Calcificação vascular em doença renal crônica: uma revisão

Resumos

Vascular calcification (VC), an independent and strong predictor of cardiovascular risk, is often found in CKD patients. The degree of VC is providing incremental prognostic value over traditional risk markers. There is interest in improving our understanding of mechanisms, establishing diagnostic methods and effective prevention and treatment modalities. The abnormal mineral metabolism of CKD is known to facilitate the progression of VC, in concert with altered activities of VC inhibitors. Possible measures to prevent VC include the control of serum calcium and phosphate as well as other factors involved in its progression, including vitamin D sterols, parathyroid hormone, fibroblast growth factor-23, klotho, and VC inhibitors. In addition, we discuss new possible therapeutic approaches to halt VC or reverse its progression. The principal aim of this review is to provide an updated overview of VC in patients with CKD, with particular focus on pathophysiology, diagnosis, prevention and treatment.

chronic, renal insufficiency; review; vascular calcification

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO UPDATE ARTICLE

Calcificação vascular em doença renal crônica: uma revisão

Rodrigo Bueno de Oliveira^I; Hirokazu Okazaki^II; Andrea E. Marques Stinghen^III; Tilman B. Drüeke^IV; Ziad A. Massy^V; Vanda Jorgetti^VI

^IINSERM U-1088, Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França e Divisão de Nefrologia - Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil

^IIINSERM U-1088, Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França e Departamento de Metabolismo, Endocrinologia e Medicina Molecular -Universidade Municipal de Osaka - Escola de Pós-graduação em Medicina - Osaka, Japão

^IIIINSERM U-1088, Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França e Departamento de Patologia Básica e Laboratório Experimental de Nefrologia -Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Brasil

^IVINSERM U-1088, Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França

^VChefe da Divisão de Nefrologia do Hospital Ambroise Paré - Universidade Paris-Ile-de-France-Ouest (UVSQ) e INSERM U-1088 (Diretor), Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França

^VIDivisão de Nefrologia - Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil e INSERM U-1088, Escola de Medicina e Farmácia - Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França

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RESUMO

Pacientes com doença renal crônica (DRC) frequentemente apresentam calcificação vascular (CV) - um forte e independente fator preditor de risco cardiovascular. O grau da CV tem proporcionado maior valor prognóstico quando comparado a outros marcadores mais tradicionais de risco. Há muito interesse em aprimorar nosso conhecimento sobre os mecanismos, estabelecer métodos diagnósticos e desenvolver modalidades mais eficazes de prevenção e tratamento. Sabe-se que a anormalidade metabólica encontrada na DRC facilita a progressão da CV juntamente com alterações nas atividades dos inibidores da CV. Possíveis medidas para se evitar a CV incluem o controle do cálcio e fosfato séricos, assim como outros fatores envolvidos em sua progressão, incluindo ésteres da vitamina D, hormônio da paratireoide, fator 23 de crescimento de fibroblastos, klotho e inibidores da CV. Além disso, discutimos novas abordagens terapêuticas para interromper a progressão da CV e reverter sua ação. O principal objetivo dessa revisão é proporcionar uma atualização sobre a CV em pacientes com DRC, concentrando-se mais especificamente em sua fisiopatologia, diagnóstico, prevenção e tratamento.

Palavras-chave: calcificação vascular; insuficiência renal, crônica; revisão.

INTRODUÇÃO

Com base na definição de Descritores de Ciências da Saúde,¹ a calcificação vascular (CV) é um processo patológico caracterizado por espessamento e perda de elasticidade das paredes musculares das artérias devido à calcificação da camada média e/ou íntima.

A maioria dos autores refere-se à CV como um termo geral para se referirem tanto à calcificação da íntima quanto da camada média. No entanto, existem diferenças entre elas. A calcificação da íntima, o que ocorre tipicamente dentro da placa aterosclerótica na aorta, artérias coronárias e outras artérias de grande porte, é um indicador de fases avançadas de aterosclerose. Calcificação da média, que é frequentemente encontrada em pacientes com síndrome metabólica, diabetes e/ou doença renal crônica (DRC), é caracterizada pela deposição mineral difusa ao longo das fibras elásticas em ambas as artérias do tipo elástica e artérias de resistência do tipo muscular.

A CV é um problema comum entre os pacientes com DRC. Sua prevalência aumenta com a redução progressiva da função renal.² A associação entre a calcificação de partes moles e uremia já é conhecida há mais de 100 anos. Naquela época, Rudolf Virchow (1821-1902) descreveu a presença de calcificações extra ósseas em um grupo de pacientes com doença óssea não-metabólica, uremia, hiperparatireoidismo primário e intoxicação por vitamina D. Virchow propôs uma hipótese interessante para explicar esse fenômeno: ele supõe que os sais de cálcio foram dissolvidos a partir dos ossos e transportado pela corrente sanguínea para ser depositado em algum local distante, formando verdadeiras "metástases de cálcio", um processo análogo à disseminação de células malignas a partir de uma neoplasia primária.³ Contemporaneamente, Karl Rokitansky (1804-1878) fez uma contribuição importante ao descrever a presença de lesões ateroscleróticas.⁴ Alguns anos mais tarde, em 1903, Johann Georg Mönckeberg descreveu o tipo medial da CV que ele chamou esclerose calcificada.⁵

Embora as primeiras descrições de calcificação da média foram feitas há muito tempo, tornou-se um problema amplamente reconhecido somente após a introdução de diálise de longo prazo e de transplante renal. Nas últimas décadas, estudos em pacientes com DRC mostraram que o grau de CV foi um preditor independente e forte de óbito em associação com a rigidez vascular, hipertensão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e cardiomiopatia.^6,7

Assim, muitos esforços têm sido empenhados para melhorar a nossa compreensão da patogênese, diagnóstico, prevenção e tratamento da CV. O objetivo desta revisão é fornecer uma atualização do nosso conhecimento atual sobre a CV relacionada à DRC.

