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Jornal Brasileiro de Nefrologia

versão impressa ISSN 0101-2800

J. Bras. Nefrol. vol.33  supl.1 São Paulo abr. 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002011000200020 

Distúrbio mineral e ósseo após o transplante renal

 

Guidelines for bone and mineral disorders after kidney transplantation

 

 

Ana Paula Santana Gueiros; Carolina Lara Neves; Elisa de Albuquerque Sampaio; Melani Ribeiro Custódio

 

 

No 1º ano de Transplante Renal

1 Monitorar os níveis séricos de cálcio (Ca) e fósforo (P) uma vez por semana até a estabilização (Evidência). Em seguida, realizar dosagens mensais até o final do 1º ano (Opinião).
2 Monitorar os níveis séricos de fosfatase alcalina (FA) e paratormônio (PTH) no momento do transplante renal (TxR) e com 6 e 12 meses (Opinião).
3 O tratamento das anormalidades do Ca, P e PTH segue as diretrizes para DRC I-V (Evidência).
  a. A paratireoidectomia (PTx) está indicada quando houver hipercalcemia grave, em qualquer momento após o TxR, ou persistência do hiperparatireoidismo secundário (HPS), preferencialmente após 1 ano do TxR (Evidência).
4 Dosar 25-hidroxivitamina D (25-vit D) no início do TxR e a cada 6 meses. Repor a hipovitaminose D conforme as recomendações para pacientes com DRC I-V, monitorando o nível sérico de 3/3 meses (Opinião).
5 Utilizar a menor dose possível de corticosteroides (Evidência).
6 A densitometria óssea (DEXA) deve ser realizada até o 3º mês após o TxR em pacientes com DRC I-III T, é repetida ao final do 1º ano independente de qualquer intervenção (Opinião).
7 Na presença de perda de massa óssea evidenciada pela DEXA em pacientes com DRC I-III T, considerar o uso de vitamina D2 ou D3, calcitriol ou bisfosfonatos (Opinião).
8 Considerar a possibilidade de realizar a biópsia óssea antes do uso de bisfosfonatos para afastar a presença de baixa remodelação óssea ou defeito de mineralização (Opinião).

Após o 1º ano de Transplante Renal

1 Monitorar os níveis séricos de Ca, P, FA e PTH de acordo com o estágio da DRC. A frequência das dosagens deverá ser aumentada na vigência de intervenção terapêutica.
  a. DRC I-III T: Ca, P e FA 6-12 meses PTH 1x/ano
  b. DRC IV T: Ca , P e FA 3-6 meses PTH 3-6 meses
  c. DRC V T: Ca, P e FA 1-3 meses PTH 3/3 meses
2 O tratamento das anormalidades do Ca, P, FA e PTH segue as diretrizes para DRC I-V (Evidência) e a orientação de PTx mantém-se conforme o 1º ano de TxR (Evidência).
3 Monitorar os níveis de 25-vit D uma vez por ano. Nos pacientes que realizaram reposição de vitamina D2 ou D3, o controle deve ser feito de 6/6 meses, e para os paciente em reposição e/ou manutenção deve ser de 3/3 meses (Opinião).
4 Em pacientes DRC I-III T, a DXA deve ser realizada a cada 2 anos, se houver perda de massa óssea no 1º ano do TxR, e anualmente nos pacientes que estiverem em tratamento da osteodistrofia renal (Opinião).
5 No tratamento da perda de massa óssea em pacientes com DRC I-III T pode-se considerar o uso de vitamina D2 ou D3, calcitriol ou bisfofonatos (Opinião). Em pacientes com DRC IV-V T, o tratamento deve seguir as mesmas recomendações para DRC IV-V.
6 A indicação de biópsia óssea segue as mesmas recomendações do 1º ano do TxR.

 

RACIONAL

O transplante renal (TxR) é a melhor alternativa de tratamento para os pacientes com DRC avançada. Entretanto, apesar do sucesso dessa terapia, os pacientes submetidos ao TxR podem apresentar elevada incidência de complicações, dentre elas a persistência da doença óssea, piorando a qualidade de vida e aumentando a morbimortalidade. O TxR bem sucedido geralmente corrige ou melhora os distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (DMO) da DRC, e a persistência dessas alterações são determinadas pela magnitude das anormalidades no período dialítico, disfunção do enxerto e ação de drogas imunossupressoras.

Muitas das alterações do metabolismo mineral que ocorrem logo após o TxR tendem a se normalizar no decorrer do primeiro ano. A hipofosfatemia, acompanhada de fosfatúria, ocorre em 90% dos pacientes transplantados, e geralmente apresenta resolução do quadro até o terceiro mês, permanecendo no limite inferior da normalidade.1 Entretanto, alguns pacientes, mesmo com níveis séricos normais de P, continuam apresentando fosfatúria significativa, causada por concentrações séricas elevadas de PTH e do fator de crescimento de fibroblastos (FGF-23),2,3 que geralmente se normalizam no final do primeiro ano. A monitoração da hipofosfatemia prolongada é importante principalmente pelo risco que o paciente apresenta de evoluir para um defeito de mineralização óssea, diagnóstico que deve ser confirmado por meio da biópsia óssea. O tratamento da hipofosfatemia é questionado, limitando-se a casos graves e com pequenas doses de reposição, visto que esta terapêutica provavelmente aumentará a secreção de FGF-23, prolongando esse processo.

