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Pesquisa Veterinária Brasileira

Print version ISSN 0100-736X

Pesq. Vet. Bras. vol.32 no.7 Rio de Janeiro July 2012

http://dx.doi.org/10.1590/S0100-736X2012000700001 

ANIMAIS DE PRODUÇÃO
ARTIGO DE REVISÃO

 

Hipervitaminose D em animais

 

Vitamin D poisoning in animals

 

 

Paulo V. PeixotoI; Marcius A.P. KlemII; Ticiana N. FrançaIII; Vivian A. NogueiraIII,*

IDepartamento de Nutrição e Pastagem, UFRRJ, BR 465 Km 7, Seropédica, RJ 23890-000, Brasil. E-mail: peixotop@ufrrj.br
IICurso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária, UFRRJ, BR 465 Km 7, Seropédica, RJ
IIIDepartamento de Epidemiologia e Saúde Pública, Instituto de Veterinária, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Seropédica, RJ

 

 


RESUMO

Por meio de revisão da literatura, são apresentados dados referentes ao metabolismo da vitamina D, bem como aos principais aspectos toxicológicos, clínicos, bioquímicos, macroscópicos, microscópicos, ultraestruturais, imuno-histoquímicos e radiográficos de animais intoxicados natural e experimentalmente por essa vitamina, em diferentes espécies. Este estudo objetiva demonstrar a existência de muitas lacunas no conhecimento sobre mineralização fisiológica e patológica, em especial na mediação hormonal do fenômeno, bem como alertar para os riscos de ocorrência dessa intoxicação.

Termos de indexação: Hipervitaminose D, intoxicação por vitamina D, vitamina D, animais, patologia.


ABSTRACT

Through revision of the literature, data are presented about vitamin D metabolism and the toxicological, clinical, biochemical, macro and microscopic, ultrastructural, immunhistochemical and radiographic aspects in animals of different species poisoned natural and experimentally by the vitamin. We aimed to show the existence of many lacunae in the knowledge of physiological and pathological tissue mineralization, especially regarding the hormonal metabolism of vitamin D, and to alert for risk of the poisoning.

Index terms: Hypervitaminosis D, vitamin D poisoning, animals, pathology.


 

 

INTRODUÇÃO

Considerando-se a massiva propaganda diária veiculada na mídia com o objetivo de vender produtos à base de vitaminas e microelementos que, pretensamente, melhorariam o desempenho físico e mental, as intoxicações por essas substâncias passaram a se constituir em considerável risco para humanos. A situação pode ser considerada similar em relação aos animais, em especial, no que se refere às tentativas de se elevar a produtividade.

Por mais contraditório que possa parecer, a vitamina D é uma das substâncias mais tóxicas que se conhecem. Uma pessoa adulta, com função da paratireóide e sensibilidade à vitamina D normais, pode se intoxicar com a ingestão diária de aproximadamente 1,25 mg de vitamina D (Marcus 1996).

As calcinoses, enfermidades caracterizadas por extensa mineralização de tecidos moles, representam a principal manifestação clínico-patológica do envenenamento direto ou indireto por vitamina D.

As intoxicações por plantas que contêm substâncias calcinogênicas são bem conhecidas em todo o mundo e ocorrem em diversas espécies animais (Mello & Habermehl 1995). Essas enfermidades naturais, também denominadas calcinoses, mimetizam o envenenamento por vitamina D em quase todos os aspectos. Uma das alterações patológicas mais importantes que se observam nos animais com hipervitaminose D é o comprometimento do sistema cardiovascular, sobretudo pela mineralização das artérias.

A análise dos livros clássicos de Patologia Humana e Veterinária revela que essa intoxicação não parece estar convenientemente estudada e esclarecida. Em parte, tal se deve às complexas e, por vezes, obscuras relações que envolvem o metabolismo de cálcio, fósforo, vitamina D, paratormônio (PTH), calcitonina (CT), hormônios tireoidianos e outros.

Este estudo foi realizado com os objetivos de coligir os principais dados relativos à vitamina D, bem como abordar as particularidades relacionadas às diferentes formas de intoxicação por esse composto, no intuito de preveni-la e de fornecer subsídios que possam auxiliar no direcionamento de estudos futuros com essa substância.

 

RESULTADOS

Aspectos históricos

Antes da descoberta da vitamina D, no século XX, muitas crianças em regiões de zona temperada desenvolviam raquitismo. Alguns pesquisadores acreditavam que tal enfermidade era decorrente da falta de ar fresco e sol, enquanto outros a atribuíam à dieta. Em 1919, pesquisadores concluíram que a adição de óleo de fígado de bacalhau à dieta e a exposição à luz solar preveniam ou curavam o raquitismo; já nos animais, em 1924, observou-se que a irradiação ultravioleta de rações, assim como a irradiação do próprio animal, curavam esta enfermidade (Marcus 1996). McCollum e colaboradores, em 1925, haviam demonstrado que o "fator A lipossolúvel" em óleo de fígado de bacalhau continha dois compostos ativos, sendo um destes com ação anti-raquítica, o qual, em 1925, foi denominado "vitamina D" (Ewan 1996). Em 1930, a vitamina D foi considerada um milagre no tratamento do raquitismo e diversos alimentos começaram a ser suplementados com esse composto. Após a segunda guerra mundial, esse processo não foi adequadamente monitorado e uma quantidade excessiva foi acrescida em alguns tipos de leite, causando intoxicação em crianças e adolescentes. Este fato fez com que a adição fosse banida em muitos países, o que se mantém até os dias de hoje. Atualmente, os Estados Unidos é o único país que produz uma quantidade significativa de alimentos enriquecidos com vitamina D (Holick 2002).

Formas e produção de vitamina D

Existem diversos compostos de origem animal e vegetal com atividade metabólica de vitamina D. Dentre estes, os que apresentam maior atividade são colecalciferol (de origem animal, vitamina D3) e ergocalciferol (de origem vegetal, vitamina D2). O ergocalciferol difere do colecalciferol por possuir uma dupla ligação entre os carbonos 22 e 23 e um grupo metil (CH3) no carbono 24 (Fig.1).

