Relação entre os níveis séricos do hormônio anti-Mulleriano, inibina B, estradiol e hormônio folículo estimulante no terceiro dia e o status folicular ovariano

Relationship of serum anti-Müllerian hormone, inhibin B, estradiol and FSH on day 3 with ovarian follicular status

ARTIGOS ORIGINAIS

Relação entre os níveis séricos do hormônio anti-Mulleriano, inibina B, estradiol e hormônio folículo estimulante no terceiro dia e o status folicular ovariano

Relationship of serum anti-Müllerian hormone, inhibin B, estradiol and FSH on day 3 with ovarian follicular status

Juliano Brum Scheffer^I; Daniel Méndez Lozano^I; René Frydman^II; Renato Fanchin^III

^IInterno do Serviço de Reprodução Humana do Hôpital Antoine Béclère – Clamart, França

^IIChefe do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do Hôpital Antoine Béclère – Clamart, França

^IIIChefe do Serviço de Reprodução Humana do Hôpital Antoine Béclère, Clamart – França

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: examinar a hipótese de que o nível sérico do hormônio anti-Mülleriano (HAM) reflete o status folicular ovariano.

MÉTODOS: Desenho: estudo prospectivo. Pacientes: foram incluídas 101 candidatas à FIV-TE submetidas à estimulação ovariana controlada com agonista de GnRH e FSH. Depois de atingir a supressão da hipófise e antes da administração de FSH (dia basal), os níveis séricos de HAM, inibina B e FSH foram avaliados. O número de folículos antrais foi determinado pela ultra-sonografia (dia basal) (folículo antral precoce; 3-10 mm).

RESULTADOS: as médias do nível sérico de HAM, inhibina B, E₂, P₄ e FSH (dia basal) foram 3,4±0,14 ng/mL, 89±4,8 pg/mL, 34±2,7 pg/mL, 0,22±0,23 ng/mL e 6,6±0,1 mUI/mL, respectivamente, e a média do número de folículos antrais precoces foi 17±0,39. O nível sérico do HAM foi negativamente correlacionado com a idade (r= -0,19, p<0,04) e positivamente correlacionado com o número de folículos antrais precoces (r=0,65, p<0,0001), mas isto não se aplicou aos níveis séricos de inibina B, E₂ e FSH.

CONCLUSÕES: esse dado demonstra a associação do HAM com a quantidade de folículo antral, sendo aquele, portanto, um provável biomarcador do status folicular ovariano.

Palavras-chaves: Folículo ovariano; Estradiol/análise; Hormônio folículo estimulante; Inibinas/análise; Hormonios testiculares/análise

ABSTRACT

PURPOSE: to examine the hypothesis that serum anti-Müllerian hormone (AMH) levels reflect the ovarian follicular status.

METHODS: Design: prospective study. Patients: we studied 101 IVF-ET candidates undergoing controlled ovarian hyperstimulation with GnRH agonist and FSH. After the achievement of pituitary suppression and before FSH administration (baseline), serum AMH, inhibin B, and FSH levels were measured. The number of antral follicles was determined by ultrasound at baseline (early antral follicles; 3-10 mm).

RESULTS: at baseline, median serum levels of AMH, inhibin B, E₂, P₄ and FSH were 3.42±0.14 ng/mL, 89±4.8 pg/mL, 34±2.7 pg/mL, 0.22±0.23 ng/mL and 6.6±0.1 mIU/mL, respectively, and the mean number of early antral follicles was 17±0.39. Serum levels of AMH were negatively correlated with age (r=-0.19, p<0.04), and positively correlated with number of antral follicles (r=0.65, p<0.0001), but this did not apply to serum levels of either inhibin B, E₂ or FSH.

CONCLUSION: the data demonstrate an association between AMH and antral follicular counts. Therefore, AMH is probable a biomarker of ovarian follicular status.

Keywords: Ovarian follicle; Estradiol/analysis; Follicle stimulating hormone; Inhibins/analysis; Testicular hormones/analysis

Introdução

A medida direta do pool dos folículos primordiais é impossível. Entretanto, o número dos folículos primordiais é refletido indiretamente pelo número dos folículos em crescimento¹. Então, um fator primariamente secretado pelos folículos em crescimento refletirá o tamanho do pool dos folículos primordiais. Desde que o hormônio anti-Mulleriano (HAM) é expressado pelos folículos em crescimento até a dominância^2,3, e pode ser detectado no sangue^4,5, ele é um candidato promissor.