Os níveis séricos de Ca geralmente se elevam após 2 meses do TxR, ficando na faixa superior da normalidade. Entretanto, alguns pacientes persistem com hipercalcemia, mesmo após o término do primeiro ano, frequentemente associada com a persistência do HPS. Deve-se, também, afastar outras causas de hipercalcemia, como a presença de neoplasias, reabsorção de calcificações ectópicas e acidose metabólica. A hipercalcemia crônica é fator de risco de mortalidade4 e favorece o desenvolvimento de nefrocalcinose, com menor sobrevida do enxerto.5-7

A FA e a óssea também tendem a se normalizar após o primeiro ano do TxR, exceto quando há a persistência do HPS. Com a restauração da função renal, os níveis de PTH caem rapidamente, em torno de 50% nos primeiros 3-6 meses após o TxR.8 No entanto, 25% dos pacientes, após 1 ano, persistem com os níveis de PTH elevados, relacionado ao tempo de diálise e à gravidade do HPS antes do transplante (provável hiperplasia nodular).1,9 Outra causa de secreção aumentada de PTH é a disfunção do enxerto que leva ao desenvolvimento do HPS "de novo",10 estando associado à taxa de filtração glomerular (TFG) entre 40-50 mL/min, levando a alterações ósseas semelhantes às do período dialítico.11 A hipovitaminose D também colabora para o aumento da secreção do PTH, sendo sua reposição importante no controle do HPS.12,13 A persistência do HPS é a principal causa do aumento da perda de massa óssea nos pacientes transplantados estáveis, principalmente em coluna vertebral.14,15

Normalmente, observamos a evolução dos níveis séricos de Ca e PTH até o final do primeiro ano e, se persistirem elevados, há indicação de paratireoidectomia (PTx).16 Porém, em situações de hipercalcemia grave, Ca > 14 mg/dL ou Cai > 1,8 mmol, e principalmente se estiver associada à perda progressiva e inexplicada da função renal, a PTx deve ser antecipada.

A recuperação da função renal contribui para melhorar e, às vezes, normalizar os níveis de calcitriol. No entanto, esse processo pode ser mais prolongado devido à terapia imunossupressora, especialmente os inibidores de calcineurina, que causam diminuição do fluxo glomerular e toxicidade tubular, e/ou os corticosteroides que diminuem a atividade da 1a-hidroxilase e aumentam a síntese de enzimas envolvidas no catabolismo da 25-hidroxivitamina D.17,18 A incidência de hipovitaminose D nos pacientes transplantados está em torno de 50%, e sua causa é multifatorial, devido à baixa exposição solar e ao uso frequente de bloqueador solar. Há uma associação entre os níveis de 25-vit D e a função do enxerto renal, podendo a hipovitaminose D ser um preditor de piora de função do enxerto.19

Após o 1º ano de TxR, existem poucos dados na literatura com relação às alterações dos DMO, e a frequência da monitoração deve ser semelhante àquela dos pacientes não transplantados com DRC, podendo ser aumentada na dependência das alterações existentes e tratamento instituído.20,21 Como mencionado anteriormente, o P está estável, o Ca tende a ser um pouco mais elevado e FA e PTH se encontram na dependência da função renal.24,25 Encontramos, no TxR tardio, hipercalcemia em 25% dos pacientes e HPS persistente em 24%-75% dos pacientes, de acordo com a função renal residual.22,23,26 A hipovitaminose D correlaciona-se com maiores níveis de PTH, independentemente do grau de função renal.22,25 Outra alteração importante é a acidose metabólica, associada com HPS e disfunção do enxerto.26

Os corticosteroides são uma droga deletéria ao tecido ósseo, estando associados à perda de massa óssea e inciência de fraturas. Os corticosteroides diminuem a formação óssea, promovendo menor diferenciação e função dos osteoblastos e maior apoptose de osteoblastos e osteócitos.27,28 Além disso, estimulam indiretamente a osteoclastogênese, atuando no eixo ligante do receptor ativador do NFkB (RANKL) e osteoprotegerina (OPG).29 Os corticosteroides favorecem o desenvolvimento ou manutenção do HPS por diminuírem a absorção intestinal de Ca e aumentarem a calciúria. São uma droga que também induz o hipogonadismo hipogonadotrófico, diminuindo a ação trófica dos hormônios sexuais sobre o tecido ósseo. Os efeitos dos corticosteroides no metabolismo ósseo de pacientes TxR são precoces, analisados pela densitometria óssea (DEXA)30,31 e biópsia óssea.32,33 Vários protocolos de imunossupressão usam doses reduzidas ou preconizam interrupção precoce dos corticosteroides após o TxR, sem alteração da função do enxerto e com diminuição da perda óssea, assim como menor incidência de necrose óssea.34

