Efeito protetor da melatonina sobre intoxicações por herbicidas

Protective effect of melatonin on poisoning by herbicides

Resumo:

O uso inadequado de herbicidas pode resultar em intoxicações agudas e, às vezes, crônicas por exposição em longo prazo a baixos níveis desses agentes tóxicos, podendo o herbicida atuar também como agentes teratogênicos, mutagênicos, cancerígenos e desreguladores endócrinos, com o aparecimento de doenças neurodegenerativas e distúrbios reprodutivos. Estudos têm revelado que a melatonina tem propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras e atua na reprodução. Essa indolamina está entre os agentes que têm se mostrado benéfico em intoxicações por herbicidas, porém não há relatos do uso de melatonina contra intoxicações por Glifosato-Roundup^®, muito menos em associação com o Paraquat. Dessa forma, o maior interesse no tratamento das intoxicações por herbicidas, tem-se concentrado em medidas que impeçam ou minimizem as lesões celulares provocadas nos diversos sistemas biológicos. Assim, a melatonina, como antioxidante conhecido, pode ser mais uma alternativa contra as intoxicações por herbicidas associados e/ou individuais.

Termos de Indexação:
Herbicidas; melatonina; intoxicação por herbicidas

Abstract:

The inadequate use of herbicides may cause serious and sometimes chronic poisoning due to long exposure to low levels of toxic agents. Herbicides may also be teratogenic, mutagenic, cancerigenous agents and endocrine disruptors, with the occurrence of neurodegenerative diseases and reproduction disorders. Several studies have shown that melatonin has antioxidant, anti-inflammatory and immune-modulating qualities, besides affecting the reproduction system. It is among the agents which are beneficent in poisoning by herbicides even though no reports are extant on the use of melatonin against poisoning by Glyphosate-Roundup^® alone or associated with Paraquat. Solutions that prevent or minimize cell lesions caused by several biological systems have been focused upon in the treatment for poisoning with herbicides. Thus, melatonin, a known antioxidant, may be an alternative against the poisoning by single or associated herbicides.

Index Terms:
Herbicides; melatonin; herbicide poisoning

Introdução

A utilização de herbicidas ocorre no Brasil desde a década de 1950. Naquela década, a agricultura volta-se para o mercado interno tentando viabilizar o aumento de safras e levando, consequentemente, os agricultores a utilizarem produtos químicos para controlar pragas, fitopatologias e plantas daninhas (Carraro 1997, IBGE 2010, ANVISA 2014). Além disso, o Brasil possui um destaque negativo no cenário mundial como o maior consumidor de agrotóxicos, sendo responsável, na América Latina, por 86% do emprego desses produtos nas lavouras agrícolas, enquanto herbicidas e inseticidas são responsáveis por 60% dos produtos comercializados no país (Pires et al. 2005, ANVISA 2014)

A preocupação crescente de especialistas e ambientalistas em relação ao uso de herbicidas é pela grande quantidade utilizadas nas práticas agrícolas que resultam em impactos ambientais pouco conhecidos, além dos inúmeros problemas relacionados à saúde pública (Mascarenha & Pessoa 2013). Neste contexto, o uso inadequado promove intoxicações agudas e, às vezes crônicas por exposição em longo prazo e a baixos níveis (Maroni et al. 2006). Assim, são reconhecidos ainda como possíveis agentes teratogênicos, mutagênicos, cancerígenos e desreguladores endócrinos, levando ao aparecimento de doenças neurodegenerativas e distúrbios reprodutivos (Feber & Cabral 1991, Mostafalou & Abdollahi 2013).