 

 

Seres humanos e animais recebem vitamina D através da dieta com alimentos ou suplementos contendo colecalciferol e ergocalciferol ou a partir da produção endógena de colecalciferol.

O ergocalciferol e o colecalciferol são produzidos a partir do ergosterol e do 7-deidrocolesterol, respectivamente (Holick 2004).

Produção de ergocalciferol. O ergosterol (pró-vitamina D2), presente nos vegetais e fungos, é convertido em ergocalciferol (vitamina D2) sob ação de raios ultravioletas (reação de fotólise), que promove uma reestruturação intramolecular caracterizada por abertura do anel β entre os carbonos 9 e 10, formação de uma dupla ligação entre os carbonos 10 e 19 e hidrogenação do carbono 9 (Holick 2004). Sob condições naturais, esta conversão ocorre em folhas mortas e também no processo de fenação; mostra-se mais eficaz quando realizada sob o sol do que dentro de celeiros ou por desidratação artificial. A irradiação ultravioleta em alimentos que contenham ergosterol é empregada para aumentar os valores de vitamina D (Islabão 1987).

Produção de colecalciferol. A vitamina D3 é sintetizada pela pele, por ação da radiação ultravioleta sobre a pró-vitamina D3, convertendo-a em pré-vitamina D3. Esta, por sua vez, sofre lise térmica, à temperatura corporal habitual e é transformada em vitamina D3. Como incidência de raios UVB se dá principalmente sobre a epiderme, nessa camada faz-se a síntese de 80-90% da vitamina D3 nos adultos. Por outro lado, a exposição solar prolongada converte tanto a pré-vitamina D3 quanto a própria vitamina D3 em fotoisômeros inativos, o que evita o acúmulo excessivo destes metabólitos. Em nível celular, a vitamina D3 é sintetizada na membrana plasmática, lançada no espaço intercelular, ganha a corrente sanguínea e circula coligada à DBP (proteína ligante de vitamina D) (Holick et al. 1981).

Dependendo da pigmentação de melanina da pele e da exposição aos raios ultravioletas, a produção de colecalciferol pode suprir até 80% da vitamina D necessária em seres humanos (Kane & Kumar 2000), sendo esta produção diretamente relacionada com a intensidade de exposição e inversamente relacionada com o grau de pigmentação de melanina da pele, a qual absorve os raios ultravioletas (Granner 1998). Protetores solares inibem a ação dos raios ultravioletas, prejudicando a produção de colecalciferol (Dawson-Hughes 1997). Seres humanos idosos se expõem menos à luz solar, têm a pele adelgaçada e menor concentração de 7-deidrocolesterol, o que resulta em menor produção de colecalciferol (Dawson-Hughes 1997).

Quanto maior a distância que os raios solares têm que percorrer para atingir a superfície terrestre, menor a intensidade dos raios ultravioletas, com consequente queda na conversão da pró-vitamina D3. Por isto, a conversão do 7-deidrocolesterol em colecalciferol é maior nos trópicos, no verão, ao meio-dia e em grandes altitudes. O leite de vacas em pastejo apresenta diferentes teores de vitamina D entre inverno e verão. Estes teores variam, respectivamente, de 4,8 a 43,8 UI/litro no leite de vacas da raça Guernsey e de 3,1 a 28 UI/litro no leite de vacas da raça Holandesa. Este conhecimento levou a produção de leite vitaminado, para consumo humano, com um mínimo de 400 UI/litro. Este enriquecimento do leite pode ser obtido irradiando-se o próprio leite ou fornecendo fontes de vitamina D às vacas (Islabão 1987).

Metabolismo

Como as vitaminas D2 e D3 são similarmente metabolizadas, o termo vitamina D será aplicado às duas formas.

Absorção e transporte. A vitamina D endógena (colecalciferol), após ser produzida na pele, é transportada ao fígado, por via sanguínea, acoplada à DBP (Granner 1998, Kochupillai 2008).

A vitamina D dietética (vitamina D2 ou D3) é absorvida no intestino delgado. O segmento intestinal em que há melhor absorção depende do veículo de administração da vitamina. A bile é essencial nesta absorção e o ácido desoxicólico é o principal componente da bile nesta função (Marcus 1996). Distúrbios gastrintestinais que prejudicam a mistura e a emulsificação de gorduras e diminuem o tempo de trânsito digestivo, reduzem a absorção de vitamina D. O envelhecimento em seres humanos também diminui esta absorção em aproximadamente 40% (Dawson-Hughes 1997). A vitamina D absorvida na dieta é transportada, em cerca de 85%, ao fígado pelo sistema linfático (Islabão 1987) ou por via sanguínea junto à DBP (Granner 1998).

Ativação metabólica. O ergocalciferol e o colecalciferol, após duas hidroxilações, são convertidos em formas metabólicas mais ativas, o 1,25-diidroxiergocalciferol e o 1,25-diidroxicolecalciferol, respectivamente.

No fígado, a vitamina D é hidroxilada na posição 25 formando a 25-hidroxivitamina D ou 25(OH)D, por uma enzima hepática associada ao retículo endoplasmático, a calciferol-25-hidroxilase (Capen & Rosol 1996, Kochupillai 2008) ou vitamina D3-25-hidroxilase (Mayes 1998, De Luca 2004, Kochupillai 2008). De acordo com Granner (1998) esta hidroxilação ocorre no retículo endoplasmático, em uma reação que requer magnésio, NADPH, oxigênio molecular e um fator citoplasmático não caracterizado, com envolvimento de duas enzimas, redutase NADPH-dependente e citocromo P450. Este processo não é rigorosamente regulado, pois depende dos suprimentos dietéticos e cutâneos de vitamina D3 e D2 (Dawson-Hughes 1997) e também ocorre com pouca eficiência nos rins e intestinos (Granner 1998).