Os inibidores de calcineurina, como CSA e FK, atuam nas células ósseas através de mecanismos complexos e pouco compreendidos. Os estudos existentes avaliaram um número pequeno de pacientes, não foram desenhados para investigar os efeitos dos imunossupressores sobre o tecido ósseo e apresentam resultados contraditórios.35-37

A ação da rapamicina no tecido ósseo também é pouco conhecida. Estudo recente mostra o papel da rapamicina estimulando a proliferação de osteoblastos, entretanto; estes achados divergem com os de outros autores.38,39

Os transplantados apresentam um risco de perda de massa óssea elevado, pois além dos mesmos fatores observados na população geral, ainda são acrescentados outros como receptores de doadores falecidos, tempo em diálise e de transplante, persistência do HPS, drogas imunossupressoras e número de mismatches.40,41 As principais consequências da diminuição da massa óssea são maior risco de fraturas e incidência de doenças cardiovasculares (DCV). A incidência de fraturas entre os pacientes transplantados varia de 7% a 24%, com um risco de fraturas cinco vezes maior que na população geral, sendo até 23 vezes maior quando analisada a coluna vertebral.42- 44

É bem estabelecida a associação de osteoporose e risco de fraturas, detectada pela DEXA, em pacientes menopausadas, em uso de corticoides e em outros transplantados, como de coração e fígado. Entretanto, essa associação não é verdadeira para o transplantado renal, visto que a doença óssea pós-TxR é dependente da persistência dos DMO, do período dialítico e da função do enxerto. Assim, nessa população, uma densidade mineral óssea (DMO) normal não afasta o risco de fraturas, pois podem apresentar alterações na microarquitetura óssea não detectadas pela DEXA.28,45 Os resultados de estudos da DMO em transplantados tardios são variáveis, mostrando uma perda de massa óssea importante nos primeiros 6-12 meses pós-TxR, e que se mantém de forma contínua, em proporção menor, por alguns anos.46,47 A realização de DEXA está indicada em pacientes com função preservada do enxerto (DRC I-III T); no entanto, pode ser útil quando avaliada de modo seriado, em alguns pacientes em outros estágios da DRC.

Estudos realizados com biópsia óssea mostraram uma incidência de doença de alta remodelação óssea em 14% a 59% dos pacientes, associada a maior tempo em diálise, persistência do HPS e uso de inibidores de calcineurina. Por outro lado, de 10,5% a 75% dos pacientes apresentaram doença de baixa remodelação, associada à osteoporose e ao retardo na mineralização óssea. A diminuição da DMO no TxR tardio varia de 22%-56%, sendo maior nos idosos e nos pacientes com mais tempo em diálise e de transplante.45,48

A indicação de biópsia óssea pós-TxR deve ser feita na vigência de fraturas atraumáticas, suspeita de defeito de mineralização e na possibilidade do uso de bisfosfonatos para afastar doença óssea de baixa remodelação.

Em razão da complexidade da fisiopatologia da perda de massa óssea pós-TxR, ainda não se dispõe de nenhum estudo de intervenção clínica com impacto na diminuição do número de fraturas, internações ou mortalidade nesses pacientes. De maneira geral, os estudos mostram efeitos benéficos de associações de vitamina D2 ou D3, calcitriol e Ca49-51 ou do uso prolongado de calcitriol e Ca,62 sem resultados superiores de um ou de outro esquema terapêutico.

Os bisfosfonatos são agentes terapêuticos que inibem a função osteoclástica, promovendo um desacoplamento entre a formação e a reabsorção óssea, induzindo a uma doença óssea de baixa remodelação ou defeito de mineralização. Dessa forma, há restrição para o uso dessas drogas, pois o paciente pode apresentar uma DMO baixa sem ter uma remodelação óssea aumentada, e os bisfosfonatos poderiam levar ou agravar a baixa remodelação óssea. Além disso, são drogas de efeito acumulativo no tecido ósseo, restringindo sua indicação a pacientes com DRC I-III T. Os estudos com bisfosfonatos (pamidronato, ibandronato ou risedronato) usados na prevenção ou no tratamento da perda de massa óssea no primeiro ano do TxR apresentam nível de evidência moderado, efeito benéfico, principalmente considerando a região lombar52-55 e sem alteração na função do enxerto. Os benefícios do uso dos bisfosfonatos, nos pacientes TxR tardio, ainda são controversos: são estudos pequenos, em diferentes fases de função renal, não mostrando superioridade com relação ao tratamento com Ca + calcitriol.56 Não foi definido também se o risco de baixa remodelação óssea ou retardo na mineralização óssea compensariam a preservação do volume ósseo e possível redução do risco de fraturas.

 

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