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Mastite bovina causada por Staphylococcus spp. resistentes à meticilina: revisão de literatura

Bovine mastitis caused by Staphylococcus spp. Methicillin-resistant: literature review

RESUMO:

Staphylococcus spp. são os micro-organismos mais relacionados a casos de mastite bovina. Algumas cepas destes micro-organismos têm apresentado fatores de virulência como genes de resistência a antimicrobianos com destaque para a resistência à meticilina que é um problema de saúde pública. Esta revisão de literatura tem o objetivo de compilar dados sobre a mastite bovina causada por Staphylococcus spp. resistente à meticilina (MRS). Apesar desse antimicrobiano não ser comumente utilizado no tratamento das mastites, a frequência de casos de infecção da glândula mamária causada por MRS tem variado entre 1,34 a 47,6%. Acredita-se que o contato dos humanos com animais positivos para MRS e vice-versa favoreça a transmissão deste patógeno entre as espécies, contribuindo para a variação nas taxas de infecção. A detecção de MRS pode ser realizada por meio de provas fenotípicas, moleculares ou sorológicas e as medidas de controle devem contemplar a identificação dos casos, segregação dos animais, estudo epidemiológico da fonte de infecção do rebanho, além da constante limpeza e higienização do ambiente de confinamento, equipamentos e utensílios de ordenha. Casos de mastite ocasionados por esse patógeno assumem relevância para a saúde pública, pois a ingestão de leite e/ou derivados contaminados podem desencadear a transferência de MRS para seres humanos. Com isso, é necessário um alerta constante quanto à vigilância epidemiológica em fazendas leiteiras.

TERMOS DE INDEXAÇÃO:
Mastite bovina; Staphylococcus spp.; meticilina; Micro-organismo patogênico; resistência a antimicrobianos; epidemiologia; bacterioses

ABSTRACT:

The most related microorganism in cases of bovine mastitis are Staphylococcus spp. Some strains of these microorganisms have shown virulence factors like antibiotic resistance genes, such as the resistance to methicillin, which represents a public health problem. This literature review aims to compile data related to bovine mastitis caused by Staphylococcus spp. Methicillin-resistant (MRS). Despite this antimicrobial not be commonly used in the treatment of mastitis, the frequency of cases of infection of the mammary gland caused by MRS has ranged from 1.34 to 47.6%. It is believed that the contact of humans with animals positive for MRS and vice versa favors the transmission of this pathogen among species, contributing to the variation in infection rates. MRS detection can be performed by phenotypic tests, molecular tests or serological tests and control measures must be taken such as the identification of cases, animal segregation, epidemiological study of the infection source of herd and the constant cleanliness and hygiene of the confined environment, equipment and milking utensils. Mastitis cases caused by this pathogen are of great relevance to public health because the ingestion of contaminated and/or derived from milk may trigger the transfer of MRS for human. Thus, a constant warning is required on the epidemiological surveillance in dairy farms.

INDEX TERMS:
Mastitis; cattle; Staphylococcus spp.; meticillin; pathogenic microorganism; antimicrobial resistance; epidemiology; bacterioses

Introdução

Bactérias do gênero Staphylococcus são encontradas naturalmente nas mucosas do trato respiratório, urogenital e digestivo de seres humanos e animais. Já foram descritas mais de 30 espécies de Staphylococcus spp., sendo que algumas são frequentemente associadas a uma ampla variedade de infecções de caráter oportunista (Quinn et al. 1999Quinn P.J., Markey B.K., Carter M.E., Donnelly W.J. & Leonard F.C. 1999. Veterinary Microbiology and Microbial Disease. Blackwell Science.).

Dentre as espécies de estafilococos, Staphylococcus aureus é considerado um importante patógeno transmitido por alimentos e causador de doenças transmitidas entre seres humanos e animais, incluindo infecções da glândula mamária, também conhecidas como mastites (Lee et al. 2012Lee S.H.I., Camargo C.H., Gonçalves J.L., Cruz A.G., Sartori B.T., Machado M.B. & Oliveira C.F.A. 2012. Characterization of Staphylococcus aureus isolates in milk and the milking environment from small-scale dairy farms of São Paulo, Brazil, using pulsed-field gel electrophoresis. J. Dairy Sci. 95(12):7377-7383. PMid:23040016. http://dx.doi.org/10.3168/jds.2012-5733.
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). Segundo Omoe et al. (2005)Omoe K., Hu D.L., Takahashi-Omoe H., Nakane A. & Shinagawa K. 2005. Comprehensive analysis of classical and newly described staphylococcal superantigenic toxin genes in Staphylococcus aureus isolates. FEMS Microbiol. Lett. 246(2):191-198. PMid:15899405. http://dx.doi.org/10.1016/j.femsle.2005.04.007.
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, S. aureus é a espécie mais frequentemente associada a casos e surtos de intoxicação alimentar, devido à capacidade de algumas cepas produzirem vários tipos de enterotoxinas (EE).