A 25(OH)D constitui a principal forma de vitamina D circulante e estocada no fígado, embora o tecido adiposo e os músculos esqueléticos também sejam importantes locais de armazenamento desse composto (Mayes 1998, Pfeifer et al. 2002, Ceglia 2008). Este metabólito é o precursor circulante da 1,25-diidroxivitamina D, 1,25(OH)2D (Capen & Rosol 1996) ou calcitriol (Marcus 1996). Os mecanismos moleculares pelos quais a vitamina D age no músculo incluem os efeitos genômico e não-genômico. O primeiro inicia-se através da ligação da 1,25-diidroxivitamina D3 ao seu receptor nuclear, que resulta em mudanças na transcrição genética do RNAm e subsequente síntese protéica. O efeito não-genômico é rápido e mediado pela ligação da membrana com o receptor de vitamina D (VDR) (Pfeifer et al. 2002, Ceglia 2008). Embora haja referência à presença do VDR no músculo esquelético (Pedrosa & Castro 2005), parece que os níveis de expressão desse receptor são baixos, uma vez que não são observadas lesões nesse tipo de tecido. Através da imuno-histoquímica, constatou-se que, na musculatura lisa das artérias e do sistema digestivo, parte das células têm VDR, enquanto outras não os possuem (Barros 2011).

Esta ativação se dá a partir de uma segunda hidroxilação que ocorre principalmente nos túbulos contornados proximais do rim, sob ação de um complexo enzimático presente nas mitocôndrias chamado de 1α-hidroxilase, o qual é composto por uma oxidase de função mista que requer oxigênio molecular e NADPH como co-fatores; citocromo P450, uma flavoproteína, e a ferrodoxina também são componentes deste complexo enzimático (Marcus 1996, Kochupillai 2008).

Produção extra-renal de calcitriol ocorre na placenta, macrófagos (Marcus 1996) e ossos (Granner 1998). Em enfermidades que cursam com marcada proliferação de macrófagos ativados como a sarcoidose no homem e em outras doenças granulomatosas também pode haver produção de 1,25 diidroxicolecalciferol por essas células (Boon et al. 1993, Dawson-Hughes 1997). Situação semelhante tem sido descrita na paratuberculose de bovinos no Brasil (Driemeier et al. 1999).

"In vitro", células não-renais incluindo osso, placenta, próstata, queratinócitos, macrófagos, linfócitos T e células neoplásicas (neoplasias de pulmão, próstata e pele) podem converter a 25(OH)D em 1,25(OH)2D, o calcitriol (Lehmann & Meurer 2003). Porém, muito pouco calcitriol é encontrado em animais não-prenhes e nefrectomizados (Granner 1998).

A conversão da 25(OH)D em 1,25(OH)2D é complexamente regulada. Neste controle é que incidem as maiores controvérsias e deficiências na literatura.

Assim como outros esteróides, o calcitriol está sujeito a estreito controle por retroalimentação. A atividade do complexo 1α-hidroxilase aumenta na hipocalcemia e na hipofosfatemia, e cursa com níveis elevados de PTH (Granner 1998).

Estrógenos, progestágenos e andrógenos causam grande aumento da atividade da 1α-hidroxilase em pássaros ovulando (Granner 1998). O papel que estes hormônios, ao lado da insulina, hormônio do crescimento e prolactina, desempenham no metabolismo da vitamina D em mamíferos, ainda é incerto (Granner 1998). Capen & Rosol (1996) afirmam que há aumento da atividade da 1α-hidroxilase pela prolactina, estradiol, lactogênio placentário e, possivelmente, pela somatotropina. Marcus (1996) sugere que a prolactina e o estrogênio estimulam esse complexo enzimático. Dawson-Hughes (1997) afirma que o estrogênio, o hormônio do crescimento, a prolactina, o lactogênio placentário, a CT e a insulina estimulam a 1α-hidroxilase, porém seus papéis na produção diária de 1,25(OH)2D ainda não foram definidos.

A inibição da 1α-hidroxilase ocorre tanto em quadros de hiperfosfatemia e hipercalcemia, quanto em caso de aumento dos níveis de 1,25(OH)2D (Dawson-Hughes 1997). Quando há inibição da 1α-hidroxilase, a 25(OH)D é hidroxilada na posição 24, por uma enzima mitocondrial presente nos túbulos renais, cartilagem, intestino e placenta, e forma a 24,25(OH)2D, que é biologicamente inativa, cuja concentração está inversamente relacionada ao nível de 1,25(OH)2D (Mayes 1998). Capen & Rosol (1996) descrevem que a 24,25(OH)2D é um metabólito menos ativo ou inativo na estimulação do transporte intestinal de cálcio, porém pode desempenhar papel na formação dos ossos, na eclodibilidade dos ovos e, juntamente com a 1,25(OH)2D, no controle da retroalimentação negativa da secreção de PTH.

Um estudo com seis pacientes humanos intoxicados pela ingestão de leite superenriquecido com vitamina D revelou que a regulação homeostática da 1α-hidroxilase é, algumas vezes, suprimida por níveis muito elevados de 25(OH)D; dois destes pacientes apresentaram níveis elevados de 1,25(OH)2D. Há também o comprometimento da homeostase da vitamina D nas já referidas doenças granulomatosas, sobretudo na sarcoidose, decorrente da produção de 1,25(OH)2D pelos macrófagos, a qual não é regulada pelos fatores que modulam a síntese renal; ocorre hipercalcemia em 10% dos pacientes com sarcoidose (Dawson-Hughes 1997).

Efeitos biológicos da vitamina D

Vitaminas D2 e D3 ativadas são, praticamente, equipotentes em seres humanos (Marcus 1996), porém, nas aves domésticas, a vitamina D3 é 10 vezes mais potente que a vitamina D2 (Ewan 1996).