PATOGÊNESE

MECANISMOS GERAIS DE CALCIFICAÇÃO VASCULAR

A calcificação vascular é um processo complexo, que envolve não só a simples precipitação de concentrações de fosfato supersaturado e cálcio no meio extracelular (etapa mineral), mas também, de um processo fortemente regulado e mediado por células, incluindo a apoptose, diferenciação osteocondrogênica e degradação da elastina (etapa celular). O decurso do tempo entre esses dois passos, in vivo, principalmente para saber qual ocorre em primeiro lugar, permanece mal definido. Os principais eventos patogênicos encontram-se resumidos abaixo.

APOPTOSE

A apoptose das células do músculo liso vascular (CMLV) é considerada uma contribuição importante para o início da CV. De nota, as células do músculo liso vascular dentro de placas de ateroma exibem maior sensibilidade à apoptose em comparação com aqueles nas paredes normais de vasos.^8,9 Acredita-se que corpos apoptóticos derivados de CMLV funcionam como estruturas de nucleação para a formação de cristais de cálcio, tais como vesículas de matriz no início da calcificação.^10,11

DIFERENCIAÇÃO OSTEOCONDROGÊNICA

A alteração fenotípica das CMLV para células osteocondrogênicas é caracterizada pelo aparecimento de vesículas de matriz contendo apatita e fibrilas calcificantes de colágeno na superfície das CMLV. Assim como nos ossos, essas vesículas agem como sítios de nucleação precoce para calcificação. Além disso, as CMLV sintetizam proteínas ósseas e promovem a formação de cristais e sua deposição.¹² Estudos in vitro têm demonstrado que essa alteração fenotípica, caracterizada pela expressão de proteínas associadas ao tecido ósseo, inclui a fosfatase alcalina (ALP), a osteocalcina e a osteopontina. O fator de transcrição 2 relacionado a Runt (Runx2) e o Msh homeobox 2, que são fatores de transcrição obrigatórios no desenvolvimento normal do osso, também têm demonstrado associação com a diferenciação osteocondrogênica das CMLV.¹³

A mudança fenotípica das CMLV também foi demonstrada em estudos in vivo. Camundongos com inativação da apolipoproteína-E e da proteína da matriz Gla (MGP) apresentam células parecidas com osteocondrócitos ao redor dos depósitos de cálcio na parede do vaso.^14,15 Em artérias humanas calcificadas foi também documentada a expressão de colágeno II e da região Y determinante do gênero associados ao group box 9 (sox9) de alta mobilidade, que são fatores-chave de transcrição para a condrogênese.¹⁶

A natureza CMLV de células parecidas com osteocondroblastos na CV foi recentemente questionada por Tang Z. et al.¹⁷ Os autores afirmaram que, em resposta a lesões vasculares, as células-tronco multipotentes vasculares, não as CMLV maduras, que se diferenciam em células osteocondrogênicas, e assim dão início à CV. Esta hipótese foi imediatamente rejeitada por Nguyen et al.,¹⁸ que afirmaram haver evidências convincentes de que as CMLV não são definitivamente diferenciadas e são capazes de sofrer transição para um fenótipo caracterizado pela proliferação celular e perda de marcadores de diferenciação.

DEGRADAÇÃO DA ELASTINA

As lamelas elásticas consistem principalmente de elastina amorfa - o componente principal da camada média da aorta, além das camadas concêntricas de células musculares lisas dispostas helicoidalmente. A elastocalcinose é caracterizada pela deposição de hidroxiapatita nas lamelas elásticas das artérias. Sabe-se que a degradação da elastina tem um papel importante no início e na progressão da CV; ela é induzida por elastase, metaloproteinases e outras proteases, incluindo cisteína e serina. A elastina degradada tem alta afinidade pelo cálcio, o que facilita o crescimento de hidroxiapatita ao longo das lamelas elásticas. Além disso, peptídeos derivados da elastina se ligam aos receptores laminina da elastina na superfície das CMLV e através da transformação da sinalização do fator de crescimento β podem aumentar a proliferação e aumentar a concentração de Runx-2, resultando em diferenciação osteocondrogênica.^19,20

MECANISMOS MOLECULARES DE CALCIFICAÇÃO VASCULAR

Além dos mecanismos descritos acima, está cada vez mais evidente que existem várias proteínas inibidoras e estimuladoras envolvidas no processo da CV (Tabela 1)^21-25 Uma interação complexa entre os estimuladores, incluindo a proteína morfogenética óssea 2 (BMP-2) e ativador do receptor do fator nuclear ligante de kappa B (RANKL), e inibidores incluindo GPM, BMP-7, osteoprotegerina, fetuina-A, e a osteopontina, regulam este processo. Na verdade, também tem sido especulado que as moléculas estimuladoras podem atuar via regulação de microRNA (MIR). Recentemente, Balderman et al.²⁶ mostraram que as CMLV humanas tratadas por BMP-2, reduzem a concentração de miR-30b e miR-30c para aumentar a expressão de Runx2 e estimular a mineralização.