Em mulheres adultas, o papel fisiológico do HAM, um peptídio que é produzido exclusivamente pelas células da granulosa dos folículos ovarianos⁶, ainda é mal estabelecido. As pesquisas científicas sugerem a participação do HAM no controle do crescimento do folículo primordial a primário em ratos^2,3,7. Além disso, evidências indicam que o HAM está implicado também no regulamento da resposta do folículo antral precoce ao hormônio folículo estimulante (FSH).

Os dados obtidos de pesquisas em ovários adultos indicam que o HAM está provavelmente envolvido na regulação da esteroidogênese folicular. As experiências conduzidas em animais sugerem que o HAM reduz a atividade da aromatase e o número dos receptores do hormônio luteinizante nas células da granulosa estimuladas pelo FSH⁸, e influencia também a produção de testosterona pelas células da teca⁹. Em adição, evidência crescente indica que o HAM é principalmente expressado nos folículos pré-antral e antral precoce¹⁰ e tem papéis diretos ou indiretos em várias fases da foliculogênese, do primordial^2,3 aos estágios foliculares sensíveis ao FSH^11,12, provavelmente via receptor tipo II que é expressado nas células da granulosa e da teca.

Em mulheres regularmente ovulatórias, os níveis séricos do HAM medidos no dia 3 do ciclo menstrual foram associados positivamente à resposta ovariana a estimulação controlada^13-16. A relação quantitativa entre o HAM e a resposta ovariana à estimulação controlada pode meramente resultar da correlação positiva que existe entre níveis periféricos de HAM e o número dos folículos antrais precoces no dia 3^17-22.

A evidência clínica está de acordo com a hipótese de que o HAM pode ser um parâmetro preditivo mais sensível do status ovariano do que os marcadores usuais. Alguns investigadores^17,23 demonstraram que a concentração sérica do HAM no dia 3 do ciclo diminui progressivamente com a idade e se torna indetectável após a menopausa. Isto sugere que a concentração periférica do HAM é um parâmetro valioso para monitorar a relativa exaustão folicular devido ao envelhecimento ovariano.

Desta forma, o objetivo de nosso estudo foi demonstrar o valor do HAM como indicador do status folicular ovariano.

Métodos

Nós estudamos prospectivamente 101 mulheres inférteis com idade entre 21 e 41 anos. Todas se adequaram aos seguintes critérios de inclusão: ambos ovários os presentes, desprovidos de anormalidades morfológicas e adequadamente visualizados pela ultra-sonografia; ciclos menstruais regulares com duração entre 25 e 35 dias; nenhuma doença em curso ou passada que afete os ovários ou a secreção, excreção e clearance de gonadotrofinas e esteróides sexuais; nenhum sinal clínico de hiperandrogenismo; índice de massa corporal entre 18-25 kg/m²; número de folículos antrais precoces (3-10 mm de diâmetro) < 24; sem endometriose. A infertilidade era devida a anormalidade espermática (54%), anormalidade nas tubas (29%), ou inexplicada (17%). O consentimento informado foi obtido de todas as mulheres e a investigação foi aprovada pela Comissão de Ética da nossa instituição.

Protocolo de estimulação ovariana controlada

Todas as mulheres receberam agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas, triptorelin (3 mg/dia im, Decapeptyl, Beaufour Ipsen Pharma, Paris, France) no primeiro dia do ciclo. Três semanas depois, a dessensibilização da hipófise foi confirmada pela detecção de baixo nível sérico de estradiol e gonadotrofinas. As pacientes também foram submetidas ao exame ultra-sonográfico convencional para excluir cistos ovarianos e também verificar se a espessura endometrial era <5 mm. Terapia com FSH recombinante (Gonal-F, Serono Pharmaceuticals, Boulogne, France) foi iniciada com a dose de 225 UI/dia e continuada até o dia da administração do hCG (gonadotrophine chorionique "endo", Organon Pharmaceuticals, Saint-Denis, France, 10,000 UI, im). Depois do sexto dia de terapia de FSH recombinante, a dose diária de FSH foi ajustada de acordo com o número dos folículos em crescimento. Administração de hCG foi realizada quando pelo menos quatro folículos apresentavam diâmetro maior que 16 mm e o nível de E₂ por folículo maturo (> 16 mm de diâmetro) foi >200 pg/mL. Mulheres que não apresentassem esses critérios tiveram o seu ciclo de estimulação cancelado. Os oócitos foram obtidos 36 horas depois da administração do hCG pela aspiração folicular guiada pela ultra-sonografia transvaginal. Todos os embriões foram transferidos dois dias depois da punção folicular utilizando o cateter Frydman (CCD Laboratories, Paris, France). A fase lútea foi auxiliada com progesterona micronizada (P₄) (Estima, Effik Pharmaceuticals, Bièvres, France, 600 mg/dia) administrada diariamente por via vaginal, iniciada na noite da transferência embrionária.