O mecanismo de ação do calcitriol lembra o dos hormônios esteróides e dos tireoideanos; liga-se a receptores citoplasmáticos nas células-alvo e o complexo receptor-hormônio interage com o DNA para potencializar ou inibir a transcrição do gene (Marcus 1996).

Uma das principais funções da vitamina D está relacionada com a homeostasia do cálcio e do fósforo (DeLuca 2004, Kane & Kumar 2005).

Intestino. A ação do calcitriol no intestino delgado ainda não está totalmente esclarecida. Sabe-se da indução, pelo calcitriol, de uma família de pequenas proteínas que se ligam ao cálcio (CBP - calcium binding protein). Acredita-se que a CBP facilita a passagem do cálcio para dentro das células epiteliais da mucosa. Esse conceito, porém, vem sendo questionado; postula-se que o calcitriol potencializa a captação endocitótica do cálcio da luz intestinal para vesículas no interior das células mucosas e que, posteriormente, estas vesículas se fundem aos lisossomos que transportam o cálcio para a membrana basal, onde é expulso para o meio extracelular (Marcus 1996).

Granner (1998) considera que os mecanismos pelos quais o calcitriol age na transferência de cálcio e fosfato através da mucosa intestinal não estão definidos e questiona o envolvimento ativo da CBP, visto que o translocamento de cálcio ocorre dentro de 1 a 2 horas após a administração de calcitriol, bem antes, portanto, do aumento da CBP em resposta ao mesmo. Dawson-Hughes (1997) relata, de forma pouco detalhada, que o calcitriol promove a absorção de cálcio e fósforo no intestino, ao atuar sobre os receptores nucleares das células da mucosa, iniciando a produção de proteínas ligadoras de cálcio e fósforo, as quais transportam estes íons através da mucosa.

Osso. No osso, o calcitriol é essencial, tanto para a formação, quanto para a reabsorção ósseas. Suas ações dependem dos níveis plasmáticos de cálcio (Kochupillai 2008).

Em situação de hipocalcemia, juntamente com o PTH, o calcitriol estimula a reabsorção óssea de cálcio e fósforo, possivelmente favorecendo a diferenciação dos osteoclastos a partir de monócitos (Kane & Kumar 2005).

Por outro lado, a vitamina D é necessária para a mineralização normal da cartilagem epifisária e da matriz osteóide. Estes mecanismos ainda são incertos. Acredita-se que a função do calcitriol seja manter níveis plasmáticos de cálcio e fósforo supersaturados, contudo, o aumento na síntese das proteínas de ligação do cálcio no osso, osteocalcina e osteonectina, mediados pelo calcitriol na matriz osteóide, também podem desempenhar algum papel de significado (Kane & Kumar 2005).

Segundo Dawson-Hughes (1997), a mineralização óssea é favorecida pela absorção aumentada de cálcio intestinal e pela ação reguladora na função dos osteoblastos. In vitro, o calcitriol atua sobre os receptores dos osteoblastos, aumentando a produção da fosfatase alcalina, da osteocalcina e de vários fatores do crescimento ósseo. Embora atuem juntos, níveis aumentados de 1,25(OH)2D também inibem a síntese e liberação de PTH.

A 1,25(OH)2colecalciferol é 100 vezes mais potente que a 25(OH)colecalciferol, quanto à estimulação da reabsorção óssea in vitro (Capen & Rosol 1996).

Outrora acreditava-se que a vitamina D interagia com receptores nucleares específicos nos pré-osteoclastos para iniciar a formação de osteoclastos maduros. Hoje, sabe-se que a 1,25(OH)2D inicia a mobilização de pré-osteoclastos através da interação destes com receptores nucleares específicos de vitamina D (VDR) nos osteoblastos e induz a expressão de RANKL (receptor activator of nuclear factor-kB ligand), um peptídeo de 317 aminoácidos da família do TNF expresso como uma citocina de membrana celular ou liberado como fator solúvel por diversas células, inclusive osteoblastos. O RANKL é conhecido também como ligante da osteoprotegerina (OPG). Os osteoclastos monocíticos precursores têm um receptor de membrana para RANKL, conhecido com RANK (localizado nos osteoclastos e células dendríticas) (Khosla 2001, Holick 2002, Kitazawa et al. 2003, Hofbauer et al. 2004, Kochupillai 2008). A interação entre RANKL e RANK ativa os sinais c-jun, NFkβ e serina/treonina quinase PKB/Akt que estão relacionados com o processo de diferenciação, proliferação e apoptose celular. Em diversas patologias ósseas benignas e malignas, a administração da osteoprotegerina ou de RANK solúvel foi capaz de neutralizar o RANKL, prevenir a reabsorção e reduzir a perda óssea (Khosla 2001). A razão RANKL/OPG pode ser usada como marcador biológico de prognóstico em doenças como osteoporose, espondilite aquilosante, artrite reumatóide, tumores ósseos, osteólise associada a perdas protéicas e fraturas ósseas (Khosla 2001, Holick 2005).

A interação entre RANK do pré-osteoclasto com RANKL do osteoblasto sinaliza finalmente aos pré-osteoclasto para se tornarem osteoclastos multinucleados maduros. A vitamina D interage com os osteoblastos para aumentar a expressão de RANKL, osteocalcina, fosfatase alcalina e osteopontina (Holick 2002).

Rim. Nos rins, em associação com o PTH, o calcitriol reduz a excreção renal de cálcio (Dawson-Hughes 1997). Não há evidências substanciais de que esse composto possa participar na reabsorção renal de fósforo (Kane & Kumar 2005). Durante a gestação, lactação e crescimento, os hormônios esteróides, prolactina, hormônio do crescimento (GH) e o fator de crescimento insulina-símile (IGF-1) estimulam a síntese renal de 1,25(OH)2D com o objetivo de suprir as necessidades de cálcio que estão aumentadas (Holick 2007).