Além da intoxicação estafilocócica, outra grande questão que preocupa os profissionais de saúde é a resistência aos antimicrobianos apresentada por algumas cepas de Staphylococcus spp. No caso específico das mastites bacterianas, o principal tratamento de eleição é a antibioticoterapia. Porém, o uso elevado de antimicrobianos ou a sua utilização de forma indiscriminada aumenta o risco de seus resíduos no leite. Isso contribui para a contaminação do ambiente, da cadeia alimentar e com o surgimento de cepas resistentes a drogas de importância para a saúde humana, a exemplo de Staphylococcus spp., resistente à meticilina (MRS) (Raia Junior 2001Raia Junior R.B. 2001. Influência da mastite na ocorrência de resíduos antimicrobianos no leite. Dissertação de Mestrado em Farmácia, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP., Rollin 2001Rollin B. 2001. Ethics, science, and antimicrobial resistance. J. Agric. Environ. Ethics 14(1):29-37. http://dx.doi.org/10.1023/A:1011315022587.
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, Tetzner 2005Tetzner T.A.D. 2005. Prevalência de resíduos de antibióticos em amostras de leite cru na região de Triângulo Mineiro, MG. Revta Hig. Alim. 19(130):69-72.). Uma vez que pode ocorrer a transmissão cruzada interespecífica de linhagens resistentes pelo consumo de alimentos de origem animal, evidencia-se um risco para a saúde dos consumidores (Stöhr & Wegener 2001Stöhr K. & Wegener H.C. 2001. Non-human antibiotic use and resistance. Drugs Resist. Updates 3:2007-2009., Guimarães 2011Guimarães F.F. 2011. Perfil de sensibilidade microbiana, pesquisa de gene mecA de resistência à meticilina e detecção molecular de genes codificadores de enterotoxinas, em espécies de estafilococos coagulase positiva e negativa, isolados de mastites bovinas. Dissertação de Mestrado em Medicina Veterinária, Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho”.).

Dentre as resistências a antimicrobianos observadas em estafilococos, à meticilina é uma das mais preocupantes em termos de saúde pública, pois cepas de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) são comumente identificadas como causadoras de infecções hospitalares, até mesmo nas unidades de terapia intensiva (UTI). Além disso, algumas delas também podem produzir enterotoxinas, comprometendo ainda mais a saúde dos pacientes (Intrakamha et al. 2012Intrakamha M., Komutarin T., Pimpukdee K. & Aengwanich W. 2012. Incidence of enterotoxin-producing MRSA in bovine mastitis cases, bulk milk tanks and processing plants in Thailand. J. Anim. Vet. Adv. 11(5):655-661. http://dx.doi.org/ 10.3923/javaa.2012.655.661.
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, Rabelo et al. 2014Rabelo M.A., Bezerra Neto A.M., Loibman S.O., da Costa Lima J.L., Ferreira E.L., Leal N.C. & Maciel M.A.V. 2014. The occurrence and dissemination of methicillin and vancomycin-resistant Staphylococcus in samples from patients and health professionals of a university hospital in Recife, State of Pernambuco, Brazil. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 47(4):437-446. PMid:25229283. http://dx.doi.org/10.1590/0037-8682-0071-2014.
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).

Perante o exposto, objetivou-se compilar dados a respeito da mastite bovina causada por Staphylococcus spp. resistente à meticilina (MRS).

Revisão de Literatura

Staphylococcus spp.

O gênero Staphylococcus é caracterizado em testes morfotintoriais como cocos que se coram como positivo no teste de Gram, com diâmetro de 0,5 a 1,5μm, sem motilidade, oxidase negativo e não formadores de esporos. Além disso, várias espécies são anaeróbias facultativas e produtores de catalase. Existem mais de 30 espécies de Staphylococcus spp. e, grande parte é comensal da pele e mucosas de seres humanos e animais, sendo encontrada nas mucosas do trato respiratório, urogenital e digestivo (Quinn et al. 1999Quinn P.J., Markey B.K., Carter M.E., Donnelly W.J. & Leonard F.C. 1999. Veterinary Microbiology and Microbial Disease. Blackwell Science.).

Staphylococcus spp., são típicos micro-organismos mesófilos, apresentando crescimento na faixa de 7°C a 48°C, sendo a temperatura de 37°C considerada ideal para seu desenvolvimento. Além disso, são tolerantes à concentração de 5-7% de NaCl e à redução da atividade de água (Aw) (Adams & Moss 2008Adams M.R. & Moss M.O. 2008. Food Microbiology. 3rd ed. Royal Society of Chemistry, UK.).

Tradicionalmente os estafilococos são divididos em duas categorias: Staphylococcus coagulase negativo, que geralmente compõem a microbiota natural dos seres humanos e animais, e positivo que apresentam maior potencial patogênico, tendo como principal representante Staphylococcus aureus (Hirsh & Zee 1999Hirsh D.C. & Zee Y.C. 1999. Veterinary Microbiology. Blackwell Science, p.115-117., Neves et al. 2007Neves M.C., Rossi Junior O.D., Alves E.C.C. & Lemos M.V.F. 2007. Detecção de genes da resistência antimicrobiana em cromossomos e plasmídeos de Staphylococccus spp. Arqs Inst. Biológico, São Paulo 74(3):2007-2013.). Essa classificação baseia-se na capacidade do micro-organismo coagular o plasma, sendo considerado um importante fator de patogenicidade dos estafilococos.