Os parágrafos seguintes descrevem os principais mecanismos moleculares envolvidos na CV.

VIA METABÓLICA DO FOSFATO

A homeostase do fosfato é mantida pelo controle hormonal do seu transporte no intestino, ossos e rins. A forma mais ativa da vitamina D, a 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25 DIOH D], que é sintetizada no rim, aumenta a absorção intestinal de fosfato e estimula a osteoclastogênese no osso, levando a um aumento da concentração de fosfato extracelular. O PTH atua no rim, estimulando a síntese tanto da 1,25 DIOH D através da ativação da 1α-hidroxilase 25OH D quanto a excreção de fosfato urinário.²⁷ Além de PTH e 1,25 DIOH D, FGF23 e Klotho foram descobertos mais recentemente como novos fatores envolvidos no metabolismo do fosfato. A importância do eixo Klotho-FGF23 será discutida a seguir.

O fosfato é um indutor bem conhecido da apoptose e diferenciação osteocondrogênica das CMLV. Aumento dos níveis de fosfato suprime tanto a expressão do gene 6 (Gas6) específico de interrupção do crescimento, quanto do seu receptor nas CMLV.²⁸ Esta inibição causa a supressão da via de existência da fosfatidilinositol-3-quinase PI3K/Akt, assim favorecendo a apoptose das CMLV.²⁹

O transporte de fosfato para dentro da célula é mediado principalmente por co-transportadores sódio-dependentes de fosfato (Na/Pi). A sua captação pelas CMLV ocorre principalmente por via do transportador 1 de fosfato (Pit-1), um membro do grupo de co-transportadores tipo III de Na/Pi, que leva à diferenciação osteocondrogênica.30 De nota, a inativação da Pit- 1 demonstrou suprimir a calcificação induzida por fosfato e bloquear a indução da Runx2 e da osteopontina.³¹

PIROFOSFATO (IPP)

O PPi é um importante inibidor fisiológico da formação de hidroxiapatita. Também inibe potentemente a CV. O PPi é gerado pela hidrólise do ATP induzida pela enzima fosfatase ecto-nucleotídeo/fosfodiesterase 1 (ENPP1), uma glicoproteína ligada à membrana extracelular. Quando o gene ENPP1 sofre mutação e a enzima é inativada, tal como na síndrome clínica rara chamada "calcificação arterial idiopática infantil", na qual ocorre calcificação grave da lâmina elástica muscular interna de artérias. Isto representa uma entre as várias manifestações do importante papel do PPi na prevenção da CV.³² Em contraste, a fosfatase alcalina, cuja expressão é induzida por transformação osteocondrogênica das CMLV, promove a mineralização da matriz da parede do vaso. Uma das funções principais da fosfatase alcalina consiste em hidrolisar o PPi, que por sua vez gera íons fosfato e, consequentemente, favorece o desenvolvimento de CV.

EIXO KLOTHO-FATOR 23 DE CRESCIMENTO DE FIBROBLASTOS

Além de sua conhecida ação anti-envelhecimento, o Klotho serve como um co-fator da FGF23 em conferir à mesma especificidade para a ativação do receptor FGF. Os dois juntos desempenham um papel essencial no controle do metabolismo da vitamina D e do fosfato, aumentando a excreção urinária de fosfato e suprimindo a atividade da hidroxilase renal 1α 25OH da vitamina D. Camundongos com deficiência de Klotho e camundongos sem FGF23 apresentam um fenótipo similar, caracterizado por um processo de envelhecimento acelerado com reduzido tempo de vida, aterosclerose e calcificação dos tecidos moles, incluindo CV.^33,34 Curiosamente, a super expressão do Klotho em camundongos com DRC reduz notavelmente a calcificação da aorta, em comparação com camundongos deficientes em Klotho e do tipo selvagem com comprometimento semelhante da função renal. O Klotho também é capaz de inibir diretamente a calcificação das CMLV induzida por fosfato in vitro.³⁵ A FGF-23 ainda não tem seu papel na CV plenamente elucidado no contexto da DRC. Como um paradoxo aparente, já foi relatado que uma alta concentração sérica de FGF23 também está associada à gravidade da aterosclerose³⁶ e CV em pacientes com DRC.³⁷ Curiosamente, outro estudo envolvendo pacientes sem DRC relatou uma associação negativa entre FGF-23 e a presença de lesão aterosclerótica.³⁸ Vários estudos recentes, mas não todos, mostram o envolvimento de ambos Klotho e FGF23 na CV, tanto em interação quanto separadamente um do outro, além do cálcio, fosfato, PTH e 1,25 DIOH D.^39,40 No entanto, para conhecermos suas funções exatas e respectivas neste processo ainda necessitamos de maiores estudos.

RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO

O CaR é um receptor acoplado à proteína G. Ele tem sua expressão em tecidos que estão envolvidos na regulação do metabolismo do cálcio, incluindo a paratireóide, a tireóide, os rins, ossos e intestinos.⁴¹ Além disso, o CaR tem também demonstrado ser expresso em vasos sanguíneos, tanto em células endoteliais⁴² quanto nas CMLV.⁴³ Alam et al.⁴⁴ mostraram que uma redução na expressão de CaR nas CMLV está associada a um aumento da mineralização, e que calcimiméticos podem atenuar a deposição mineral. Ivanovski et al.⁴⁵ mostraram um efeito protetor de calcimiméticos contra a progressão da CV e aterosclerose em camundongos nos quais foi inativada a apolipoproteína E-urêmica. Eles também mostraram uma inibição direta por calcimiméticos da calcificação das CMLV humanas induzida por fosfato in vitro. Este efeito inibitório poderia ser abolido pela supressão da expressão do CaR. Koleganova et al.⁴⁶ relataram que calcimiméticos aumentam a expressão de MGP e diminuem a expressão de Pit1 em ratos urêmicos, impedindo a remodelação da parede vascular. Estas observações sugerem que os calcimiméticos desempenham um papel importante na CV, não só pelos efeitos indiretos, tais como um melhor controle do PTH, cálcio e níveis de fosfato séricos, como também por um efeito direto sobre as células vasculares. Estes resultados destacam a importância da pesquisa sobre o papel do CaR na patogênese da CV.

O ESTRESSE OXIDATIVO

O estresse oxidativo pode ser definido como uma perturbação da função celular e molecular normais, causada por um desequilíbrio entre a produção excessiva de espécies reativas de oxigénio (ROS) e a capacidade de defesa natural das células contra a oxidação.⁴⁷ Como um exemplo, as modificações oxidativas das proteínas por ROS podem induzir a expressão de nitrotirosina pelas células endoteliais e alta expressão de receptores para as toxinas urêmicas, tais como produtos finais de glicação avançada (AGE). No sistema cardiovascular, a acumulação de AGE contribui para a rigidez arterial, devido à sua ligação ao colágeno e elastina de uma forma desordenada. Além disso, a toxicidade urêmica leva a uma deficiência na síntese de óxido nítrico (NO) endotelial, que desempenha um papel crucial na proteção vascular, uma vez que o NO inibe a proliferação e migração de CMLV, a expressão de moléculas de adesão, e agregação plaquetária.⁴⁸

A precisa relação entre o estresse oxidativo e a CV ainda não está bem estabelecida. Yamada et al.⁴⁹ observaram progressivo desenvolvimento de calcificação da camada média arterial em ratos com DRC induzida por dieta rica em adenina, que foi acompanhada por um aumento tempo-dependente do estresse oxidativo aórtico e sistêmico. Estudos temporais indicaram que tanto o estresse oxidativo quanto a hiperfosfatemia foram correlacionados com calcificação da camada média arterial. Nosso grupo demonstrou um aumento significativo na coloração imunológica por nitrotirosina em aortas de urêmicos em comparação com os camundongos não-urêmicos com inativação da apoE,⁵⁰ e Guilgen et al.⁵¹ relataram os mesmos achados em artérias de pacientes com DRC, em comparação com doadores saudáveis, o que demonstra a participação efetiva do estresse oxidativo na CV.

INFLAMAÇÃO

Inflamação sistêmica crônica é uma característica comum em DRC, causada tanto pelo acúmulo de compostos pró-inflamatórios relacionados a uma importante redução na taxa de filtração glomerular, e aumento da produção e liberação de citocinas inflamatórias.⁵²

Estudos in vivo e in vitro anteriores mostraram que a inflamação induziu o acúmulo intracelular de lípides e a formação de células espumosas, perturbando o mecanismo de feedback que regula o receptor de lipoproteína de baixa densidade, exacerbando a progressão da aterosclerose e da CV.^53,54 Outra observação interessante foi relatado por Ketteler et al. em um grupo de 312 pacientes estáveis em hemodiálise, nos quais os autores observaram que a concentração sérica de fetuína-A foi menor do que em controles saudáveis e esteve inversamente associada à proteína C-reativa sérica, e que ambas estavam associadas à maior mortalidade cardiovascular e à mortalidade por todas as causas.⁵⁵

Estas observações exemplificam o papel essencial da inflamação na calcificação vascular e suas relações com a mortalidade em pacientes com DRC.

RELAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS ENTRE O OSSO E CALCIFICAÇÃO VASCULAR

Nos últimos anos, muitos estudos clínicos e experimentais têm demonstrado uma associação entre osteoporose e CV.^56-61 Schulz et al.⁶² demonstraram prospectivamente uma associação entre a progressão da calcificação aórtica e a diminuição da densidade mineral óssea. Os autores também descobriram que o risco de fraturas vertebrais e de quadril foi maior em mulheres com calcificação aórtica. Vários estudos têm ampliado esses resultados para pacientes com DRC em quem calcificação coronariana e aórtica estão, aparentemente, ainda mais estreitamente associadas a volume ósseo reduzido e distúrbios na remodelação óssea, especialmente naqueles com baixa taxa de renovação óssea (bone turnover).^60,63-65

Já sabemos há anos que o envelhecimento, diabetes mellitus,⁶⁶ dislipidemia,⁶⁷ tabagismo e abuso de álcool contribuem tanto para a diminuição da densidade mineral óssea quanto para o aumento na CV.⁶⁸ No entanto, a associação persiste após o ajuste para alguns desses fatores, o que sugere a existência de outros mecanismos que ainda não foram completamente elucidados.