Interação da vitamina D com os hormônios tireoidianos

A interação entre os hormônios tireoidianos e a 1,25(OH)2D é fundamental na formação dos osteoclastos. A triiodotironina (T3) induz a expressão do mRNA do RANKL em células primárias de osteoblastos e este efeito é amplificado na presença de 1,25(OH)2D. A associação com tiroxina também induz a formação de osteoclastos. Os hormônios da tireóide são fundamentais para o metabolismo dos ossos, já que tanto a formação quanto a reabsorção ósseas são estimuladas quando há excesso de hormônios tireoidianos ou tireotoxicose. A tireotoxicose é considerada uma das principais causas de osteoporose secundária (Miura et al. 2002). Apesar dos termos hipertireoidismo e tireotoxicose serem frequentemente aplicados como sinônimos, o termo tireotoxicose refere-se a qualquer estado caracterizado por excesso de hormônio tireoidiano, produzido ou não pela tireóide. Nos casos de hipertireoidismo, as alterações ósseas foram caracterizadas como similares àquelas da osteodistrofia fibrosa, osteoporose e osteomalácia (Mosekilde et al. 1990), entretanto outros estudos demonstraram que elas diferem de todas essas patologias osteopênicas (Auwerx & Bouillon 1986). No hipertireoidismo, há estímulo tanto da aposição quanto da reabsorção ósseas (Braverman & Utiger 1996), mas a diminuição da massa óssea ocorre devido à superioridade do processo catabólico frente ao anabólico (Serakides 2001). Demonstrou-se ainda que a osteopenia em ratas hipertireóideas não é progressiva e que a resposta do osso aos hormônios tireoidianos varia de acordo com o indivíduo, com o sítio ósseo e com o tempo de administração da tiroxina (Serakides 2001, Ribeiro 2002). A maioria dos autores considera a osteoclasia como o principal processo de reabsorção óssea (Eriksen et al. 1986); entretanto Serakides (2001) é da opinião que a reabsorção induzida pelo hipertireoidismo se dá basicamente pela atividade dos osteócitos profundos, ou seja, pela osteólise osteocítica.

Indivíduos hipotireoideos possuem baixos níveis de vitamina D devido à má absorção intestinal ou incapacidade de ativação e, por isso, devem ter uma dieta que contenha no mínimo de 2000 UI desse composto por dia, o que evita o aparecimento de patologias ósseas. A diminuição da mineralização óssea na deficiência dos hormônios tireoidianos parece ser decorrente da redução dos valores plasmáticos de cálcio e fósforo (Bijslma 1983). Os hormônios tireoidianos também aumentam a absorção intestinal do fósforo mediada por gradiente de concentração dependente do sódio e, nos rins estimulam o co-transporte Na+/Pi, proporcionando aumento da reabsorção tubular de fósforo (Cano et al. 1999).

A deficiência de vitamina D e as disfunções tireoidianas constituem os fatores de risco para a osteoporose (Ross 1996, Heaney 1996). O PTH, a CT e a vitamina D são os principais reguladores da homeostasia mineral, enquanto o estrógeno, os andrógenos, a tiroxina e a triiodotironina influenciam o metabolismo ósseo e controlam a reabsorção e a aposição ósseas (Hillard 1991, Raisz 1999, Gu et al. 2001). Verificou-se que agentes reabsortivos, tais como o PTH, 1,25 (OH)2D3, TNF-α e as interleucinas, induzem a expressão de RANKL. O T3 induz a expressão de RANKL in vitro, mas esse efeito somente é amplificado quando se adiciona 1,25(OH)2D em meio de cultivo com osteoblastos, o que sugere a interação dos hormônios tireoidianos com a vitamina D no mecanismo de reabsorção óssea (Mosekilde et al. 1978). A deficiência dos hormônios tireoidianos reduz o metabolismo geral e afeta diretamente o recrutamento, a diferenciação, a maturação e o metabolismo das células responsáveis pela aposição, mineralização e reabsorção ósseas (Burkhart & Jowsey 1967, Jowsey & Detenbeck 1969, Mosekilde et al. 1978, Eriksen et al. 1986, Banavoc & Koren 2000). A redução da aposição óssea, no hipotireoidismo, se dá por interferência direta (Burkhart & Jowsey 1967), já que T3 e T4 estimulam a expressão de genes nos osteoblastos para a produção de colágeno e osteocalcina (Ross 1996, Varga et al. 1997). No hipotireoidismo, a absorção intestinal de cálcio é reduzida, já que os hormônios tireoidianos são necessários no transporte intestinal do cálcio e do fósforo mediado pelo 1,25(OH)2D (Cross & Peterlick 1988, 1991). A importância dos hormônios tireoidianos no metabolismo e no turnover ósseos pode ser avaliada pela ocorrência de diversos tipos de alterações morfológicas no esqueleto de animais de diferentes espécies. Em humanos, são bem conhecidas as deformações ósseas associadas ao cretinismo determinado por deficiência de iodo. Silva et al. (1987) descreveram bócio e osteopetrose em fetos e recém-nascidos cujas mães (éguas) ingeriram, junto com o sal, quantidades extremamente elevadas de iodo. Cães jovens que ingerem dietas muito ricas em iodo desenvolvem, dentro de poucos meses, osteopatia metabólica determinada pelo hipotireoidismo (Castillo et al. 2001, Castillo 2002).

Interação com vitamina A

A vitamina A pode interferir na absorção, no transporte e na conversão da vitamina D à sua forma ativa, além de estimular a degradação desse composto. A vitamina D aumenta a absorção e retenção de cálcio, enquanto o excesso de vitamina A causa reabsorção e descalcificação ósseas. Comprovou-se que a vitamina A inibe a capacidade de ação da vitamina D na cura do raquitismo (Rohde et al. 1999). Níveis elevados de vitamina A na dieta resultam em raquitismo, caracterizado por baixa taxa de crescimento, redução da placa epifisária da porção proximal da tíbia e marcada diminuição da densidade óssea (Metz et al. 1985). Cho et al. (1975) mostraram que a as manifestações clínicas relacionadas à hipervitaminose A em cães é reduzida quando administrada em associação com a vitamina D. Além disso, dieta rica em vitamina A previne a mineralização tubular renal e a depressão da taxa de crescimento associadas à hipervitaminose D (Metz et al. 1985).