Contudo, tem crescido o interesse no estudo de Staphylococcus coagulase negativo (SCN) visto que, tais micro-organismos têm sido relacionados como agentes causadores de infecções, a exemplo das mastites, em seres humanos e animais (Cunha et al. 2004Cunha M.L., Sinzato Y.I. & Silveira L.V.A. 2004. Comparison of methods for the identification of coagulase negative Staphylococci. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 99(8):855-860. PMid:15761602. http://dx.doi.org/10.1590/S0074-02762004000800012.
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, Santos 2008Santos H.C. 2008. Mastite clínica em ovelhas da raça Santa Inês no semi-árido da Paraíba. Dissertação de Mestrado em Medicina Veterinária de Ruminantes e Equídeos, Universidade Federal de Campina Grande, Campina Grande, PB., Medeiros et al., 2013Medeiros E.S., Freitas M.F.L., Pinheiro Júnior J.W., Saukas T.N., Krewer C.C., Santos A.S., Costa M.M. & Mota R.A. 2013. Bubaline mastitis etiology in Northeast of Brazil. Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 65(6):1891-1894. http://dx.doi.org/10.1590/S0102-09352013000600043.
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). Além disso, já foram detectadas cepas produtoras de EE e portadoras de genes de resistência a antimicrobianos em isolados de SCN aumentando, dessa forma, sua importância clinica (Oliveira 1999Oliveira A.M. 1999. Investigação do comportamento de estafilococos enterotoxigênicos coagulase-negativos em alimentos. Tese de Doutorado em Ciências de Alimentos, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP., Borges et al. 2008Borges M.F., Nassu R.T., Pereira J.L., Andrade A.P.C. & Kuaye A.Y. 2008. Perfil de contaminação por Staphylococcus e suas enterotoxinas e monitorização das condições de higiene em uma linha de produção de queijo de coalho. Ciência Rural. 38(5):1431-1438. http://dx.doi.org/10.1590/S0103-84782008000500037.
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).

Espécies de estafilococos são comumente relacionados como causadoras de mastite em animais de produção, a exemplo dos bovinos (Langoni et al. 2006Langoni H., Domingues P.F. & Baldini S. 2006. Mastite caprina: seus agentes e sensibilidade frente a antimicrobianos. Revta Bras. Ciênc. Vet. 13(1):51-54.). Esses micro-organismos, geralmente, são causadores de mastite contagiosa caracterizada por uma alta ocorrência de casos subclínicos, onde não são observadas alterações macroscópicas no leite, glândula mamária e sistêmica no animal (Bergonier et al. 2003Bergonier D., De Crémoux R., Rupp R., Lagriffoul G. & Berthelot X. 2003. Mastitis of dairy small ruminants. Vet. Res. 34(5):689-716. PMid:14556701. http://dx.doi.org/10.1051/vetres:2003030.
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, Muricy 2003Muricy R.F. 2003. Ocorrência de mastite subclínica em caprinos e qualidade higiênico-sanitária do leite produzido em propriedades associadas à Cooperativa Languirú, Teutônia, RS. Dissertação de Mestrado em Ciência Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre., Mota et al. 2012Mota R.A., Medeiros E.S., Santos M.V., Pinheiro Junior J.W., Moura A.P.B.L. & Coutinho L.C.A. 2012. Participação dos Staphylococcus spp na etiologia das mastites em bovinos leiteiros no estado de Pernambuco (Brasil). Ciênc. Anim. Bras. 13(1):124-130.). Com isso, há o risco de contaminação de equipamentos e utensílios, além da possibilidade de veiculação desse patógeno através de leite e derivados para seres humanos, podendo desencadear casos de Doenças Transmitidas por Alimentos (DTA) (Adams & Moss 2008Adams M.R. & Moss M.O. 2008. Food Microbiology. 3rd ed. Royal Society of Chemistry, UK.).

Outra implicação na saúde pública de Staphylococcus ssp. causadores de mastites, diz respeito à presença de cepas resistentes a antimicrobianos e a capacidade da transferência dos genes de resistência a seres humanos, a exemplo da meticilina.

Apesar da meticilina não ser geralmente utilizada no tratamento de mastites, cepas de MRS têm sido identificadas em fazendas leiteiras (Moon et al. 2007Moon J.S., Lee A.R., Kang H.M., Lee E.S., Kim M.N., Paik Y.H., Park Y.H., Joo Y.S. & Koo H.C. 2007. Phenotypic and genetic antibiogram of methicillin-resistant staphylococci isolated from bovine mastitis in Korea. J. Dairy Sci. 90(3):1176-1185. PMid:17297092. http://dx.doi.org/10.3168/jds.S0022-0302(07)71604-1.
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, Feßler et al. 2010Feßler A., Scott C., Kadlec K., Ehricht R., Monecke S. & Schwarz S. 2010. Characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 from cases of bovine mastitis. J. Antimicrob. Chemother. 65(4):619-625. PMid:20164198. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkq021.
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; Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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, Paterson et al. 2014aPaterson G.K., Harrison E.M. & Holmes M.A. 2014a. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 22(1):42-47. PMid:24331435. http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.003.
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). A transmissão horizontal de MRS entre bovinos leiteiros e trabalhadores das fazendas já foi relatada (Juhász-Kaszanyitzky et al. 2007Juhász-Kaszanyitzky É., Jánosi S., Somogyi P., Dán Á., Van Bloois L.G., Van Duijkeren E. & Wagenaar J.A. 2007. MRSA transmission between cows and humans. Emerg. Infect. Dis. 13(4):630-632. PMid:17553285. http://dx.doi.org/10.3201/eid1304.060833.
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), sugerindo que o contato entre seres humanos e animais e vice-versa pode favorecer a transmissão de tais cepas (Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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). Além disso, a resistência a meticilina confere uma resistência virtual a praticamente todos os β-lactâmicos, exceto às cefalosporinas de última geração, fato que dificulta o tratamento em casos de infecções (Peacock & Paterson 2015Peacock S.J. & Paterson G.K. 2015. Mechanisms of MRSA resistance. Annual review biochem. 84.).