Avaliação hormonal e folicular

Para o propósito desse estudo, nós consideramos a amostra de sangue como dia basal no dia em que a dessensibilização da hipófise foi confirmada. Todas as amostras de sangue foram obtidas por punções venosas e o plasma foi separado e congelado a -20ºC para subseqüente análise. O nível sérico do HAM foi determinado usando método enzimático de imunoquimioluminescência segunda geração (ELISA referência A16507; Immunotech Beckman Coulter Laboratories, Villepinte, France). Os coeficientes de variação intra e interensaio (CV) foram <6 e <10%, respectivamente, e o limite mínimo de detecção foi 0,13 ng/mL e o máximo foi 21 ng/mL para HAM. Os níveis séricos de FSH, E₂ e P₄ foram determinados por sistema de multianálise automatizado usando a técnica de quimioluminescência (Advia-Centaur, Bayer Diagnostics, Puteaux, France). Para FSH, a sensibilidade funcional foi 0,1 mUI/mL e os CV foram 3 e 5%, respectivamente. Para E₂, o limite mínimo de detecção foi 15 pg/mL e máximo de 1,000 pg/mL, com CV de 8 e 9%, respectivamente. Para P₄, o limite mínimo de detecção foi 0,1 ng/mL, e máximo de 60 ng/mL, e os CV foram 8 e 9%, respectivamente. O nível sérico de inibina B foi determinado usando método enzimático de imunoquimioluminescência ELISA (Serotec, Varilhes, France) como descrito previamente²⁴. Para inibina B, a sensibilidade funcional foi 15 pg/mL e intra e inter CV foram <6 e <9%, respectivamente.

O exame ultra-sonográfico do ovário foi realizado usando a sonda multi-freqüência transvaginal 5.0-9.0 MHz (Voluson 730 Expert, General Electric Medical Systems, Paris, France) com o objetivo de avaliar o número e o tamanho dos folículos antrais. Determinamos o número e o diâmetro médio de todos os folículos entre 3 e 10 mm de ambos os ovários.

Análise estatística

As medidas de tendência central e variabilidade foram respectivamente a média e o desvio padrão da média quando a distribuição dos dados era normal, e a mediana e os limites míninos e máximos quando a normalidade não poderia ser averiguada. A relação entre duas variáveis contínuas foi avaliada pela correlação quando elas eram independentes entre si e pela regressão simples quando havia dependência entre elas. O teste de Spearman foi usado para determinar se os coeficientes de correlação (r) foram significativamente diferentes de zero. O valor de p<0,05 foi considerado significativo.

Resultados

A mediana da idade das participantes foi 34 anos (variando entre 21 e 41), o índice de massa corporal foi 21,3 kg/m² (variando entre 18 e 25), e a duração do ciclo menstrual foi 28 dias (variando entre 25 e 35).

No dia considerado para as avaliações basais, as médias do nível sérico de HAM, inhibin B, E₂, P_{4 e} FSH foram 3,4±0,14 ng/mL, 89±4,8 pg/mL, 34±2,7 pg/mL, 0,22±0,23ng/mL e 6,6±0,1 mUI/mL, respectivamente, e a média do número de folículos antrais precoces foi 17±0,39.

O nível sérico do HAM foi negativamente correlacionado com a idade (r=-0,19, p<0,04), mas isto não ocorreu com os níveis séricos de inibina B, E₂ e FSH (r=- 0,06, p=0,51, r=0,04, p=0,63, r=0,17, p=0,08, respectivamente), conforme Tabela 1.

O nível sérico do HAM foi positivamente correlacionado com o número de folículos antrais (r=0,65, p<0,0001), mas isto não aos níveis séricos de inibina B, E₂ e FSH (r=0,13, p=0,17; r=-0,002, p=0,98; r=0,08, p=0,41, respectivamente), conforme Tabela 2.

Em concordância, o nível sérico do HAM não mostrou correlação com inibina B (r=0,17, p=0,07), E₂ (r=-0,12, p=0,22) e FSH (r=0,06, p=0,55).

Discussão

O conceito do envelhecimento reprodutivo sugere que o declínio do pool do oócito/folículo determina a perda da fertilidade feminina dependente da idade²⁵. A idade cronológica no estágio final do envelhecimento reprodutivo (isto é, a ocorrência da menopausa) mostra uma variação individual considerável; isto se deve mais provavelmente ao status do pool do oócito/folículo em uma mesma idade. Por não ser praticável, a avaliação direta do pool do oócito/folículo, os marcadores endocrinológicos e ultra-sonográficos são usados como uma medida indireta do pool do oócito/folículo.