Entre os mecanismos propostos alguns apontam para várias patologias vasculares como causas subjacentes. Outros têm sugerido que alterações nas células ósseas pudessem afetar o tecido vascular. Um terceiro mecanismo incluiria distúrbios metabólicos comuns a uma variedade de doenças, quer isoladamente ou em conjunto com a inflamação, tais como diabetes e dislipidemia, que iria estimular a reabsorção óssea e a doença vascular.

Todos os órgãos são dotados de uma árvore vascular garantindo a entrada de nutrientes e oxigênio. O tecido ósseo não é exceção a esta regra. Além disso, o sangue transporta os precursores de células ósseas que estão envolvidas na remodelação óssea e, assim, contribuem para a integridade do esqueleto. A isquemia causada por aterosclerose intraóssea pode comprometer a vascularização e favorecer a osteoporose.⁶⁹ Foi também demonstrada uma associação entre a diminuição da densidade mineral óssea e a presença de hipertensão arterial periférica.⁷⁰ Um estudo em mulheres mostrou que a taxa de perfusão óssea foi marcadamente reduzida em pacientes com osteoporose, em comparação com as mulheres osteopênicas ou naquelas com massa óssea normal.⁷¹

Recentemente novas funções do tecido ósseo foram descobertas além das suas funções já bem conhecidas, tais como a locomoção, a proteção dos órgãos internos e sua participação na regulação do metabolismo mineral. Os osteoblastos, através da produção de osteocalcina, participam da regulação do metabolismo das gorduras, da homeostase energética, e da secreção e sensibilidade à insulina, os quais são essenciais para o funcionamento adequado e integridade do sistema cardiovascular.⁷² A osteocalcina regula a expressão do gene da insulina, a proliferação de células β, e a expressão e secreção de adiponectina nos adipócitos.⁷³ Tanto na população em geral quanto em pacientes com DRC, a osteocalcina sérica demonstrou estar correlacionada positivamente com a adiponectina sérica.^74,75 Além disso, ambas se correlacionam inversamente com a rigidez arterial e progressão da calcificação coronariana.⁷⁴ A leptina, um hormônio que regula a massa de tecido adiposo, é um potente inibidor da formação óssea e também promove a CV.⁷⁶ Em estágios avançados da DRC os níveis de leptina são geralmente elevados. Coen et al.⁷⁷ demonstraram que os pacientes urêmicos com altos níveis de leptina e baixos níveis séricos de PTH estavam mais propensos a desenvolverem CV.

A identificação das células ósseas circulantes com potencial para CV levantou dúvidas quanto a isso poder ser outra relação.^78-80 Tanto as células mesenquimais da medula óssea quanto aquelas da linhagem hematológica podem dar origem a células ósseas circulantes com potencial osteogênico que poderia, por exemplo, também abrigar lesões ateroscleróticas e contribuir para calcificação da íntima. A capacidade destas células para promover CV tem sido demonstrada somente in vitro, ainda não in vivo.⁸¹

Recentemente, duas análises abrangentes sobre o eixo ósseo-vascular foram publicadas por Fadini et al.⁸¹ e London.⁸²

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico clínico de calcificação da média é praticamente impossível por exame físico apenas. Sua presença é sugerida quando as artérias palpáveis são detectáveis quando o esfigmomanômetro é insuflado a um nível mais elevado do que a verdadeira pressão arterial sistólica. Esta manobra propedêutica é conhecida como sinal de Osler.⁸³

Atualmente, não há nenhum biomarcador confiável, suficientemente sensível e específico para o diagnóstico de CV. Como descrito acima, na seção sobre os mecanismos moleculares de "calcificação vascular", vários biomarcadores foram demonstrados como estando associados ao início e/ou desenvolvimento da CV. No entanto, ainda não foi provado que qualquer destes marcadores reflita a deposição de fosfato de cálcio na parede arterial. Por isso, ainda não está atualmente claro se eles serão de alguma utilidade para a prática clínica.

Métodos não-invasivos de imagem representam o padrão ouro. Entre os métodos disponíveis para a detecção e quantificação da calcificação arterial, a tomografia computadorizada de feixe de elétrons (CT) e a tomografia multislice - técnica mais acessível de exame -são os métodos mais utilizados para a avaliação precisa da gravidade da CV e sua progressão. Os resultados da calcificação da artéria coronariana (CAC) são geralmente relatados usando-se a pontuação CAC de Agatston, que se baseia no produto de área da placa calcificada e no coeficiente de densidade. Esta pontuação tem demonstrado ser preditiva de eventos cardíacos. Uma limitação é a incapacidade de distinguir entre calcificação da íntima e da média. Além disso, Kristanto et al.⁸⁴ ressaltaram que o início precoce da deposição de cálcio permanece invisível mesmo com estas técnicas quantitativas e uma pontuação de Agatston zero não exclui a presença de calcificação coronariana incipiente.