De forma análoga, a hipovitaminose D pode ser potencializada pela ingestão de níveis elevados de vitamina A (David 1991). Essa hipótese é sustentada com base no significativo aumento do número de fraturas em humanos na Suécia (onde a exposição ao sol é menos frequente, com diminuição endógena da produção de vitamina D) e ingestão de níveis elevados de vitamina A (acima de 10.000 I.U). Estudos recentes sugerem que a ingestão de grande quantidade de vitamina A pelas mulheres e níveis séricos elevados de retinol nos homens podem estar correlacionados com o aumento do risco de osteoporose e fratura não traumática (Feskanich et al. 2002, Michaëlsson et al. 2003).

Portanto, embora fique evidente o antagonismo entre essas vitaminas, fenômenos a ele relacionados ainda não são bem compreendidos. Por exemplo, o excesso de vitamina A pode induzir osteoporose, mas também pode ser responsável por exostoses, como ocorre em gatos intoxicados por vitamina A contida em fígado de bovinos (Seawright et al. 1968). Esses animais desenvolvem a anquilose cervical deformante, determinada por exostoses confluentes nas vértebras cervicais e por vezes no occipital. Também em casos de "hyena disease", enfermidade que cursa com deformidades ósseas em bovinos, parece haver implicação da vitamina A ou das vitaminas A e D (Thompson 2008).

Uso terapêutico

Vitamina D e seus derivados, entre eles o diidrotaquiesterol (DTH), o 1α-hidroxicolecalciferol, o calcipotriol e o 22-oxa-calcitriol, são de importante interesse terapêutico e experimental (Marcus 1996). O uso terapêutico abrange, principalmente, a profilaxia e a cura do raquitismo nutricional, o tratamento do raquitismo e da osteomalácia metabólicos, do hipoparatireoidismo, a prevenção e o tratamento da osteoporose, da hipofosfatemia observada na síndrome de Fanconi (Marcus 1996), bem como os tratamentos da psoríase (Berth-Jones et al. 1993, Marcus 1996) e da mielofibrose (Wang 1992). A suplementação com níveis adequados de vitamina D também diminui a incidência de doenças cardiovasculares (Holick 2004, Zitterman 2006). Nos últimos anos, muito se tem testado "in vitro" a ação anti-neoplásica da vitamina D em tumores, como o retinoblastoma (Wagner et al. 2003), o carcinoma prostático (Qiao et al. 2003) e até mesmo "in vivo", como o osteossarcoma experimentalmente implantado em ratos gnotobióticos (Barroga et al. 2000). Uma vez que receptores de vitamina D estão presentes em linfócitos T e B e macrófagos ativados, a prevenção de doenças auto-imunes, incluindo diabetes tipo I, artrite reumatóide e esclerose múltipa têm sido possível através da suplementação com esse composto (Holick 2004).

Acreditava-se que concentrações elevadas de 25(OH)D implicavam em maior absorção de cálcio (Heaney et al. 2003, Hansen et al. 2008), baixa incidência de hiperparatiroidismo secundário (Malabanan et al. 1998) e de fraturas ósseas (Bischoff-Ferrari et al. 2004). Em 2005, Dawson-Hughes et al. estimaram que valores séricos iguais ou superiores a 30 ng/mL (75 nmol/L) de 25(OH)D eram essenciais para o bom funcionamento do osso.

Recentemente, dois estudos foram realizados com o intuito de avaliar os efeitos dos níveis séricos de 25(OH)D acima de 30 ng/mL após terapia com vitamina D. Os achados foram surpreendentes. Em um deles, não houve diminuição na concentração de PTH ou na reabsorção óssea (Aloia et al. 2010) e, no outro, níveis de 25(OH)D superiores a 30 ng/mL causaram maior número de fraturas ósseas (Sanders et al. 2010). Após análise dos resultados, pesquisadores do Instituto de Medicina dos Estados Unidos concluíram que valores iguais ou acima de 20 ng/mL de 25(OH)D são adequados e que níveis séricos acima de 30 ng/mL não são necessários para todos os indivíduos (Hansen 2011).

Utilização imprópria ou desnecessária. No meio rural brasileiro, há uma espécie de consenso sobre a necessidade ou importância de utilizarem-se medicamentos injetáveis que têm como base as vitaminas A, D e E. Boa parte dos veterinários que atuam no campo tem por hábito prescrever ADE injetável, em especial para vacas, sob o argumento de que haveria necessidade dessa suplementação no caso do capim estar seco ou amarelado. A vitamina A tem sido administrada, simultaneamente, com a vitamina D com o propósito de obter uma preparação equilibrada entre ambas e, em altas doses, com o objetivo de minimizar os efeitos tóxicos da ingestão excessiva de vitamina D (Metz et al. 1985). A nosso ver, essa prática não faz sentido, uma vez que, no Brasil, não há necessidade de suplementar bovinos, em regime de pastagem, com vitamina A.

Toxicologia

Intoxicações por vitamina D ou por seus derivados são descritas em todo o mundo em diversas espécies, inclusive em seres humanos. Estas intoxicações ocorrem das mais variadas formas, em decorrência do uso destas substâncias como suplementos vitamínicos, como substâncias terapêuticas, como veneno (rodenticidas) e ainda em animais que, porventura, alimentem-se com plantas que contenham substâncias calcinogênicas análogas à vitamina D, como Nierembergia veitchii, Solanum malacoxylon, Solanum torvum, Cestrum diurnum e Trisetum flavescens (Döbereiner et al. 1971, Barros et al. 1981, Riet-Correa et al. 1981, Barros et al. 1992, Riet-Correa et al. 1993, Barros et al. 1996, Tokarnia et al. 2000, McGavin & Zachary 2007).