Dentre os herbicidas mais utilizados destacam-se o Glifosato-Roundup^® (N-fosfonometil glicina) (GR) e Paraquat (1,1-dimetil-4,4-bipiridil) (PQ). O GR é considerado inibidor da biossíntese de aminoácidos essenciais de cadeia aromática, enquanto o PQ é um inibidor do fotossistema I ou formador de radicais livres durante a fotossíntese (Magalhães 2001). Além disso, o controle de plantas daninhas por meio do uso de herbicidas não seletivos tornou-se uma prática tão difundida nas lavouras, que é quase uma rotina obrigatória para os agricultores (Silva et al. 1998). O GR apresenta elevada eficiência na eliminação de ervas daninhas agindo nos diferentes sistemas enzimáticos e, consequentemente, na síntese de ácidos nucléicos e proteínas, podendo leva-las a morte em poucos dias ou semanas. Apesar do seu princípio ativo (Glifosato) ser classificado como pouco tóxico (WHO 2005, ANVISA 2007), as formulações GR apresentam toxicidade relevante sobre a reprodução humano e animal (Sanin et al. 2009, Benachour & Séralini 2009, Romano et al. 2010, Dallegrave et al. 2002, Çağlar & Kolankaya 2008). Além disso, há evidências de efeitos danosos ao meio ambiente como a presença de resíduos após o uso prolongado do herbicida, podendo afetar direta ou indiretamente os organismos do solo e água, a colheita e, em especial, os animais usados na alimentação humana. (Amarante & Santos 2002). Em relação ao PQ, herbicida de contato não seletivo amplamente utilizado na agricultura, apresenta baixo custo, grande eficácia e, aparentemente não possui efeitos poluentes cumulativos para o solo. Porém, quando ingerido, é muito tóxico em humanos e animais, podendo causar intoxicações fatais, principalmente pela falta de um tratamento eficaz na reversão do quadro clínico. O PQ atua mediante mecanismos de indução do estresse oxidativo, produção aumentada de radicais livres associada à depleção dos sistemas antioxidantes do organismo. Sua toxicidade promove danos em vários tecidos e órgão (Almeida et al. 2007).

O tratamento das intoxicações por herbicidas baseia-se em medidas que diminuam a absorção, aumentem a excreção e neutralize os efeitos danosos nos teciduais e órgãos (Serra et al. 2003). O uso de agentes antioxidantes vem sendo estudado, pois há interesse crescente no estudo de substâncias que possam servir como antídoto nas intoxicações, uma vez que os herbicidas, em especial o PQ aumentam os índices de morbidade e mortalidade (Almeida et al. 2007). Por esta razão, pesquisas têm sugerido a utilização de antioxidantes como a melatonina (MLT), pela sua atuação contra injúrias morfofuncionais em tecidos e órgãos (Melchiorri et al. 1995, 1996, Ohta et al. 2000a, 2000b). Assim, o objetivo desta revisão foi identificar na literatura científica estudos que enfocassem, especificamente, o potencial toxicológico de herbicidas importantes na agroindústria, que muitas vezes são utilizados de forma indiscriminada, trazendo prejuízos à saúde humana e animal. Além disso, chamar a atenção para o efeito protetor da MLT como uma possível alternativa contra essas intoxicações.

Propriedades Biológicas e Ricos Toxicológicos do Glifosato

O Glifosato após absorvido tem ampla distribuição no organismo, sendo encontrado principalmente nos intestinos, ossos e rins. Aparentemente, sua biotransformação em animais é mínima, em torno de 1% para o seu metabólito o ácido aminometilfosfônico (AMPA). Portanto, quase 100% da quantidade encontrada nos tecidos correspondem ao produto original. A absorção máxima ocorre em 6 h após a ingestão do produto havendo, após este intervalo de tempo, rápido declínio em todos os tecidos, exceto nos ossos onde a eliminação é mais lenta (Brewster et al. 1991). Após cinco dias da administração de dose única de Glifosato, observam-se traços residuais no fígado, rins e musculatura esquelética e a excreção ocorre principalmente pelas vias digestiva e renal (Williams et al. 2000).

Em ensaios toxicológicos foi observada maior toxicidade na formulação associada do Glifosato com os seus ingredientes inertes do que o princípio ativo (Glifosato) aplicado isoladamente, indicando que a toxicidade dos ingredientes inertes é maior que que o princípio ativo, e que a sua presença produz maior efeito tóxico (Bradberry et al. 2004, Surgan 2005, Cox & Surgan 2006).