A diretriz Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), de 2009, sugere a utilização de radiografia abdominal lateral, um exame de baixo custo, para a avaliação semi-quantitativa da CV e um ecocardiograma para detecção de calcificação valvar em pacientes com DRC estágios 3-5. Na rotina clínica esta técnica é uma alternativa razoável aos métodos de imagem baseados em TC que são de custo mais alto.⁸⁵

Kauppila et al.⁸⁶ desenvolveram um sistema de pontuação da gravidade da calcificação abdominal, usando imagens lombares laterais. A gravidade dos depósitos calcificados é classificada de 0 a 3, separadamente, para a parede anterior e posterior, em cada corpo vertebral, a partir da primeira para a quarta vértebra lombar. Adragao et al.⁸⁷ desenvolveram outro sistema de pontuação, utilizando imagens pélvis para as artérias ilíaca e femoral, e imagens da mão para as artérias radial e digital. Eles dividiram as imagens da pélvis e da mão em oito secções e as classificaram de 0 a 8 (máximo), dependendo da presença ou ausência de CV (Figura 1). Embora estes métodos semi-quantitativos tenham capacidade limitada para distinguir entre a extensão e grau de gravidade da calcificação, eles são mais amplamente disponíveis e menos caros, e podem ser utilizados para a estratificação do risco cardiovascular.

PREVENÇÃO E TRATAMENTO

Até o momento, nenhum entre uma variedade de tratamentos disponíveis foi definitivamente comprovado para prevenir ou reverter a CV e é largamente admitido que esta complicação, uma vez estabelecida, é irreversível. No entanto, alguns medicamentos, incluindo os ligantes de fosfato e cinacalcet, têm demonstrado capacidade de interromper ou pelo menos retardar a progressão da doença em pacientes com DRC. Ainda precisamos comprovar se isso se traduz em uma melhoria dos resultados clínicos.⁸⁵ Portanto, grandes esforços devem ser direcionados para a prevenção como a principal opção.

Em estudos observacionais, a hiperfosfatemia, a hipercalcemia e valores de PTH séricos extremamente elevados ou muito baixos têm sido associados a resultados ruins em DRC. Quanto ao fosfato sérico, mesmo quando seus níveis estão na faixa de normal-alta, ele pode ser associado à CV e mortalidade, conforme demonstrado em pacientes sem doença renal conhecida e em pacientes com DRC estágio 3.^88,89

Na DRC estágio 4-5 e pacientes 5D, recomenda-se, atualmente, levar os níveis de fosfato sérico, cálcio e concentrações de PTH às faixas-alvo associadas a taxas mais baixas de CV (Tabela 2)⁸⁵ e menores riscos de mortalidade (Figura 2).⁹⁰ Contudo, nos estágios iniciais da DRC estes parâmetros encontram-se no intervalo normal na maioria dos pacientes, em contraste com o que é observado em estágios mais tardios.⁹¹ No entanto, alguns grupos examinaram os efeitos de redução da sobrecarga de fosfato e/ou trazendo os níveis de PTH para os níveis de valores normais em pacientes com DRC estágios 3-4.⁹²

Os parágrafos seguintes descrevem as principais opções atualmente disponíveis para a prevenção da CV, com foco especial no controle do fosfato, bem como o papel supostamente protetor de alguns medicamentos de uso corrente para o tratamento de distúrbios minerais e ósseos associados à DRC. Além disso, vamos discutir modalidades terapêuticas para novos potenciais alvos.

CONTROLE DE FOSFATO SÉRICO

Atualmente, as opções disponíveis para reduzir o fosfato sérico em pacientes com DRC com hiperfosfatemia são: (i) limitar a ingestão de fosfato na dieta (assegurando ingestão adequada de proteínas), (ii) aumentar a frequência ou a duração da diálise na DRC estágio 5D, e (iii) o uso de aglutinantes de fosfato e calcimiméticos.

DIETA

A orientação da KDIGO sugere, em pacientes com DRC estágios 3-5D: limitar o consumo de fosfato na dieta no tratamento de hiperfosfatemia por si só ou em combinação com outros tratamentos, mas esta sugestão baseia-se, principalmente, na opinião de especialistas e não em evidência médica.⁸⁵ Em pacientes com DRC fase 5, a ingestão de fosfato não deveria exceder 1.000 mg por dia. Recentemente, grande atenção tem sido dada, não só à quantidade de fosfato na dieta, mas também à sua qualidade. O fosfato inorgânico em aditivos alimentares é frequentemente encontrado em alimentos industrializados e nas chamadas refeições-rápidas ("fast food"). Em contraste com o fosfato orgânico, o fosfato inorgânico é absorvido de forma mais eficaz e, portanto, leva mais facilmente à sobrecarga de fosfato.⁹³ Portanto, o corpo clínico multiprofissional que tem a cargo o tratamento de pacientes com DRC deve ter dois objetivos em mente com relação a recomendações sobre o consumo de fosfato: evitar o fosfato inorgânico contido nos aditivos alimentares e limitar a ingestão diária de fosfato para menos de 1.000 mg/dia. Note-se que esses objetivos devem ser alcançados sem induzir desnutrição proteica.

REMOÇÃO DE FOSFATO POR DIÁLISE

A cinética plasmática de fosfato intradialítico segue um modelo de dois compartimentos, diferindo assim da cinética da uréia. O modo de eliminação de fosfato parece assemelhar-se mais à moléculas médias típicas do que àquela de pequenas moléculas, como a uréia.⁹⁴ A liberação de fosfato durante a hemodiálise é afetada por vários fatores, incluindo as taxas de fluxo de sangue e dialisato, área de superfície da membrana do dialisador, taxa de ultrafiltração e frequência e duração da sessão de diálise.