Staphylococcus spp. resistentes à meticilina (MRS)

A meticilina é um antimicrobiano da classe dos betalactâmicos, lançada comercialmente no início da década de 60. Cerca de um ano após o inicio de sua comercialização foi identificado o primeiro isolado clínico de MRSA (Jevons 1961Jevons M.P. 1961. “Celbenin”- resistant Staphylococci. Brit. Med. J. 1(5219):124-125. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.1.5219.124-a.
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). A partir de então, relatos da identificação de amostras de MRS tornaram-se frequentes.

A resistência de Staphylococcus spp. à betalactâmicos, a exemplo da meticilina, ocorre pela produção de batalactamase ou pela modificação no sítio de ação dos betalactâmicos.

A betalactamase é uma enzima extracelular que age sobre o anel betalactâmico, provocando sua hidrólise e, consequente, inativação (Garino Junior et al. 2011Garino Junior F., Camboim E.K.A., Neves P.B., Sá A.V.V. & Almeida A.P. 2011. Suscetibilidade a antimicrobianos e produção de betalactamase em amostras de Staphylococcus isolados de mastite caprina no semiárido paraibano. Arqs Inst. Biológico, São Paulo 78(1):103-107.). Essa enzima é codificada pelo gene blaZ, por meio de plasmídeo ou cromossomo, que produz uma penicinilase após exposição de Staphylococcus spp. a antimicrobianos betalactâmicos. Após sua expressão, a betalactamase inativa o medicamento através da clivagem do anel betalactâmico. A capacidade hidrolítica da betalactamase depende de alguns fatores como sua localização, cinética, quantidade e condições físico-químicas (Livermore 2000Livermore D.M. 2000. Antibiotic resistance in staphylococci. Int. J. Antimicrob. Agents 16(supl. 1):3-10. PMid:11137402. http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8579(00)00299-5.
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). Além disso, o uso indiscriminado de antimicrobianos gera uma pressão seletiva para o aparecimento dessa resistência (McDougal & Thornsberry 1986McDougal L.K. & Thornsberry C. 1986. The role of beta-lactamase in staphylococcal resistance to penicillinase-resistant penicillins and cephalosporins. J. Clin. Microbiol. 23(5):832-839. PMid:3011847., Livermore 2000Livermore D.M. 2000. Antibiotic resistance in staphylococci. Int. J. Antimicrob. Agents 16(supl. 1):3-10. PMid:11137402. http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8579(00)00299-5.
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, Torimiro et al. 2013Torimiro N., Moshood A.A. & Eyiolawi S.A. 2013. Analysis of Beta-lactamase production and antibiotics resistance in Staphylococcus aureus strains. J. Infect. Dis. Immun. 5(3):24-28. http://dx.doi.org/10.5897/JIDI2013.0118.
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, Dias et al. 2015Dias A.P.M., Pinheiro M.G. & Alves F.A. 2015. Características epidemiológicas e fatores de virulência em Staphylococcus aureus. Revta Acta Sci. Tech. 3(1):9-20.).

A modificação no sitio de ação dos betalactâmicos é um mecanismo de resistência mediado pelos Staphylococcus Cassete Cromossomo (SCCmec), que são elementos genéticos móveis. Esse é o mecanismo de resistência observado nas amostras de MRS. Os betalactâmicos agem através de ligação com as proteínas de ligação à penicilina (PBP), resultando na lise das células bacterianas. O SCCmec possui o gene mecA que codifica uma PBP semelhante a PBP2a/PBP2’ que possui reduzida afinidade aos betalactâmicos, permitindo que os Staphylococcus spp. mantenham sua biossíntese até em concentração consideradas inibitórias desses antimicrobianos (Livermore 2000Livermore D.M. 2000. Antibiotic resistance in staphylococci. Int. J. Antimicrob. Agents 16(supl. 1):3-10. PMid:11137402. http://dx.doi.org/10.1016/S0924-8579(00)00299-5.
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, Paterson et al. 2014aPaterson G.K., Harrison E.M. & Holmes M.A. 2014a. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 22(1):42-47. PMid:24331435. http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.003.
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).