Neste contexto, Dallegrave et al. (2003) observaram retardo no desenvolvimento do esqueleto fetal em ratos Wistar causado pelo Glifosato-Roundup^®, e comprovaram esse efeito tóxico sobre o desenvolvimento fetal em exposições agudas, utilizando-se as dosagens orais diárias de 500, 750 ou 1000 mg/kg de peso corporal entre o sexto e 15º dia de gestação. Em adição, Richard et al. (2005) demonstraram em ensaios in vitro que o Glifosato e/ou a formulação comercial Glifosato-Roundup^® em baixas concentrações não tóxicas promoveram efeitos adversos sobre a enzima aromatase (responsável pela síntese de estrógenos) em células de placenta humana. Além disso, a formulação permitiu uma maior penetração do Glifosato nas células placentárias, acentuando, assim a redução da atividade enzimática.

O efeito tóxico das formulações também foi confirmado em cultivos de células testiculares de camundongos (Walsh et al. 2000) em mitocôndrias de hepatócitos de ratos (Peixoto 2005) em cultivo de células embrionárias humanas (Benachour et al. 2007) e em embriões de invertebrados (Marc et al. 2002). Além disso, estudos in vitro com linhagens de células intestinais revelaram danos às junções celulares (Vasiluk et al. 2005), bem como alterações pulmonares, epistaxe, dispneia, perda de peso, diarreia e morte de ratos (Adam et al. 1997) acidose metabólica, hipotensão e leucocitose (Tominack et al. 1991) e efeito cancerígeno em humanos (Guyton et al. 2015).

Propriedades Biológicas e Ricos Toxicológicos do Paraquat

O PQ é altamente tóxico para humanos (Houze et al. 1990) e animais de laboratório (Ogata & Manabe 1990, Satoh et al. 1992). O mesmo é absorvido por contato dérmico, inalação e, especialmente por ingestão (Houze et al. 1990). Por ingestão, o PQ apresenta absorção oral rápida pela sua alta hidrossolubilidade, sendo predominantemente no intestino delgado, assim o transporte ativo facilita a entrada do herbicida em todas as células da mucosa intestinal. Caso a mucosa do trato gastrintestinal fique comprometida, pelo poder de corrosão do herbicida, o percentual absorvido é suscetível de ser mais elevado, pela absorção por difusão passiva (Dinis-Oliveira et al. 2008). Por inalação, o PQ acumula-se, principalmente nos pulmões, onde pode alcançar concentrações letais em menos de 10 horas, além de rins, músculos, coração, fígado (Xarau & Laita 2000) cérebro e adrenais (Schimitt et al. 2006, Almeida et al. 2007).

No organismo, o PQ sofre um processo redox cíclico, sendo metabolizado pela ação da enzima NADPH-citocromo P450 redutase que resulta na geração de um radical Paraquat (PQ^+•). Assim, produz espécies reativas de oxigênio (EROs) durante sua oxidação com o oxigênio molecular formando o radical ânion superóxido, que é uma espécie altamente reativa. Desta forma, inicia-se o ciclo redox (Bus et al. 1976, Alonzo & Corrêa 2008). Por fim, o PQ é excretado pelas vias digestiva e renal (Honoré et al. 1994).

A formação de EROs como o radical superóxido (O₂, o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e o radical hidroxila (OH), além de instáveis, reagem rapidamente com ácidos graxos, provocando lesões nas membranas, proteínas e DNA das células (Schimitt et al. 2006, Dinis-Oliveira et al. 2008, Martins 2013).

Em relação a toxicidade sistêmica do PQ tem sido determinada em várias espécies de animais por meio da administração oral. Os sintomas incluem, inflamação da garganta e lábios, vômitos e diarreias. Doses concentradas levam a progressivas dificuldades respiratórias, distensão abdominal em virtude da dilatação do intestino e redução de sua mobilidade (Shimizu et al. 2003). A sua ação altamente tóxica advém da sua capacidade de produção contínua de EROs, compostos extremamente danosos às células e da perioxidação lipídica das membranas celulares podendo causar alterações morfofisiológicas em diversos órgãos, em especial, nos pulmões, fígado e rim (Serra et al. 2003).