Em humanos foi descrita intoxicação por vitamina D em uma família que ingeria alimentos cozidos com óleo de nozes contendo 5 milhões de unidades de vitamina D3/ml; todos apresentaram sintomas de hipercalcemia. Os níveis plasmáticos do pai e da mãe foram, respectivamente, 55 e 60 UI/ml; os valores normais oscilam de 0 a 1,6 UI/ml. Onze anos depois todos os três pacientes estavam bem, porém, à biópsia renal, um deles apresentou nefrocalcinose persistente (Down et al. 1979). Em outro relato, quatro crianças se intoxicaram com vitamina D (7,5mg de vitamina D3), por via oral, em 4 semanas (a dose padrão para a profilaxia de raquitismo é de 400 UI diária no primeiro ano de vida). Hipercalcemia, hipercalciúria, nefrocalcinose medular e hematúria devido a passagem de um cálculo foram observadas (Hoppe et al. 1992). Dois lactentes (2 e 18 meses de idade), de famílias diferentes, foram intoxicados por vitamina D devido a erro na administração por seus familiares. Um recebeu 9.000.000 I.U. em 15 dias e o outro 4.200.000 U.I. em 7 dias. Os sinais clínicos foram similares, náusea, vomito, poliúria, desidratação, redução do tônus muscular, hipercalcemina, hipercalciúria e distúrbios na habilidade de concentração renal (Molina et al. 1984).

Nos Quadros 1 a 15 estão detalhados casos de intoxicação por vitamina D em diversas espécies.

Hipervitaminose D: mineralização distrófica ou metastática?

Classicamente, as mineralizações patológicas vêm sendo divididas em distrófica e metastática. A do tipo distrófica ocorre quando há deposição de minerais em tecidos submetidos a qualquer tipo de lesão necrótica, degenerativa ou inflamatória. No caso de mineralização metastática haveria precipitação de sais de cálcio em decorrência da concentração persistentemente elevada deste mineral no sangue, sem que os tecidos afetados tenham sofrido qualquer lesão prévia (Jones et al. 2000, Cheville 2004, Werner 2010).

A maior parte da literatura destinada ao ensino da Patologia Geral e/ou Patologia Veterinária menciona que a principal alteração tecidual nas intoxicações pela vitamina D e pelas plantas calcinogênicas seria a calcificação metastática. Segundo muitos autores, os efeitos deletérios da intoxicação pela vitamina D se devem à hipercalcemia, que resulta da maior absorção intestinal (Jones et al. 2000, Cheville 2004, Werner 2010) e da redução da excreção de cálcio pela urina (Jones et al. 2000).

Sabe-se que, nos casos de intoxicação experimental por Solanum malacoxylon em bovinos que receberam 0,17 e 0,16g/kg/semana da planta durante 16 e 54 semanas, respectivamente, houve hipercalcemia transitória, ou seja, o nível de cálcio sérico estava um pouco mais elevado (16%) 24 horas após a administração da planta, mas encontrava-se dentro da normalidade quando avaliados duas semanas após a ingestão de S. malacoxylon (não se sabe, porém exatamente quando teve início a queda da calcemia, já que as colheitas de sangue para exame eram feitas a cada 14 dias). Adicionalmente, verificou-se que não houve diferença significativa na calcemia entre os bovinos mantidos em regiões do Pantanal Matogrossense onde ocorre a doença e aqueles oriundos de regiões em que a doença não existe (Döbereiner et al. 1971). De forma análoga, na intoxicação experimental por Nierembergia veitchii em ovinos, conduzida por Riet-Correa et al. (1993), houve leve hipercalcemia (em relação ao teor de cálcio sérico aferido antes da ingestão da planta , aprox. 8,2 e 8,6mg/dL) dentro das primeiras 48 horas, porém, depois desse período houve leve oscilação dos níveis de cálcio, de aprox. 9,3 a 10,8mg/dL, dentro de um patamar um pouco acima da calcemia medida no dia zero; contudo em nenhum momento, os níveis máximos de cálcio sérico dos ovinos submetidos à experimentação, por pelo menos 48 dias (10,2 e 10,8mg/dL) passaram daqueles considerados como normais para a espécie (11,5 e 12,8mg/dL) (Kaneko 1997); ou seja, não parece haver evidências de que a calcemia tenha um papel de significado na mineralização dos tecidos.

De fato, de acordo com Barros (2011), em animais intoxicados por vitamina D, a deposição de cálcio nos tecidos não está diretamente ligada à hipercalcemia; essa idéia, disseminada inclusive em livros-texto, está equivocada e ainda tem como base a classificação de Virchow, já questionada por Seifert & Hentig (1967). Coelhos lactentes, por exemplo, em geral não apresentam mineralização quando intoxicados por vitamina D, provavelmente por falta de VDRs (Barros 2011b). Também sabe-se que nem todas as células musculares lisas da aorta de coelhos adultos e ratos possuem esses receptores, o que poderia explicar a irregularidade nas calcificações arteriais. O mesmo autor ainda alerta para um outro tipo de mineralização que ocorre em tecidos moles, sem qualquer modificação tecidual ou sinal de alteração regressiva; nesse tipo de fenômeno, denominado de mineralização endocelular, há deposição de cálcio livre no citosol de células gigantes, macrófagos e no interior de cisternas do sarcoplasma de miócitos cardíacos (Barros 2011). Por outro lado, em animais intoxicados por plantas calcinogênicas também há evidências de modificação tecidual nas artérias antes de ocorrer a mineralização. Done et al. (1976) sugerem uma sequência de alterações no desenvolvimento da mineralização tecidual na intoxicação por S. malacoxylon: as lesões iniciais apareceriam nas fibras elásticas das artérias, que se tornam tumefeitas, fragmentadas e depois calcificam. Em casos mais severos, uma matriz homogênea de material eosinofílico se acumula na parede alveolar e entre as fibras elásticas do endocárdio e da aorta. A matriz então calcifica, formando placas. Com doses ainda mais elevadas se observa, no pulmão, um tecido mesenquimal pouco diferenciado com a presença de células fibroblásticas que lembram tecido embrionário, às vezes com metaplasia óssea (Done et al. 1976). Com base nessas observações, não seria adequado classificar a mineralização observada nesses casos como metastática e sim como distrófica (Done et al 1976, Tokarnia et al. 2000).