Em 2009 um estudo realizado por Garcia-Alvarez (2009)Garcia-Álvarez L. 2009. Assessment of the role of cattle movements and other risk contacts on the spread of Staphylococcus aureus strain types between UK dairy farms. PhD Thesis,University of Cambridge, UK. sobre a epidemiologia da mastite bovina na Inglaterra identificou, em amostras de leite de tanques, uma cepa de S. aureus que apresentava características fenotípicas de MRSA (resistência a oxacilina e cefoxitina). Essa cepa foi identificada como S. aureus LGA251 e apesar de apresentar perfil fenotípico, foi negativa para o gene mecA pela técnica de PCR. Posteriormente, essa cepa foi sequenciada e os resultados do genoma demostraram que ela possuía um gene homólogo (aproximadamente 69% de identidade) ao mecA, com isso recebeu a denominação de mecA LGA251 (Garcia-Alvarez et al. 2011García-Álvarez L., Holden M.T., Lindsay H., Webb C.R., Brown D.F., Curran M.D., Walpole E., Brooks K., Pickard D.J., Teale C., Parkhill J., Bentley S.D., Edwards G.F., Girvan E.K., Kearns A.M., Pichon B., Hill R.L., Larsen A.R., Skov R.L., Peacock S.J., Maskell D.J. & Holmes M.A. 2011. Meticillin-resistant Staphylococcus aureus with a novel mecA homologue in human and bovine populations in the UK and Denmark: a descriptive study. Lancet. Infect. Dis. 11(8):595-603. PMid:21641281. http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70126-8.
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). Porém, em 2012 o mecA LGA251 foi renomeado para mecC, pois apresenta menos de 90% de homologia com o mecA (Ito et al. 2012Ito T., Hiramatsu K., Tomasz A., de Lencastre H., Perreten V., Holden M.T., Coleman D.C., Goering R., Giffard P.M., Skov R.L., Zhang K., Westh H., O’Brien F., Tenover F.C., Oliveira D.C., Boyle-Vavra S., Laurent F., Kearns A.M., Kreiswirth B., Ko K.S., Grundmann H., Sollid J.E., John Junior J.F., Daum R., Soderquist B. & Buist G., and the International Working Group on the Classification of Staphylococcal Cassette Chromosome Elements (IWG-SCC) 2012. Guidelines for Reporting Novel mecA Gene Homologues. Antimicrob. Agents Chemother. 56(10):4997-4999. PMid:22869575. http://dx.doi.org/10.1128/AAC.01199-12.
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). Desde a sua primeira descrição, têm aumentado a identificação de MRS portadores do gene mecC, principalmente na Europa entretanto, até o presente momento não há relatos de MRS portador de mecC no continente americano (Paterson et al. 2014aPaterson G.K., Harrison E.M. & Holmes M.A. 2014a. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 22(1):42-47. PMid:24331435. http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.003.
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, Concepción Porrero et al. 2014Concepción Porrero M., Harrison E.M., Fernández-Garayzábal J.F., Paterson G.K., Díez-Guerrier A., Holmes M.A. & Domínguez L. 2014. Detection of mecC-Methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates in river water: a potential role for water in the environmental dissemination. Environ. Microb. Rep. 6(6):705-708. PMid:25756123. http://dx.doi.org/10.1111/1758-2229.12191.
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).

Cepas de MRS já foram identificadas em casos de mastite bovina em diversas partes do mundo como Grã-Bretanha, Coréia e Alemanha (Feßler et al. 2010Feßler A., Scott C., Kadlec K., Ehricht R., Monecke S. & Schwarz S. 2010. Characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 from cases of bovine mastitis. J. Antimicrob. Chemother. 65(4):619-625. PMid:20164198. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkq021.
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, Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
https://doi.org/10.1089/fpd.2012.1436....
, Paterson et al. 2014aPaterson G.K., Harrison E.M. & Holmes M.A. 2014a. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 22(1):42-47. PMid:24331435. http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.003.
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). No Brasil, existem poucos estudos que identificaram casos de mastite causados por MRS, demostrando a necessidade da realização de estudos que venham a contribuir para a epidemiologia da infecção por esse patógeno no país (Guimarães 2011Guimarães F.F. 2011. Perfil de sensibilidade microbiana, pesquisa de gene mecA de resistência à meticilina e detecção molecular de genes codificadores de enterotoxinas, em espécies de estafilococos coagulase positiva e negativa, isolados de mastites bovinas. Dissertação de Mestrado em Medicina Veterinária, Universidade Estadual Paulista “Julio de Mesquita Filho”., Silva et al. 2014Silva N.C., Guimarães F.F., Manzi M.P., Fernandes Júnior A.F., Gómez-Sanz E., Gómez P., Langoni H., Rall V.L. & Torres C. 2014. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus of lineage ST398 as cause of mastitis in cows. Lett. Appl. Microbiol. 59(6):665-669. PMid:25236329. http://dx.doi.org/10.1111/lam.12329.
https://doi.org/10.1111/lam.12329...
).

Staphylococcus spp., resistente à meticilina em casos de mastite bovina

Aspectos epidemiológicos e clínicos. O primeiro relato da infecção de MRS em animais domésticos ocorreu em 1972, na Bélgica, e tratava-se de casos de mastite em vacas leiteiras (Devriese et al. 1972Devriese L.A., Van Damme L.R. & Fameree L. 1972. Methicillin (cloxacillin)-resistant Staphylococcus aureus strains isolated from bovine mastitis cases. Zentralbl. Veterinärmed. B 19(7):598-605. PMid:4486473. http://dx.doi.org/10.1111/j.1439-0450.1972.tb00439.x.
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). Desde então, esporadicamente, são relatados casos de mastite ocasionados por esse agente etiológico (Feßler et al. 2010Feßler A., Scott C., Kadlec K., Ehricht R., Monecke S. & Schwarz S. 2010. Characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 from cases of bovine mastitis. J. Antimicrob. Chemother. 65(4):619-625. PMid:20164198. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkq021.
https://doi.org/10.1093/jac/dkq021....
, Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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, Paterson et al. 2014aPaterson G.K., Harrison E.M. & Holmes M.A. 2014a. The emergence of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Trends Microbiol. 22(1):42-47. PMid:24331435. http://dx.doi.org/10.1016/j.tim.2013.11.003.
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). A disseminação de MRS no ambiente pecuário, principalmente da espécie S. aureus levou a criação do termo LA-MRSA, do inglês MRSA associated with livestock que em português poderia ser traduzido como MRSA ligado ao ambiente pecuário (Huber et al. 2010Huber H., Koller S., Giezendanner N., Stephan R. & Zweifel C. 2010. Prevalence and characterstics of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in humans in contact with farm animals, livestock, and in food animal origin, Switzerland, 2009. Euro Surveill. 15(16):19542. PMid:20430001.).