Um aumento na frequência da diálise (por exemplo, diálise diária de curta duração, seis vezes por semana, com 2,5-3 horas por sessão) ou duração da diálise (por exemplo, a hemodiálise noturna, 6 vezes por semana, 8 horas cada sessão) são estratégias úteis para o tratamento de hiperfosfatemia na DRC fase 5D.^95,96 A hemodiafiltração pode aumentar ainda mais a remoção do fosfato em massa.⁹⁷ Na diálise peritoneal (DP), um estudo transversal comparativo entre a DP automatizada e a DP contínua ambulatorial mostrou que a remoção total de massa de fosfato semanal foi semelhante em ambos os métodos.⁹⁸ A transferência de massa pode ser aumentada através do aumento diário da infusão de líquido peritoneal.⁹⁹ Uma análise interessante sobre a remoção de fosfato usando várias modalidades de tratamento por hemodiálise e DP foi publicada recentemente por Kuhlmann.¹⁰⁰

AGLUTINANTES ORAIS DE FOSFATO

A escolha do aglutinante de fosfato deve ser individualizada de acordo com a preferência e tolerância dos pacientes. O maior problema com todos os aglutinantes de fosfato não é a falta de eficácia, mas a falta de adesão do paciente. Todos os aglutinantes de fosfato disponíveis atualmente, como sais de cálcio ou magnésio, cloridrato de Sevelamer ou carbonato, e carbonato de lantânio são eficazes na redução do fosfato sérico.85 Entretanto, não há evidências suficientes de que qualquer aglutinante de fosfato específico afete significativamente os resultados em nível de paciente.

Embora exista alguma evidência sugerindo que o sevelamer em comparação com os aglutinantes de fosfato baseados em cálcio atenua a progressão de CV em pacientes com DRC estágios 3-5¹⁰¹ e 5D,^102,103 outros estudos não conseguiram confirmar estes resultados.^104,105 Os efeitos do Sevelamer na CV poderia ser tanto diretos quanto indiretos. Este aglutinante de fosfato exerce efeitos pleiotrópicos, incluindo uma atenuação do estresse oxidativo e da inflamação, e uma diminuição nos níveis de toxinas urêmicas circulantes.^106,107

No que diz respeito a aglutinantes de fosfato à base de cálcio, eles podem levar a uma sobrecarga de cálcio, quando administrados em quantidade excessiva.^108,109 Devem ser restringidos a não mais do que um total de 1.500 mg de cálcio elementar por dia, especialmente na presença de CV, hipercalcemia e/ou doença óssea estacionária,⁸⁵ as duas últimas condições estão associadas à CV. aglutinantes de fosfato à base de magnésio/cálcio foram recentemente demonstrados como alternativa aceitável.¹¹⁰

CALCIMIMÉTICOS

Tanto a evidência experimental quanto clínica indicam que o receptor sensível ao cálcio (CaR) não só tem expressão renal e no tecido da paratireóide, como também nas células vasculares, tendo assim um papel na CV. Em um modelo do rato com DRC, os calcimiméticos retardaram a progressão da calcificação na aorta e arteriosclerose,¹¹¹ e em um modelo de rato urêmico, os calcimiméticos atenuaram a calcificação da média e proliferação das CMLV.¹¹²

Há evidências mais limitadas de um efeito positivo de calcimiméticos na CV no contexto clínico. A administração de calcimiméticos em pacientes de diálise com hiperparatireoidismo secundário, além de baixar o PTH sérico, cálcio e fosfato,¹¹³ pode também reduzir a progressão da CV, como mostrado no recente estudo ADVANCE. Os autores estudaram o efeito de cinacalcet acrescido de baixa dose de vitamina D na artéria coronária e calcificação da válvula cardíaca em 360 pacientes em HD prevalente com hiperparatireoidismo secundário, em comparação com placebo com a terapia padrão ideal e doses flexíveis de vitamina D. No grupo cinacalcet houve um aumento de 24% na pontuação Agatston CAC, em comparação com um aumento de 31% no grupo placebo (p = 0,073), com as alterações correspondentes no volume da pontuação CAC mais recentemente desenvolvida de 22% e 30%, respectivamente (p = 0,009).¹¹⁴

Um dos mecanismos pelos quais um calcimimético pode retardar a progressão da CV é a sua ação de redução do PTH, cálcio e fosfato séricos. Outros possíveis mecanismos são uma estimulação direta dos CaR expressos nas CMLV e um aumento na expressão de MGP na parede arterial, como mostrado em experimentos in vivo e in vitro.^45,115

A VITAMINA D

Ambas, a vitamina D nativa e os esteróis ativos da vitamina D, também chamados de ativadores de receptores de vitamina D (VDRA), podem ser úteis no tratamento de hiperparatireoidismo secundário - uma condição associada à CV. No entanto, doses farmacológicas podem resultar em efeitos indesejáveis, tais como o desenvolvimento de doença óssea adinâmica,¹¹⁶ hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia,¹¹⁷ favorecem o desenvolvimento de CV. Novos VDRAs, como o paricalcitol, foram considerados mais seletivos na supressão da secreção de PTH e menos hipercalcêmicos e hiperfosfatêmicos.¹¹⁸

Alguns estudos experimentais favorecem, com evidências, essa afirmação.^119-121 Uma observação interessante veio do estudo experimental de Lim et al.⁴⁰ Os autores observaram que a DRC induz deficiência vascular de Klotho. Eles ainda demonstraram que tanto o calcitriol quanto o paricalcitol elevaram significativamente o Klotho e recuperaram a expressão do receptor 1 de FGF no mRNA das CMLV das artérias em pacientes com DRC, que foram cultivadas em meio pró calcífero. Eles propuseram que a recuperação do Klotho pela ativação do receptor de vitamina D confere responsividade das CMLV ao FGF23 e desmascara os efeitos inibidores de calcificação do FGF23.

