Adendo das diretrizes brasileiras de prática clínica para o distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica capítulo 2

Guidelines on bone mineral disorder in chronic kidney disease - addendum chapter 2

DIRETRIZES DA NEFROLOGIA GUIDELINES IN NEPHROLOGY

Aluízio Barbosa Carvalho; Ana Paula Santana Gueiros; José Edevanilson de Barros Gueiros; Carolina Lara Neves; Cristina Karohl; Elisa Sampaio; Maria Eugênia Canziani; Melani Ribeiro Custódio; Rosa Maria Afonso Moysés; Fellype Barreto; Vanda Jorgetti

Prevenção e tratamento do hiperparatireoidismo secundário na DRC

Prevention and treatment of secondary hyperparathyroidism in CKD

1 AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE PARATORMÔNIO (PTH) E FOSFATASE ALCALINA (FA) NA DRC

1.1 Os níveis séricos de PTH devem ser analisados em todos os pacientes com DRC, cuja taxa de filtração glomerular (TFG) for inferior a 60 mL/min/1,73 m² (Evidência). Deve-se modificar a frequência de avaliação dos níveis séricos de PTH se os resultados das análises mostrarem uma tendência de elevação ou de descenso ou após a instituição do tratamento, seja ele para reduzir ou elevar os níveis de PTH (Opinião).

1.2 Deve-se aumentar a frequência de avaliação dos níveis séricos de PTH se os resultados das análises mostrarem uma tendência de elevação ou de descenso ou após a instituição do tratamento, seja ele para reduzir ou elevar os níveis de PTH (Opinião).

1.3 A amostra de sangue para dosagem do PTH deverá ser obtida, preferencialmente em jejum. Nos pacientes em hemodiálise (HD), as amostras poderão ser obtidas no início da sessão de diálise (Opinião).

1.4 Os laboratórios de análises clínicas devem informar ao médico qual o método que utilizam para a dosagem do PTH e, para cada método, qual a fonte ideal, se plasma ou soro, além das características ideais de coleta e armazenamento (Evidência).

1.5 A frequência de dosagem da FA deve ser a mesma que a do PTH (Opinião).

2 PREVENÇÃO E TRATAMENTO DO HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO NA DRC

PACIENTES COM DRC ESTÁGIOS III A V

2.1 Nos pacientes com DRC estágios III a V, os níveis ideais de PTH não são conhecidos. No entanto, sugerimos que os pacientes com níveis de PTH acima do limite superior de referência para o método, sejam avaliados quanto à presença de hipocalcemia, hiperfosfatemia ou fração de excreção de fósforo (P) elevada, e deficiência de 25-hidroxivitamina D (25-vit D). Se forem detectadas alterações nesses parâmetros, estes devem ser corrigidos; sais de Ca para correção da hipocalcemia, orientação dietética e/ou uso de quelantes de P para correção da hiperfosfatemia e uso de ergocalciferol (vitamina D₂) ou colecalciferol (vitamina D₃) para correção da hipovitaminose D (Evidência).

2.2 Se os níveis de 25-vit D forem inferiores a 30 ng/mL, inicia-se a suplementação com vitamina D₂ ou vitamina D₃ (Tabela 2) (Opinião).

2.2.1 Durante a suplementação com vitamina D₂ ou D₃, os níveis séricos de cálcio (Ca) e P devem ser analisados a cada 2 meses (Opinião).

2.2.2 Se os níveis séricos de Ca forem superiores aos limites de referência do método, suspender a suplementação (Evidência).

2.2.3 Se o P sérico for superior ao valor de referência, inicia-se ou ajusta-se a dose de quelantes de P. Se após essa conduta a fosfatemia persistir elevada, suspender a suplementação com vitamina D₂ ou D₃ (Opinião).

2.3 Se os níveis séricos de PTH permanecerem elevados apesar da correção dos fatores descritos anteriormente, indica-se o tratamento com calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do receptor da vitamina D (VDR). O Ca e o P séricos devem permanecer dentro dos limites de referência, além de a função renal permanecer estável (Evidência).

PACIENTES COM DRC ESTÁGIO VD

2.4 Pacientes com DRC estágio VD devem manter os níveis de PTH entre 2 e 9 vezes o valor superior do método. No entanto, se as avaliações mostrarem tendência de elevação ou redução nos níveis de PTH, medidas terapêuticas devem ser introduzidas e a frequência de dosagem aumentada (Evidência).

2.5 Na vigência de hipovitaminose D, seguir as recomendações do item 2.2.

2.6 Pacientes com PTH elevado ou com tendência à elevação devem ser tratados com calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR e/ou calcimiméticos (Evidência).

2.7 A escolha da droga deve levar em consideração o perfil bioquímico do Ca e P do paciente (Opinião).

2.7.1 Pacientes com hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia, o uso de calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos de VDR devem ser evitados. Nesta situação, o uso de calcimimético está recomendado (Evidência).