A meticilina não é um antimicrobiano comumente utilizado no tratamento de mastites, porém já foi reportado que o contato entre seres humanos com animais positivos para MRS e vice-versa pode favorecer a transmissão do patógeno entre as espécies. No estudo realizado por Juhász-Kaszanyitzky et al. (2007)Juhász-Kaszanyitzky É., Jánosi S., Somogyi P., Dán Á., Van Bloois L.G., Van Duijkeren E. & Wagenaar J.A. 2007. MRSA transmission between cows and humans. Emerg. Infect. Dis. 13(4):630-632. PMid:17553285. http://dx.doi.org/10.3201/eid1304.060833.
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com vacas acometidas por mastite subclínica e trabalhadores (veterinários, ordenhadores e assistentes) de fazendas leiteiras na Hungria foi sugerida a transmissão horizontal de isolados de MRSA entre seres humanos e vacas. A possibilidade dessa forma de transmissão do patógeno surge como um fator a ser considerado na epidemiologia das mastites causadas por MRS que é o caráter ocupacional da infecção. Fato corroborado pelos resultados obtidos no estudo realizado por Wulf et al. (2008)Wulf M.W., Sørum M., Van Nes A., Skov R., Melchers W.J., Klaassen C.H. & Voss A. 2008. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among veterinarians: an international study. Clin. Microbiol. Infect. 14(1):29-34. PMid:17986212. http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-0691.2007.01873.x.
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com 272 veterinários de todo o mundo em que foi identificado MRSA em 34 (12,5%) profissionais, segundo os autores profissionais que têm contato direto com animais apresentam um risco potencial de tornarem-se portadores do patógeno.

Além da possibilidade de transmissão entre seres humanos e animais, o ambiente também pode ser uma das fontes de infecção de MRS para os animais. Sabe-se que o MRS pode sobreviver durante meses no ambiente, desde que existam condições favoráveis a sua manutenção, como umidade e temperatura. Em estudo realizado por Lim et al. (2013)Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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, foram isoladas cepas de MRS de teteiras, piso, cercas de proteção e do sistema de ventilação de fazendas leiteiras na Coréia. Segundo os autores, os resultados do estudo demonstram a necessidade da adoção de medidas preventivas quanto à transmissão de MRS entre humanos, animais e ambiente das fazendas.

Nos rebanhos leiteiros as taxas de infecção podem variar de 1,34 a 47,6% (Quadro 1). A mastite ocasionada por MRS apresenta curso clínico homólogo à desencadeada por outros Staphylococcus spp. que se caracteriza pela forma subclínica da infecção, com elevação na quantidade de células somáticas (>200.000 céls/mL). Entretanto há relatos da manifestação clínica da doença, ocasionada por MRS, nesses casos os animais apresentam um quadro agudo da infecção, onde são observadas alterações macroscópicas no leite, no tecido mamário e sistêmicas no animal (Chandrasekaran et al. 2014aChandrasekaran D., Venkatesan P., Tirumurugaan K.G., Nambi A.P., Thirunavukkarasu P.S., Kumanan K. & Vairamuthu S. 2014a. A study on methicillin resistant Staphylococcus aureus mastitis in daity catlle. J. Appl. Nat. Sci. 6(2):356-361., 2014bChandrasekaran D., Venkatesan P., Tirumurugaan K.G., Nambi A.P., Thirunavukkarasu P.S., Kumanan K., Vairamuthu S. & Ramesh S. 2014b. Pattern of antibiotic resistant mastitis in dairy cows. Vet. World 7(6):389-394. http://dx.doi.org/10.14202/vetworld.2014.389-394.
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, Pu et al. 2014Pu W., Su Y., Li J., Li C., Yang Z., Deng H. & Ni C. 2014. High incidence of oxacillin-susceptible meca-positive Staphylococcus aureus (OS-MRSA) associated with bovine mastitis in China. Plos One 9(2):e88134. PMid:24523877. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0088134.
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, Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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, Vanderhaeghen et al. 2010Vanderhaeghen W., Cerpentier T., Adriaensen C., Vicca J., Hermans K. & Butaye P. 2010. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) ST398 associated with clinical and subclinical mastitis in Belgian cows. Vet. Microbiol. 144(1-2):166-171. PMid:20092969. http://dx.doi.org/10.1016/j.vetmic.2009.12.044.
https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2009.12...
).

Quadro 1.
Frequência de Staphylococcus Meticilina-resistente (MRS) em casos de mastite bovina

Técnicas de diagnóstico da mastite causada por MRS. Como mencionado anteriormente, na mastite desencadeada pelo MRS há predominância de casos subclínicos. Com isso, a contagem eletrônica de células somáticas (CCS) no leite pode ser utilizada como técnica de triagem com posterior isolamento e/ou identificação do micro-organismo. Amostras de leite com CCS superior a 200.000 células/mL podem ser submetidas a pesquisa de MRS (Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
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).