Associação de Herbicidas e Suas Consequências

Durante muito tempo pensou-se que a associação de herbicidas com diferentes mecanismos de ação não exercia efeitos adversos à saúde humana e animal, mesmo quando presentes em doses correspondentes a sua NOAEL (nível de efeito adverso não observado). Recentemente, estudos sobre o impacto dessas associações têm causado grande preocupação (Kortenkamp 2008, Rider et al. 2010) e, ao examinar a literatura verificou-se que a exposição a estas associações, promove efeitos adversos que variam de acordo com os compostos testados, o tecido-alvo e os parâmetros biológicos avaliados (Padhi et al. 2008, Blystone et al. 2009). Assim, o uso dessas associações constitui prática relativamente comum na agricultura (Castro 2009) com seus resíduos coexistindo em um mesmo ambiente podendo causar diferentes danos aos sistemas biológicos, segundo as interações entre seus diferentes compostos (Laetz et al. 2009, Wang et al. 2014). Além disso, na literatura científica, existe poucas pesquisas sobre os efeitos danosos decorrentes dessas associações em diferentes organismos com relatos de estudos reprodutivos e de desenvolvimento animal (McCarty & Borgert 2006). O mesmo acontece quando se trata dos feitos sinérgicos de doses subletais (Boobis et al. 2011).

Neste contexto, alguns estudos sinalizam a importância do problema. Assim, Rouimi et al. (2012) reportaram em estudos in vitro com células hepáticas expostas à associação contendo o herbicida Atrazina desregulação gênica responsável pela codificação de enzimas metabólicas e vias de desintoxicação. Esses resultados, em um contexto de exposição crônica, poderiam eventualmente promover patologias em seres humanos e animais. Além disso, associações contendo os herbicidas Alachlor, Captan, Diazinon, normalmente ingeridos através do consumo de frutas e legumes, promoveram alterações importantes em metabólitos hepáticos envolvidos no estresse oxidativo e na regulação do metabolismo da glicose em camundongos (Merhi et al. 2010).

Em associações contendo os herbicidas Sulfentrazona e Atrazina foram reportados toxicidade reprodutiva e/ou no desenvolvimento dos organismos expostos (Castro et al. 2009). De acordo com a Agência de Proteção Ambiental (EPA 1997), contaminantes ambientais como os herbicidas que podem interferir na síntese, secreção, transporte, ligação, ação ou eliminação de hormônios naturais como o LH, FSH, Testosterona, Estrogênio e Progesterona responsáveis pela manutenção, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento dos organismos são conhecidos como desreguladores endócrinos. Demur et al. (2013) mostraram que a exposição à dose subletal de herbicidas associados desde o desenvolvimento fetal até a idade adulta levou a grandes mudanças nos níveis de glicose plasmática e desordens hematopoiéticas, sugerindo que, mesmo quando os contaminantes não excedam a dose de referência como o nível de risco mínimo (MLR), ingestão diária aceitável (ADI) e a NOAEL, a segurança alimentar ainda pode ser um problema sério. Roustan et al. (2014) demostraram em ensaios in vitro com células de ovário de hamster (CHO-K1) que a associação dos herbicidas Glifosato e Atrazina e seus produtos de degradação AMPA e desetilatrazina (DEA), respectivamente, revelaram propriedades genotóxicas induzindo a formação de micronúcleos.

Estudos experimentais em ratos e camundongos têm evidenciado uma série de alterações no desenvolvimento intrauterino, cujos danos são observados somente a posteriori. Entretanto, estudos em seres humanos ainda são contraditórios, porém indicam maior risco destes desfechos em recém-nascidos cujas mães se expuseram a herbicidas (Clementi et al. 2007). Neste contexto, a transferência de herbicidas na interfase materno-fetal pode promover danos ao feto, bem como à placenta, tecidos e órgãos maternos (Barr et al. 2007).