2.7.2 Pacientes com hipocalcemia, o uso de calcimimético deve ser evitado. Nesta situação, o uso de calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos de VDR está recomendado (Evidência).

2.8 Pacientes tratados com calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos de VDR que desenvolvam hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia devem ter a medicação suspensa ou sua dose reduzida. Nesta situação, considerar a troca por, ou a adição de calcimimético ao esquema terapêutico (Evidência).

2.9 Pacientes tratados com calcimiméticos que desenvolvam hipocalcemia devem ter a droga suspensa ou sua dose reduzida de acordo com a gravidade da hipocalcemia e quadro clínico apresentado pelo paciente. Nesta situação, considerar a troca por, ou a adição de calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR ao esquema terapêutico (Evidência).

2.10 A escolha do quelante de P, bem como a sua dose, devem ser ajustadas para manter os níveis séricos de Ca e P dentro dos valores de referência (Opinião).

2.11 Nos pacientes com níveis de PTH inferiores a duas vezes o valor superior do método, considerar a redução das doses ou suspensão de calcitriol, seus análogos, ativadores seletivos do VDR, e/ou calcimiméticos (Evidência).

2.12 O controle do tratamento deve ser feito por meio da dosagem mensal de PTH, Ca e P até que os níveis de PTH estejam estáveis, dentro da faixa recomendada (Opinião).

2.13 Pacientes que, a despeito das medidas clínicas e terapêuticas adotadas, persistirem com níveis de PTH acima da faixa recomendada devem ser tratados com paratireoidectomia (Evidência).

RACIONAL

Nos pacientes com DRC, os níveis séricos de PTH se elevam quando a TFG diminui abaixo de 60 mL/min/1,73 m².¹ As alterações ósseas decorrentes do excesso de PTH podem estar presentes já no estágio III da DRC. Com a progressão da doença renal, estas alterações tornam-se mais evidentes. Dessa forma, a avaliação dos níveis séricos de PTH se inicia a partir do estágio III.

As técnicas empregadas para a determinação do PTH sérico são: imunorradiometria (IRMA) e imunoquimioluminescência (ICMA). Essas técnicas superestimam os níveis de PTH biologicamente ativos, pois, detectam fragmentos não ativos da molécula², o que explica a presença de altos níveis de PTH associados à doença óssea de baixa remodelação em alguns pacientes.^3-5 Novos ensaios para dosagem desse hormônio têm sido desenvolvidos, porém, até o presente momento, não existem estudos que demonstrem a superioridade desses ensaios, com relação aos anteriores, uma vez que não foram realizados estudos com biopsia óssea, para avaliar se distintas faixas de níveis de PTH são capazes de predizer que tipo de lesão óssea acomete o paciente.^6-9

Vale lembrar que existem vários testes para dosagem de PTH. A maioria dos estudos, realizados até a publicação do KDOQI 2003, baseou-se nos resultados com o teste produzido pela Nichols (Allegro) e que atualmente não é comercializado.¹⁰ Estudos que compararam as dosagens do PTH, utilizando os testes disponíveis no mercado, mostraram uma variabilidade significante nos resultados, devido à diferença de sensibilidade de cada método, número de detecção de moléculas ativas e inativas do PTH.^11-12

É de fundamental importância que as amostras colhidas, para a dosagem do PTH, sejam imediatamente colocadas em gelo, rapidamente centrifugadas em centrífuga refrigerada, evitando, assim, que a molécula se degrade, o que poderia interferir nos resultados. Importante também é ter conhecimento do método empregado para a dosagem bem como os valores de referência do laboratório.

A FA é um marcador bioquímico de formação óssea, presente em todo o organismo na forma de isoenzimas específicas para cada tecido. Altas concentrações de FA são encontradas no fígado e nos ossos, portanto, elevações na dosagem sérica desta enzima ocorrem por alterações hepáticas, alta remodelação óssea ou metástases ósseas. Os valores de FA também se encontram aumentados nos casos de crianças em fase de crescimento ósseo ou após fraturas. A dosagem da FA nos pacientes com DRC, desde que não apresentem alterações hepáticas, serve como um teste adjunto no diagnóstico do DMO subjacente e também como um parâmetro no acompanhamento do tratamento do HPS.

Nos pacientes com DRC estágios III a V (conservador), os níveis ideais de PTH não são conhecidos. Nos estágios iniciais da DRC, as alterações dos níveis de PTH representam a adaptação do organismo à perda da função renal, visando manter os níveis de Ca e P séricos adequados. Ainda não sabemos como distinguir uma resposta adaptativa de uma situação anormal. Portanto, deve-se aumentar a frequência de dosagem de PTH e, se houver uma tendência à elevação desse hormônio, iniciar o tratamento com calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR após correção da hipocalcemia, da hiperfosfatemia ou da hipovitaminose D.