Para o isolamento de MRS as amostras de leite podem ser plaqueadas em vários meios de culturas como o ágar base acrescido de sangue ovino, o ágar MRSA (seletivo para Staphylococcus aureus resistente a meticilina), ágar Muller Hinton e o ágar sal manitol. As condições de crescimento são praticamente as mesmas nesses meios de cultura, incubação na faixa de 35-37°C por 24/48 horas, sob aerobiose. Antes do plaqueamento pode ser realizado um pré-enriquecimento em meios líquidos como caldo Muller Hinton contendo 6,5% de NaCl e/ou caldo triptona de soja contendo cefoxitina (3,5mg/L) (Kamal et al. 2013Kamal R.M., Bayoumi M.A. & Abd el Aal S. 2013. MRSA detection in raw milk, some dairy products and hands of dairy workers in Egypt, a mini-survey. Food Control 33(1):49-53. http://dx.doi.org/10.1016/j.foodcont.2013.02.017.
https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2013....
, Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
https://doi.org/10.1089/fpd.2012.1436....
, Chandrasekaran et al. 2014bChandrasekaran D., Venkatesan P., Tirumurugaan K.G., Nambi A.P., Thirunavukkarasu P.S., Kumanan K., Vairamuthu S. & Ramesh S. 2014b. Pattern of antibiotic resistant mastitis in dairy cows. Vet. World 7(6):389-394. http://dx.doi.org/10.14202/vetworld.2014.389-394.
https://doi.org/10.14202/vetworld.2014.3...
, Vishnupriya et al. 2014Vishnupriya S., Antony P.X., Mukhopadhyay H.K., Pillai R.M., Thanislass J., Vivek Srinivas V.M. & Sumanth Kumar R. 2014. Methicillin resistant staphylococci associated with bovine mastitis and their zoonotic importance. Vet. World 7(6):422-427. http://dx.doi.org/10.14202/vetworld.2014.422-427.
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). Após o crescimento das colônias podem ser realizadas provas bioquímicas como teste da catalase, coagulase e fermentação da glicose para diferenciação das espécies de estafilococos (Silva et al.1997Silva N., Junqueira V.C.A. & Silveira N.F.A. 1997. Manual de Métodos de Análise Microbiológica de Alimentos. Varela Editora, São Paulo.).

Fenotipicamente a resistência a meticilina pode ser identificada por meio dos testes de suscetibilidade aos antimicrobianos e concentração inibitória mínima (CIM), em ambos as drogas de eleição são a cefoxitina e/ou oxacilina (CLSI 2008CLSI 2008. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, 18th Supplement (M100-S18). Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), Wayne, PA.). De acordo com Muller (2009Muller R. 2009. Pesquisa de anticorpos anti-pbp2a em pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA). Dissertação de Mestrado Profissional em Tecnologia de Imunobiológicos, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro.), pode-se tentar aumentar a expressão da resistência à meticilina submetendo o micro-organismo a uma temperatura de incubação entre 33-35oC por 24 horas e com a adição de cloreto de sódio ao meio de cultura onde será realizado o crescimento microbiano.

A nível molecular é possível identificar MRS utilizando a Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) por meio da amplificação dos genes mecA e mecC. A PCR atualmente é a técnica de maior utilização para detecção de MRS, pois como baseia-se na amplificação de DNA gera resultados confiáveis, diminuindo o risco da identificação de falsos negativos (Muller 2009Muller R. 2009. Pesquisa de anticorpos anti-pbp2a em pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA). Dissertação de Mestrado Profissional em Tecnologia de Imunobiológicos, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro., Paterson et al. 2012aPaterson G.K., Larsen A.R., Robb A., Edwards G.E., Pennycott T.W., Foster G., Mot D., Hermans K., Baert K., Peacock S.J., Parkhill J., Zadoks R.N. & Holmes M.A. 2012a. The newly described mecA homologue, mecALGA251, is present in methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from a diverse range of host species. J. Antimicrob. Chemother. 67(12):2809-2813. PMid:22941897. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dks329.
https://doi.org/10.1093/jac/dks329....
, Chandrasekaran et al. 2014aChandrasekaran D., Venkatesan P., Tirumurugaan K.G., Nambi A.P., Thirunavukkarasu P.S., Kumanan K. & Vairamuthu S. 2014a. A study on methicillin resistant Staphylococcus aureus mastitis in daity catlle. J. Appl. Nat. Sci. 6(2):356-361.). Adicionalmente à PCR, existem técnicas como a Pulsed-Field Gel Electrophoresis (PFGE) e a Multi-Locus Sequence typing (MLST) que são importantes ferramentas em estudos de epidemiologia molecular. A partir do emprego dessas técnicas é possível realizar a tipagem das amostras de MRS, rastrear sua origem e analisar a correlação genética das amostras, tais informações podem ser consideradas para a instituição de medidas de controle do patógeno nos rebanhos (MCDougal et al. 2003McDougal L.K. , Steward C.D., Killgore G.E., Chaitram J.M., McAllister S.K. & Tenover F.C. 2003. Pulsed-Field Gel Electrophoresis typing of oxacillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from the United States: establishing a National Database. J. Clin. Microbiol. 41(11):5113-5120. PMid:14605147. http://dx.doi.org/10.1128/JCM.41.11.5113-5120.2003.
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, Juhász-Kaszanyitzky et al. 2007Juhász-Kaszanyitzky É., Jánosi S., Somogyi P., Dán Á., Van Bloois L.G., Van Duijkeren E. & Wagenaar J.A. 2007. MRSA transmission between cows and humans. Emerg. Infect. Dis. 13(4):630-632. PMid:17553285. http://dx.doi.org/10.3201/eid1304.060833.
https://doi.org/10.3201/eid1304.060833....
, Paterson et al. 2012bPaterson G.K., Larsen J., Harrison E.M., Larsen A.R., Morgan F.J., Peacock S.J., Parkhill J., Zadoks R.N. & Holmes M.A. 2012b. First detection of livestock-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus CC398 in bulk tank milk in the United Kingdom, January to July 2012. Euro Surveill. 17(50):20337. PMid:23241232., Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
https://doi.org/10.1089/fpd.2012.1436....
).

