GnRHa, como COC, progestágenos com diferentes vias de administração ou antiinflamatórios não hormonais.

Contudo, o tempo exato de utilização desta classe de medicamento no tratamento clínico da dor associada a endometriose ainda não está definido na literatura. Alguns autores preconizam seu uso por seis meses, outros por três meses, mas a tendência parece ser de utilizá-los pelo menor tempo necessário. Hornstein et al.⁶² compararam o uso de GnRHa por três e seis meses no tratamento de pacientes com dor pélvica associada a endometriose e constataram não haver diferença entre os dois períodos de tratamento quanto à melhora na dor, tempo para recidiva dos sintomas ou ainda necessidade de tratamento clínico ou cirúrgico posterior.

Outra questão que ainda gera dúvidas é a utilização do GnRHa após a cirurgia para endometriose como adjuvante no tratamento desta enfermidade. Vários estudos foram realizados, porém os dados ainda não são conclusivos. Conquanto alguns autores não mostraram benefícios com sua utilização, não evidenciando melhora nos resultados a longo prazo⁶³, outros mostraram que a melhora na dor e a postergação da recorrência desta afecção foram mais significativas após o uso destas medicações⁵⁹. Parece que a tendência é sua utilização, porém por um tempo não superior a seis meses.

O grande inconveniente para o uso do GnRHa no tratamento da dor associada a endometriose certamente é a ocorrência de efeitos adversos secundários ao hipoestrogenismo, sendo os principais, as ondas de calor e o ressecamento vaginal, que podem estar presentes em até 90% dos casos⁶⁴. Estes efeitos colaterais não são os únicos; entre os menos freqüentes podemos citar cefaléia, tontura, labilidade emocional, acne, mialgia, edema, redução no volume mamário, ganho de peso, diminuição na libido e insônia⁶⁴. Outro grande problema é a perda de massa óssea decorrente do hipoestrogenismo induzido por seu uso, que pode variar de 3 a 6% em seis meses de uso⁶⁵ e até 12% em um ano⁶⁶. Para evitar esta perda óssea e minimizar os efeitos colaterais pode-se utilizar a add-back terapia, que seria a utilização de baixas doses de progestágenos isolados ou associados a estrogênios durante o uso do GnRHa⁶⁷. Todavia, considerações cautelosas devem ser feitas quando da análise da prescrição de GnRHa para mulheres jovens, antes da aquisição do pico de massa óssea.

2.2 Tratamento cirúrgico da endometriose associada à dor pélvica

Uma avaliação adequada da eficácia das diferentes técnicas cirúrgicas utilizadas na abordagem da endometriose associada à dor pélvica fica dificultada pelo pequeno número de trabalhos randomizados e controlados existentes.

Dependendo da gravidade da doença encontrada, a prática ideal consiste em realizar o diagnóstico e a exérese cirúrgica dos focos de endometriose no mesmo ato operatório. Assim, recomenda-se obter o consentimento livre e esclarecido no pré-operatório, abrangendo caracterização do procedimento que poderá ser realizado, complicações possíveis e taxas de sucesso. Não há dados concretos que justifiquem a prescrição de tratamento hormonal antes da cirurgia, para melhorar as taxas de sucesso na abordagem cirúrgica¹⁸.

O tratamento pós-operatório com danazol GnRHa por seis meses, após a cirurgia, reduz a dor associada a endometriose e posterga a recorrência da doença, quando comparado com placebo ou conduta expectante. Contudo, o tratamento pós-operatório com COC parece não ser tão efetivo¹⁸.

O tratamento cirúrgico pode ser dividido em duas categorias, conservador ou radical, sendo o conservador o que preserva a fertilidade da paciente e o radical aquele que leva à histerectomia e à salpingooforectomia bilateral. Este é erroneamente considerado como tratamento definitivo para endometriose, pois cursa com taxas de recidiva da dor pélvica crônica em até 10% dos casos⁶⁸. Por esta razão, parece impróprio considerá-lo definitivo. Contudo, caso a histerectomia e a salpingooforectomia bilateral tenham sido realizadas em pacientes jovens, recomenda-se prescrever terapia de reposição hormonal, cujo melhor regime ainda não está bem estabelecido. Desta forma, deve-se individualizar a prescrição, considerando a relação risco-benefício da terapia de reposição hormonal para cada caso particular.

2.2.1 Laparoscopia versus laparotomia

Hoje, com o desenvolvimento e a tecnologia dos aparelhos laparoscópicos, a eficácia desta técnica na abordagem de pacientes com dor pélvica e endometriose é inquestionável, permitindo uma excelente visão da pelve e, conseqüentemente, das lesões endometrióticas. Não há evidências sólidas de qual via de acesso, laparoscópica ou laparotômica, apresenta melhor eficácia no tratamento da doença e da dor relacionada.

Vários trabalhos foram realizados buscando comparar as duas técnicas cirúrgicas na abordagem da mulher com dor e endometriose, sendo o objetivo final avaliar o tempo de recorrência da dismenorréia, dispareunia e dor acíclica. Em pacientes com dor pélvica moderada ou severa e com endometriose estádio IV, pela American Society of Reproductive Medicine (ASRM), as taxas de recorrência de dor acíclica, dismenorréia e dispareunia após 24 meses de seguimento foram semelhantes para as duas técnicas⁶⁹. Estes dados foram confirmados por vários outros trabalhos^70,71. Porém, a laparoscopia apresenta vantagens como menor perda sanguínea, tempo de recuperação pós-cirúrgico mais curto, menor dor pós-operatória e tempo de estada no hospital⁷².