A suplementação com Ca, nos pacientes com DRC nos estágios III a V (conservador), deve ser cautelosa e apenas nos casos diagnosticados de hipocalcemia. Estudos em população normal¹³ e em pacientes com DRC em tratamento conservador¹⁴ já demonstraram um aumento do risco cardiovascular e da calcificação coronariana associados à suplementação de Ca.

Em relação a hiperfosfatemia, restringir a ingestão de P e utilizar quelantes à base de Ca ou carbonato de sevelamer. Recentemente, demonstrou-se que pacientes em tratamento conservador e com níveis normais de P podem apresentar elevação dos níveis séricos de PTH e do FGF-23, sugerindo uma sobrecarga de P.

Portanto, a fosfatemia parece não ser um marcador ideal da carga de P no organismo, chamando atenção para a importância do controle do conteúdo de P na dieta e da monitoração da fração de excreção de P em fases precoces da DRC.¹⁵ A vitamina D tem duas formas, o ergocalciferol (vitamina D₂) e o colecalciferol (vitamina D₃), as quais, após hidroxilação hepática, são convertidas em 25-vit D.

A 25-vit D representa o estoque corporal de vitamina D e não deve ser confundida com calcitriol (1,25-vit D) que é um hormônio sintetizado principalmente nos rins. Indivíduos com níveis séricos de 25-vit D inferiores a 15 ng/mL são classificados como deficientes em vitamina D, e aqueles cujos níveis encontram-se entre 16 e 30 ng/mL, como insuficientes. Estudos realizados nos Estados Unidos, Europa e no Brasil mostraram prevalências de 20 a 90% de hipovitaminose D na população geral, independentemente da raça, faixa etária e gênero.^16-22

Pacientes com DRC em tratamento conservador, diálise ou transplante também apresentam elevada prevalência de hipovitaminose D.^23-29

A hipovitaminose D associa-se ao aumento dos níveis de PTH, tanto em indivíduos normais, quanto nos pacientes com DRC, sendo que nestes últimos, a deficiência dessa vitamina também está associada a progressão e gravidade do HPS. Nos indivíduos normais, a deficiência de 25-vit D está associada à menor densidade mineral óssea e à maior taxa de fraturas,^29,30 o que também foi observado nos pacientes em diálise.^27,31 As principais causas de hipovitaminose D são a baixa exposição solar, baixa ingestão de alimentos ricos em vitamina D e a diminuição da sua síntese. Indivíduos idosos e os de raça negra sintetizam menos vitamina D e, portanto, têm a hipovitaminose D agravada na presença de DRC.^31,32

A prevenção e o tratamento da hipovitaminose D nos pacientes com DRC estágios III e IV têm sido preconizados visando reduzir a frequência e a gravidade do HPS.³³ Poucos são os estudos que avaliaram a efetividade da suplementação com vitamina D na DRC. A suplementação com ergocalciferol reduziu os níveis de PTH nos pacientes com DRC estágio 3.^34-36 Nos pacientes em HD ou DP, a reposição de ergocalciferol foi segura e efetiva para normalizar os níveis de 25-vit D, o mesmo não ocorrendo com os níveis de PTH.^25-27

Nos pacientes em diálise a reposição de vitamina D também visa restaurar os efeitos não clássicos da vitamina D. Deve-se ressaltar que o calcitriol não deve ser usado para tratar a hipovitaminose D. As apresentações de vitamina D associadas a Ca ou outras vitaminas não são recomendadas.

Os níveis séricos ideais de PTH para pacientes com DRC, seja em tratamento conservador ou em diálise, continuam a desafiar os nefrologistas. Fatores ligados à metodologia empregada na dosagem do PTH e a falta de correlação entre histologia óssea e valores intermediários de PTH dificultam a determinação de níveis ótimos desse hormônio.^12,37 Estudos mostraram associação entre aumento da mortalidade e níveis reduzidos ou elevados de PTH nos pacientes em diálise.^38-40

Dessa forma, deve-se evitar manter os pacientes com níveis extremos e daí a sugestão de valores entre 2 e 9 vezes o limite superior do método. O seguimento, ao longo do tempo, é imprescindível para a conduta terapêutica. Detectando-se tendência de aumento ou redução dos níveis de PTH, intervenção terapêutica deve ser adotada.

O tratamento com calcitriol, seus análogos, ativadores seletivos do VDR e/ou calcimiméticos deve ser instituído na dependência dos níveis séricos de Ca e P. Dessa forma, pacientes com hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia não devem utilizar calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR e, pacientes com hipocalcemia não podem ser tratados com calcimiméticos.