Outro método de detecção de MRSA é a identificação da proteína PBP2a, codificada pelos genes de resistência a meticilina. Para isso existem testes comerciais de aglutinação em látex e Elisa (Muller 2009Muller R. 2009. Pesquisa de anticorpos anti-pbp2a em pacientes colonizados por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA). Dissertação de Mestrado Profissional em Tecnologia de Imunobiológicos, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro., Paterson et al. 2014bPaterson G.K., Morgan F.J.E., Harrison E.M., Peacock S.J., Parkhill J., Zadoks R.N. & Holmes M.A. 2014b. Prevalence and properties of mecC methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in bovine bulk tank milk in Great Britain. J. Antimicrob. Chemother. 69(3):598-602. PMid:24155057. http://dx.doi.org/10.1093/jac/dkt417.
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).

Controle e prevenção. As medidas de controle da mastite causada pelo MRS contemplam identificação dos casos e do patógeno, segregação dos animais e estudo epidemiológico da fonte de infecção para o rebanho.

Inicialmente deve-se realizar a identificação dos animais portadores, para que os mesmos sejam separados do rebanho para tratamento. Por se tratar de uma mastite bacteriana, a antibioticoterapia é o tratamento de eleição, como o MRS confere uma resistência a praticamente todos os betalactâmicos, o teste de suscetibilidade aos antimicrobianos pode fornecer informações de quais drogas podem ou não ser utilizadas. No tratamento de infecções causadas por MRS em ambiente hospitalar utiliza-se a vancomicina, apesar de já terem sido identificadas cepas de Staphylococcus spp. resistentes a esse antimicrobiano. Animais cronicamente infectados e/ou que apresentem casos de mastite recorrentes devem ser descartados, por se tratar de uma importante fonte de infecção para o rebanho (Radostits et al. 2000Radostits O.M., Gay C.C., Blood D.C. & Hinchcliff K.W. 2000. Clínica Veterinária. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro., Rabelo et al. 2014Rabelo M.A., Bezerra Neto A.M., Loibman S.O., da Costa Lima J.L., Ferreira E.L., Leal N.C. & Maciel M.A.V. 2014. The occurrence and dissemination of methicillin and vancomycin-resistant Staphylococcus in samples from patients and health professionals of a university hospital in Recife, State of Pernambuco, Brazil. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 47(4):437-446. PMid:25229283. http://dx.doi.org/10.1590/0037-8682-0071-2014.
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, Peacock & Paterson 2015Peacock S.J. & Paterson G.K. 2015. Mechanisms of MRSA resistance. Annual review biochem. 84.).

O caráter ocupacional da infecção por MRS deve ser levado em consideração nos inquéritos epidemiológicos de mastite bovina, pois a fonte de infecção para as vacas pode ser um trabalhador (veterinário, ordenhador, técnico agropecuário, entre outros) que tenha contato direto com os animais. Nesse sentido, é essencial a adoção de hábitos higiênicos, além da realização de exames no ato da admissão e periodicamente com esses profissionais (Juhász-Kaszanyitzky et al. 2007Juhász-Kaszanyitzky É., Jánosi S., Somogyi P., Dán Á., Van Bloois L.G., Van Duijkeren E. & Wagenaar J.A. 2007. MRSA transmission between cows and humans. Emerg. Infect. Dis. 13(4):630-632. PMid:17553285. http://dx.doi.org/10.3201/eid1304.060833.
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, Wulf et al. 2008Wulf M.W., Sørum M., Van Nes A., Skov R., Melchers W.J., Klaassen C.H. & Voss A. 2008. Prevalence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among veterinarians: an international study. Clin. Microbiol. Infect. 14(1):29-34. PMid:17986212. http://dx.doi.org/10.1111/j.1469-0691.2007.01873.x.
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, Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
https://doi.org/10.1089/fpd.2012.1436....
).

Além disso, equipamentos e utensílios de ordenha, bem como o ambiente de confinamento dos animais devem permanecer limpos e higienizados, pois também podem ser fontes de infecção tanto para o rebanho quanto para os trabalhadores das fazendas (Lim et al. 2013Lim S.K, Nam H., Jang G., Lee H., Jung S. & Kim T. 2013. Transmission and persistence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in milk, environment and workers in dairy cattle farms. Foodborne Pathog. Dis. 10(8):731-736. PMid:23746358. http://dx.doi.org/10.1089/fpd.2012.1436.
https://doi.org/10.1089/fpd.2012.1436....
).

Considerações Finais

A emergência de MRS em todo o mundo tem preocupado os profissionais de saúde humana e animal. Nesse contexto, casos de mastite ocasionados por esse patógeno assumem relevância para a saúde pública, pois a ingestão de leite e/ou derivados contaminados podem desencadear a transferência de genes de resistência para seres humanos.

Em relação às fazendas, esse patógeno causa prejuízos de ordem econômica devido à queda na produção e qualidade do leite e descarte de animais bem como perdas de ordem sanitária, por se tratar de um patógeno contagioso.

Com isso, é necessário um alerta constante quanto à introdução de animais no rebanho, controle e tratamento dos casos de mastite, saúde dos funcionários e limpeza do ambiente das fazendas leiteiras.

Referências

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    Fev 2018

Histórico

  • Recebido
    04 Set 2016
  • Aceito
    31 Jan 2017
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