2.2.2 Tratamento laparoscópico

A destruição das lesões por coagulação, fulguração ou vaporização ou a exérese das lesões superficiais mostram resultados semelhantes quanto à melhora na dor pélvica associada à endometriose⁷³. Em um estudo prospectivo e controlado, demonstrou-se que a destruição das lesões endometrióticas tem efeito benéfico, quando comparada apenas com laparoscopia, sem a destruição das lesões⁷⁴. Resultado semelhante foi encontrado por Abbott et al. (2004)⁷⁵, mostrando que as lesões superficiais devem ser sempre destruídas.

Quanto à abordagem dos endometriomas ovarianos em pacientes portadoras de dor pélvica, a discussão principal é sobre a retirada total da pseudocápsula ou sua drenagem e coagulação. Num estudo prospectivo e comparativo entre estas duas técnicas laparoscópicas, mostrou-se que a recidiva de dor pélvica e o aparecimento de novos endometriomas foram mais elevados no grupo submetido a drenagem e coagulação da pseudocápsula, com taxas de complicação cirúrgica semelhantes²⁰. Estes achados foram corroborados por outros, mostrando uma tendência na literatura por esta técnica, que também permite obter material para análise anatomopatológica⁷⁶. Jones et al. (2002)⁷⁷ publicaram trabalho comparativo mostrando uma tendência dos ginecologistas no Reino Unido para realizar somente drenagem e coagulação dos endometriomas, com iguais taxas de recidiva na dor pélvica.

Nos casos em que há endometriose infiltrativa profunda, seja ela de septo reto-vaginal, intestinal ou vesical, o benefício do tratamento cirúrgico é muito grande. A laparoscopia pode ser realizada com sucesso para abordagem da endometriose do septo reto-vaginal, proporcionando grande melhora na dor pélvica crônica e cursando com baixas taxas de complicação⁷⁸. A via laparoscópica também foi utilizada com grande sucesso para ressecção de endometriose infiltrativa profunda acometendo o reto-sigmóide. Estes autores realizaram a ressecção segmentar via vaginal do reto-sigmóide, infiltrado por endometriose, assistida por laparoscopia⁷⁹. Com isso, podemos concluir que a melhora clínica dos sintomas ginecológicos e intestinais que acometem estas mulheres é significativa com o tratamento cirúrgico, que deve ser sempre encorajado, porém realizado por cirurgião experiente, e a paciente deve estar ciente das possíveis complicações⁸⁰.

Conclusões

A prevalência da endometriose é bastante elevada, especialmente em pacientes portadoras de infertilidade e dor pélvica crônica. O impacto bio-psico-social desta doença intrigante e enigmática é elevado, tanto em nível individual, como de saúde pública. O tratamento sempre deve ser individualizado, considerando não só as evidências existentes em relação à eficácia dos diferentes regimes terapêuticos, como as demais variáveis determinantes do sucesso terapêutico. Em última instância, deve-se buscar a promoção da melhoria global na qualidade de vida das pacientes. É importante ressaltar que a controvérsia sobre o tratamento da endometriose e seus sintomas são inúmeras, especialmente aquelas relacionadas com infertilidade associada a esta doença. Portanto, as recomendações resumidas a seguir poderão ser revistas à medida que estudos clínicos randomizados, controlados e com casuística adequada gerarem evidências mais concretas e confiáveis.

Em pacientes com endometriose mínima ou leve, a supressão da função ovariana não é efetiva na melhora da fertilidade, mas a ablação das lesões, associada à adesiólise, parece ser mais efetiva do que a realização exclusiva da laparoscopia diagnóstica. Conduta expectante ou estimulação ovariana associada à inseminação intra-uterina ou FIVETE podem ser consideradas, dependendo de outros fatores como idade da paciente, tempo de infertilidade, presença de fator masculino associado e resposta a terapias prévias.

Não dispomos de evidências suficientes para determinar se a excisão cirúrgica, em caso de doença moderada ou severa, melhoraria as taxas de gestação.

A FIV parece ser uma abordagem adequada, especialmente nos casos em que há coexistência de fatores de infertilidade e/ou falha de outros tratamentos. Quando a realização de FIV é indicada, recomenda-se avaliar a possibilidade de usar agonistas do GnRH por 3 a 6 meses, previamente à realização da estimulação ovariana controlada.

Verifica-se que a supressão da função ovariana por 3 a 6 meses em pacientes com doença confirmada reduz a dor associada à endometriose.

Todas as medicações estudadas (AMP, gestrinona, COC, danazol e GnRHa) mostram-se igualmente efetivas no alívio da dor. Contudo, os efeitos adversos apresentados e os custos são diferentes e devem ser considerados quando da escolha terapêutica.

A ablação das lesões endometrióticas reduz a dor associada a endometriose, sendo menos efetiva nos casos de doença mínima.

Dependendo da gravidade da doença encontrada, a prática ideal consiste em realizar diagnóstico e exérese cirúrgica dos focos de endometriose no mesmo ato operatório. Não há dados concretos que justifiquem a prescrição de tratamento hormonal antes da cirurgia, para melhorar as taxas de sucesso da abordagem cirúrgica.

O tratamento pós-operatório com danazol ou GnRHa por seis meses, após a cirurgia, reduz a dor associada a endometriose e posterga a recorrência da doença, quando comparado com placebo ou conduta expectante. Contudo, o tratamento pós-operatório com COC parece não ser tão efetivo.

A exérese de endometriomas com diâmetro > 4 cm parece melhorar a taxa de fecundidade natural e aquela após procedimentos de reprodução assistida, além de reduzir a dor e postergar a recidiva da doença.

Recebido em: 2/10/2006

Aceito com modificações em: 24/10/2006

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Fev 2007
• Data do Fascículo
  Out 2006

Histórico

• Aceito
  24 Out 2006
• Recebido
  02 Out 2006