Atualmente sabe-se que a mineralização observada nas intoxicações por vitamina D e pelas plantas calcinogênicas é um processo ativo associado a fatores do crescimento, proteínas da matriz e outras proteínas relacionadas ao osso. A diferenciação das células musculares lisas da parede arterial induz a síntese de proteínas da matriz e, dessa forma, influenciam a mineralização das artérias (Barros et al. 2006). O metabólito ativo da vitamina D (1,25(OH)2D3) media estes efeitos, ao se ligar a receptores nucleares específicos (VDR) e alterar a transcrição gênica, determinando formação de proteínas com uma sequência diferente de aminoácidos. Em outras palavras, as células musculares lisas das artérias ou de outros tecidos mesenquimais deixam de produzir actina/miosina e passam a produzir proteínas semelhantes às do tecido ósseo ou, mesmo, matriz osteóide propriamente dita, sobre as quais, mais tarde, vem a ocorrer a mineralização. Estes receptores também estão presentes em especial nos monócitos e macrófagos. De fato, as proteínas ósseas osteocalcina, osteonectina e osteopontina foram detectadas no citoplasma de macrófagos, células mesenquimais ativadas e na matriz extracelular de brônquios de coelhos intoxicados experimentalmente por S. malacoxylon (Barros & Gimeno 2000, Barros et al. 2006).

Osteólise osteocítica versus osteólise osteoclástica

Um ponto, de certa forma, ainda obscuro no metabolismo e, sobretudo, no "turnover" ósseo diz respeito ao papel desempenhado por osteoclastos e osteócitos. Em 1970, Krook et al. desenvolveram a teoria, considerada controversa e por muitos como incorreta (Qing & Bonewald 2009), denominada "bone flow - osteocytic osteolysis", que contestava o modelo até então conhecido como clássico para a formação e remodelação ósseas. A partir de então, formaram-se duas correntes de pensamento: as do que creem que o "turnover" ósseo, pelo lado reabsortivo, deve-se, principalmente, senão exclusivamente, à capacidade fagocítica dos osteoclastos, e a daqueles que atribuem esse fenômeno à ação dos osteócitos inclusos no tecido ósseo, a chamada osteólise osteocítica.

De acordo com a ideia de Krook, não haveria quantidade suficiente de osteoclastos para participar do "turnover" ósseo normal ou da perda óssea, de forma que a reabsorção ocorreria a partir das lacunas (dentro do osso) pelos osteócitos e não pelos osteoclastos, na superfície das trabéculas. Já os pesquisadores que defendem a teoria da osteólise osteoclástica, acreditam que o papel primordial dos osteoclastos na reabsorção óssea está bem elucidado.

Já em 1977, Parfitt contestou e considerou inválidos os argumentos de Krook et al. (1970); em sua opinião, a ampliação das lacunas são apenas artefatos de técnica resultantes do processamento do material. Lacunas semelhantes também são encontradas no entorno de osteócitos mais jovens; por outro lado essa ampliação das lacunas poderia ser consequência da falta de mineralização na matriz periosteocítica pela incorporação do osteócito osteóide. A seguir, diversos trabalhos foram publicados contestando ou apoiando ambas as teorias.

Embora a maioria dos pesquisadores considere a teoria da "osteólise osteocítica" como controversa ou incorreta, entendemos que essa discussão deve ser feita, conjuntamente, por profissionais das mais diversas áreas envolvidas, como patologistas, fisiologistas, endocrinologistas e biólogos que sejam especialistas em tecido ósseo.

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os relatos das intoxicações natural e experimental por vitamina D, em diversas espécies, demonstram a elevada toxidez desta vitamina, independentemente da via de administração e o risco à saúde que erros na sua suplementação podem representar aos animais e aos seres humanos.

Quanto à maior ou menor sensibilidade das vias de administração capazes de intoxicar animais com vitamina D, uma análise comparativa fica impossibilitada frente às diferenças nos relatos quanto às doses utilizadas, tempo de experimentação e, principalmente, pelo fato de diferentes compostos com atividade de vitamina D (metabólitos ativados ou não-ativados e substâncias análogas) apresentarem variados graus de toxidez e muitos trabalhos não especificam a substância utilizada.

Embora a mineralização que ocorre nos tecidos moles de animais e humanos intoxicados por vitamina D (ou por plantas que a contêm) obviamente não deva ser considerada como metastática, como trazem diversos livros-texto, ela também, de certa forma, não se enquadra totalmente no conceito de mineralização distrófica, uma vez que não se observam lesões regressivas nas células musculares das artérias ou outros tecidos que sofrem mineralização, isto é, existe em essência, uma modificação tecidual característica de metaplasia. Dessa forma, a mineralização que ocorre na hipervitaminose D poderia ser mais apropriadamente denominada de mineralização sobre ou por metaplasia, ou simplesmente mineralização metaplásica.

Há muitas lacunas sobre a interação que ocorre entre hormônios que participam das mineralizações fisiológica e patológica. As descrições são genéricas e pouco precisas, o que dificulta ainda mais a compreensão desses fenômenos.

Agradecimentos.- Os autores gostariam não apenas de agradecer as valiosas sugestões e correções feitas pelo Prof. Severo Sales de Barros, mas também de manifestar admiração e reconhecimento pelos seus 30 anos de trabalho na área-tema desse estudo.

 

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Recebido em 4 de janeiro de 2012.
Aceito para publicação em 27 de fevereiro de 2012.

 

 

Revisão com base na dissertação de mestrado junto ao Curso de Pós-Graduação em Medicina Veterinária,Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ).
* Autor para correspondência: vivianmedvet@yahoo.com.br