O resultado da investigação atual foi que o HAM se correlacionou com o número de folículos antrais precoces, mas isto não se aplicou aos níveis séricos da inibina B, E₂ ou FSH. As razões para este fenômeno podem ser relacionadas ao regulamento diferente do HAM em comparação a inibina B, E₂ e FSH. Durante a transição da fase folicular a luteal, a secreção de inibina B²⁶ e E₂²⁷ pelos folículos antrais precoces modula sua própria estimulação pelo FSH. Isto implica que os níveis de inibina B e E₂ dependem não somente do volume das células da granulosa, representado pelo número e pelo tamanho folicular, mas também da sua estimulação pelo FSH. Embora pouco se saiba sobre os efeitos de FSH na expressão do HAM durante a fase folicular precoce, pode-se presumir que o HAM é menos sensível ao FSH do que a inibina B e E₂. Certamente, o HAM é secretado pelos folículos que são menos sensíveis ao FSH, como os folículos pré-antrais¹⁰. Conseqüentemente, o HAM pode representar um marcador mais independente e de confiança da atividade do folículo antral do que a inibina B, E₂ e FSH no dia 3 do ciclo. Em contraste ao número de folículos antrais e à inibina B^1,28, o HAM não pode somente refletir o número de folículos antrais precoces, mas também os outros estágios precoces de desenvolvimento folicular, como demonstrado nos estudos em animais e humanos^2,3,29.

Em mulheres jovens ovulatórias, as medidas dos hormônios na fase folicular precoce em intervalos de três anos revelaram que os níveis séricos do HAM declinam significativamente, visto que os níveis séricos de FSH e de inibina B e o número dos folículos antrais não mudam durante este intervalo¹⁷. Fanchin et al.^20,21 mostraram uma correlação mais forte entre níveis séricos do HAM e a quantidade de folículo antral do que entre o HAM e níveis séricos de inibina B, FSH e E₂ no dia 3 do ciclo. Nos estudos de van Rooij et al.^23,30, em que diversos marcadores do envelhecimento foram medidos em mulheres em intervalos de quatro anos, os níveis séricos do HAM mostraram alta acurácia (ROC_AUC 0,87) para predizer a ocorrência da transição a menopausa dentro de quatro anos. Quando os níveis séricos da inibina B e a idade foram incluídos em um modelo multivariado, o ROC_AUC melhorou a 0,92. Além disso, comparado aos outros marcadores de reserva ovariana, somente o nível sérico do HAM mostrou um declínio longitudinal médio com o tempo. Então, estes dados sugerem fortemente que os níveis séricos de HAM podem ser usados como um marcador do envelhecimento ovariano.

Entre 40 e 45 anos, o FSH começa a aumentar substancialmente, e os níveis mais elevados desse hormônio, nesta fase, são vistos principalmente em mulheres com um ciclo irregular. Estas mudanças endocrinológicas parecem ocorrer somente quando os números dos folículos estão reduzidos fortemente²⁵ imediatamente antes ou durante a transição à menopausa. Mesmo em idades inferiores a 40 anos, um declínio significativo nos níveis de HAM pode ser visto, confirmando a ligação mais precoce do HAM com o avanço da idade¹⁷. Os níveis de FSH aumentam e os níveis de inibina B diminuem com o tempo, mas essas mudanças ocorrem somente em mulheres com mais de 40 anos. Os níveis séricos do HAM declinam em todas as idades, sendo o melhor marcador da perda gradual do número de folículos. Por causa da forte correlação entre o número de folículos antrais e o AFC e HAM, é plausível que ambos forneçam um excelente reflexo do declínio do pool folicular^18,20,21.

Os níveis séricos do HAM podem ter um valor significativo na prática clínica. O HAM é um marcador preditivo da resposta ovariana em pacientes submetidas a fertilização in vitro, refletindo a reserva ovariana³¹. Com o número de folículos antrais, uma predição similar da resposta ovariana foi obtida¹⁸. Seria útil investigar se o HAM ou o número de folículos antrais poderiam se diferenciar no prognóstico das mulheres em idades avançadas submetidas a fertilização in vitro.

Em resumo, nós consideramos os níveis séricos do HAM o melhor marcador do status folicular ovariano. A medida do nível sérico do HAM no dia 3 do ciclo é melhor e mais fiel biomarcador do pool folicular que os outros convencionais, refletindo o número de folículos antrais precoces. As aplicações clínicas da medida do HAM parecem praticáveis e importantes.

Recebido: 13/02/2007

Aceito com modificações: 21/03/2007

Serviço de Reprodução Humana Assistida do Hôpital Antoine Béclère, Clamart, França.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jul 2007
• Data do Fascículo
  Abr 2007

Histórico

• Aceito
  21 Mar 2007
• Recebido
  13 Fev 2007