Na DRC, a expressão do VDR e do receptor sensível ao Ca (CaR) está diminuída na paratireoide, dificultando o controle do HPS.^41-44 Nesse contexto, drogas que atuam na modulação e/ou na expressão desses receptores, como calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR e calcimiméticos, podem ser benéficos no tratamento do HPS.^45-47 O calcitriol pode ser administrado tanto nas formas diária por via oral ou intermitente (em pulso), via intravenosa ou oral, 2 a 3 vezes por semana. A administração intermitente parece ser mais efetiva para controlar os níveis de PTH do que a forma diária.^48,49 No entanto, não há um consenso na literatura sobre a melhor via de administração, assim como a melhor dose e frequência. Nos pacientes com HPS leve a moderado não há diferença entre o uso oral intermitente ou diário na redução dos níveis de PTH.^10,11 Nas formas graves, recomenda-se o uso intermitente.

Tampouco não há consenso sobre o uso de calcitriol intermitente oral ou intravenoso. O K/DOQI analisou quatro estudos clínicos controlados nos quais a administração intermitente intravenosa foi comparada com a oral e concluiu que a via intravenosa foi mais efetiva na supressão dos níveis de PTH.^48,51-53 No entanto, estes estudos apresentam diferenças metodológicas que limitam os resultados. Dois destes compararam tratamento oral diário com tratamento intravenoso intermitente (3x/semana) e, portanto, não é possível concluir que o tratamento oral intermitente é menos efetivo que o intravenoso.^48,50

Slatopolsky et al. compararam o uso das formas oral e intravenosa intermitentes e demonstraram que a intravenosa era mais efetiva.⁵⁵ Outros estudos não observaram diferença entre as formas de administração.^56-58

No HPS leve a moderado tanto a via oral como a intravenosa são efetivas. Nas formas mais graves a terapia intravenosa é mais eficaz^58,59 No entanto, faltam na literatura estudos clínicos que definam a melhor forma de administrar calcitriol.¹⁹ Nos pacientes em hemodiálise recomenda-se o uso intravenoso quando a dose for superior a 1 mcg. Para pacientes em DP ou em tratamento conservador recomenda- se o uso oral, preferencialmente à noite.

As doses iniciais de calcitriol devem ser ajustadas de acordo com os níveis de PTH e gravidade do HPS. O ajuste da dose deve ser realizado, no mínimo, a cada quatro semanas conforme níveis de PTH, Ca e P. Estudos prospectivos mostram que pacientes com HPS grave precisam de doses mais elevadas de calcitriol.^60,61

Os principais efeitos adversos do tratamento com calcitriol são a maior absorção intestinal de Ca e P podendo causar hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia,⁴⁵ além de doença óssea adinâmica.⁶¹ Por tais motivos, os níveis séricos de PTH, Ca e P devem ser monitorados no curso do tratamento com calcitriol.

Diversos fatores estão associados à falta de resposta ao uso de calcitriol: o volume das glândulas paratireoides, a menor sensibilidade ao Ca, a menor densidade de VDR ou o desenvolvimento de hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia.^43,62-66

Estudos sugerem que os ativadores seletivos do VDR controlam efetivamente os níveis de PTH com menor incidência de efeitos colaterais, como hiperfosfatemia e hipercalcemia. Dentro dessa classe de drogas, o paricalcitol é o composto mais estudado. Sprague et al.,⁶⁷ em um estudo duplo-cego randomizado, demonstraram que o paricalcitol, em comparação ao calcitriol, suprimiu mais rapidamente os níveis de PTH com menor frequência de hipercalcemia persistente.

Quanto ao tratamento com calcimimético, o mesmo se baseia na sua ligação com o CaR presente nas células paratireoides, aumentando sua sensibilidade e, possibilitando assim, melhor interação do Ca com este receptor e, consequentemente, maior supressão da secreção e síntese de PTH.

Moe et al.⁶⁸ em uma análise secundária de três estudos randomizados e controlados que compararam a eficácia da terapêutica habitual (uso de quelantes de P associados a calcitriol, seus análogos ou ativadores seletivos do VDR) contra um grupo de pacientes que utilizaram a terapêutica habitual acrescida do calcimimético (cinacalcete), mostraram que o acréscimo desta droga permitiu que maior proporção de pacientes atingissem níveis adequados de Ca, P e PTH.

Diante do exposto, não podemos apontar, de forma definitiva, qual o melhor esquema terapêutico para o tratamento do HPS. No entanto, considerando sua fisiopatologia complexa, entendemos que o tratamento deve incluir várias drogas. Para aqueles pacientes que não respondem à terapêutica clínica, ou seja, desenvolvem HPS refratário, a paratireoidectomia está indicada.⁶⁹

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Adendo das diretrizes brasileiras de prática clínica para o distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica capítulo 2

Guidelines on bone mineral disorder in chronic kidney disease - addendum chapter 2

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jul 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012