Melatonina: Considerações Gerais

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) (MLT) é um neuro-hormônio pertencente ao grupo das indolaminas sintetizada, principalmente, na glândula pineal. Além da pineal, a MLT também pode ser secretada em menor quantidade pela retina, ossos, pele, intestino, plaquetas, bile (Acuña-Castroviejo et al. 2014), timo, baço, coração, músculo esquelético, fígado, estômago, intestino, placenta, testículos, ovários, córtex cerebral e corpo estriado (Stefulj et al. 2001, Sanchez-Hidalgo et al. 2009). A MLT de produção extrapineal tem uma ação parácrina, autócrina e/ou intrácrina de proteção contra estresse oxidativo (Luchetti et al. 2010) e modulação da resposta imunológica (Carrillo-Vico et al. 2004).

A MLT é metabolizada principalmente no fígado ( Fig.1 ) através de uma via clássica de hidroxilação, envolvendo enzimas do sistema citocromo P450, que catalisa a formação de 6-hidroximelatonina que então sofre conjugação com ácido glicurônico ou sulfato, gerando o composto 6-sulfatoximelatonina, que posteriormente será excretado na urina (Boutin et al. 2005). Patologias hepáticas e renais, como cirrose e insuficiência renal crônica, são conhecidos por alterarem as taxas de eliminação desse composto (Viljoen et al. 1992, Kunz et al. 1999).

Fig.1:
Representação esquemática de vias metabólicas de degradação da MLT (Adaptado de Zlotos et al. 2014).

No tecido cerebral ( Fig.1 ), uma parte da MLT é convertida a N¹-acetil-N²-formil-5-metoxikynuramina (AFMK) (Hirata et al. 1974), possivelmente através de clivagem oxidativa do anel indólico, catalisada por enzimas como a indolamina-2,3-dioxigenase, seguida de deformilação, formando N-acetil-5-metoxikynunamina (AMK), por ação da enzima formamidase. A MLT pode ser convertida em AFMK por reações enzimáticas, pseudoenzimáticas e ainda por irradiação de ultravioleta e reação com EROs (Kvetnoy et al. 1997).

Apesar de alguns trabalhos demonstrarem a ação direta da MLT sobre as espécies reativas de oxigênio (EROS) e nitrogênio (ERNs) (Horstman et al. 2002), muitos outros atribuem sua ação antioxidante aos metabólitos que são gerados durante o estresse oxidativo. A degradação da MLT em N¹-acetil-N²-formil-5-metoxikynuramina (AFMK) e N-acetil-5-metoxikynunamina (AMK) eleva a ação de enzimas antioxidantes e inibe a ação de mediadores pró-inflamatórios (Silva et al. 2004 Mayo et al. 2005, Tan et al. 2007). Outras vias metabólicas menos importantes, que ocorrem em diversos tipos celulares, levam à formação de N-acetilserotonina e de 3-hidroximelatonina cíclica ( Fig.1 ), sendo esse último uma possível fonte de AFMK (Zlotos et al. 2014).

A MLT também é relatada como agente anti-inflamatório, contribui para a eliminação de radicais livres e regula a síntese da cicloxigenase 2 (COX-2) (Mayo et al. 2005). Assim, apresenta uma estrutura semelhante a COX-2 e, por isso pode se ligar ao seu sítio ativo, atuando como um inibidor natural das funções dessa enzima, ao modular de maneira natural a sua atividade (De la Rocha et al. 2007), limitando a produção de quantidades excessivas de óxido nítrico (NO), prostanoides e leucotrienos, bem como outros mediadores do processo inflamatório, como citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão (Martins et al. 2013). Acredita-se que as ações anti-inflamatórias da MLT são decorrentes da formação do metabólito AMK, capaz de causar inibição e infrarregulação da COX-2 (Hardeland et al 2006).

Finalmente, a MLT é uma molécula evolutivamente conservada, que reduz direta e indiretamente a peroxidação lipídica (LPO) em animais e plantas, especialmente in vivo. Assim, não se sabe se essa ação protetora é exclusivamente imputável à sua capacidade de eliminar radicais livres ou se é uma consequência desta ação por seus metabólitos o c3OHM, AFMK ou AMK, uma vez que todos os metabólitos são formados durante a cascata antioxidante da MLT. Outro aspecto importante sobre MLT e seus metabólitos é a ausência de qualquer atividade pró-oxidante em células normais, uma característica que ocorre com alguns antioxidantes clássicos (Reiter et al. 2014).

Melatonina e Intoxicação por Herbicidas

As intoxicações por herbicidas representam, com já mencionado anteriormente, um problema de saúde pública em virtude da elevada incidência. O maior interesse no tratamento das intoxicações por pesticidas tem-se concentrado em medidas que impeçam ou minimizem as lesões celulares (Serra et al. 2003). Nesse sentido, enfatiza-se a utilização de várias substâncias, entre elas a MLT (Cagnoli et al. 1995, Melchiorri et al. 1996).

Nas duas últimas décadas, muitos estudos têm reportado que a MLT atua como antioxidante dente outras propriedades funcionais (Reiter et al. 1997, Galano et al. 2011). Neste contexto, Bhatti et al. (2011) constataram efeito protetor da MLT na dose de 10mg/kg/dia via intraperitoneal (i.p.) contra danos oxidativos em eritrócitos de ratos expostos a 300mg/kg/dia de herbicida Atrazina. Em outro estudo, a MLT em dose de 20 mg/kg/dia e administrada pela mesma via (i.p.) promoveu ação hepatoprotetora contra a LPO, reduziu a taxa de mortalidade e toxicidade renal em ratos expostos ao herbicida Diquat na dose 40mg/kg/dia (Zhang et al. 2006, Xu et al. 2007). Em estudo in vitro, a MLT nas concentrações de 0,1 e 0,5nM foi capaz de neutralizar a maioria das mudanças redox nas células granulares do cerebelo produzidos pelo herbicida ácido 2,4-diclorofenoxiacético na concentração de 1 mM. Assim, a MLT destaca-se mais uma vez como um agente protetor, sendo nesse caso um efeito direto no sistema nervoso central (Bongiovanni et al. 2007).

O papel citoprotetor da MLT sobre o mecanismo imunotóxico do herbicida Atrazina foi estudado em ratos por Sharma et al. (2014). Estes observaram que a MLT na dose de 20 mg/kg via (i.p.) reduziu o estresse do retículo endoplasmático, apoptose mitocondrial, bem como os sinais de autofagia. Já em relação ao herbicida PQ extremamente tóxico por via oral e o Diquat tóxico, especialmente no intestino e fígado (Paredes & Reiter 2010), a MLT na dose de 10mg/kg foi capaz de reduzir danos oxidativos provocados por ambos os herbicidas. Além disso recuperou os níveis de glutationa reduzida (GSH) hepática e pulmonar, bem como elevou a DL50 dos ratos de 75mg/kg para 251 mg/kg de PQ (Melchiorri et al. 1995, 1996). Ortiz et al. (2000) observaram que após a administração de MLT na dose de 10mg/kg em ratos expostos ao PQ (20mg/kg) houve redução significativamente de micronúcleos em células do sangue periférico e de medula óssea. Esse mesmo resultado foi observado por Melchiorri et al. (1998). O efeito protetor da MLT também foi demonstrado por García-Rubio et al. (2005) em estudo in vitro com hepatócitos expostos a 10mM de PQ, pois, a MLT na concentração de 2 mM protegeu completamente os hepatócitos contra o estresse oxidativo melhorando os níveis de GSH hepático.

Conclusão

Associações de herbicidas representam um problema de saúde pública ainda maior em todo o mundo, especialmente nos países em desenvolvimento com base econômica agroindustrial. Embora o uso associado de herbicidas seja generalizado, o seu perfil toxicológico é desconhecido. Assim, os antioxidantes têm assumido um papel importante contra as intoxicações por esses produtos. Este quadro mostra a necessidade de realizar estudos relacionados à exposição de herbicidas em associação, pois raramente a aplicação dos herbicidas nas lavouras é realizada individualmente. Dessa forma, estudos sobre os efeitos da exposição individual de herbicidas e coadministrados com MLT são poucos ainda e quando se trata dos herbicidas em associação, não há relatos na literatura científica. Por isso, são necessários estudos sobre a exposição de herbicidas em associação, sobretudo, investigar os efeitos da MLT sobre essas intoxicações.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2016

Histórico

• Recebido
  04 Ago 2015
• Aceito
  26 Dez 2015