Apesar dessas empolgantes novidades advindas de modelos experimentais, não há, até agora, nenhum estudo convincente demonstrando que qualquer derivado da vitamina D seja menos propenso do que os compostos de origem nativa na indução de CV em pacientes com DRC.

NOVAS POSSÍVEIS MODALIDADES DE TRATAMENTO PIROFOSFATO (IPP)

O PPi é um potente inibidor in vitro da calcificação e um inibidor de calcificação da média arterial in vivo, exercendo os seus efeitos através da inibição físico-química direta da formação de cristais de hidroxiapatita.^122,123 Apesar dos seus conhecidos efeitos protetores contra a progressão da CV, sua administração intravenosa tem sido considerada problemática devido à sua curta meia vida e complicações, como a necrose de pele.¹²⁴ Há um renovado interesse nos efeitos inibidores de calcificação exercidos pelo PPi, como levantado por recentes estudos experimentais.^125,126 Como os pacientes de hemodiálise têm baixos níveis circulantes de PPi,¹²⁷ uma opção terapêutica interessante seria a administração de PPi na cavidade peritoneal a partir de onde o PPi seria lentamente transportado para a circulação. Riser et al.¹²⁵ e O'Neill et al.¹²⁶ demonstraram recentemente que a administração diária de PPi sódico por via peritoneal, foi capaz de prevenir o desenvolvimento de calcificação aórtica em dois modelos animais diferentes de DRC. O próximo passo poderia ser estudos exploratórios em pacientes com DP.

VITAMINA K

A MGP, que é sintetizada pelas CMLV na média arterial, é um inibidor dependente da vitamina K da precipitação de cálcio e fosfato e da formação de cristais na parede do vaso. Além disso, ela suprime a atividade das proteínas morfogenéticas ósseas 2 e 4,^128-130 A deficiência de vitamina K afeta a ativação de MGP por gama-carboxilação de resíduos de ácido glutâmico. A MGP sub-carboxilada e/ou não-fosforilada perde sua ação inibitória sobre o desenvolvimento e progressão da CV e se associa ao risco de mortalidade em pacientes com DRC.^131,132 Um estudo recente mostrou que a maioria dos pacientes em HD têm um estado empobrecido de vitamina K e baixa ingestão de vitamina K em comparação com indivíduos saudáveis.¹³³ Outro estudo recente mostrou que a deficiência de vitamina K esteve associada a fraturas e à CV na população em geral.¹³⁴ Em pacientes com DRC, a baixa ingestão de vitamina K pode ser relacionada, pelo menos em parte, ao regime dietético prescrito, geralmente, que está restrito em verduras verdes e outros alimentos que contêm grandes quantidades de potássio, mas também de vitamina K.

Para melhorar o status de vitamina K e assim a atividade da proteína MGP em pacientes com DRC, a suplementação de vitamina K pode ser indicada.¹³⁵ Westenfeld et al. observaram em pacientes estáveis sob hemodiálise de longo prazo que a concentração de MGP inativa pode ser sensivelmente diminuída com a suplementação diária de vitamina K durante 6 semanas.¹³⁶

Até o momento, existem alguns ensaios registrados no Instituto Nacional de Saúde dos EUA do site (www. clinicaltrials.gov), que estão relacionados com a vitamina K, DRC e CV. Uma busca com as palavras-chave "Vitamina K" AND "doença renal crônica" resultou em três estudos em andamento: "Warfarin and Coronary Calcification Project (WACC)", "Vitamin K to Attenuate Coronary Artery Calcification in Hemodialysis Patients (iPACK HD)", e "Vitamin K2 and Vessel Calcification in Chronic Kidney Disease Patients (CACSK2)". Além disso, devemos mencionar o estudo europeu VITAVASC. Esperamos ter, no futuro próximo, mais informações sobre os efeitos potencialmente benéficos da suplementação de vitamina K sobre o risco de CV e os resultados em pacientes com DRC.

CONCLUSÃO GERAL

A CV é um processo patológico complexo. Trata-se não só da precipitação local de cálcio e fosfato na parede do vaso, mas também é um processo regulado e mediado por células, que está sob o controle de proteínas tanto inibitórias quanto estimulantes e de fatores não peptídicos. Este equilíbrio fisiológico normal é perturbado pela DRC, favorecendo o início e a progressão da CV em paralelo com a diminuição progressiva da função renal.

Com base na evidência experimental e clínica disponível, vários fármacos atualmente utilizados para o tratamento de DRC-MBD, incluindo Sevelamer e calcimiméticos, parecem exercer um efeito, pelo menos parcial, de proteção contra a CV relacionado à DRC. Drogas tais como PPi e vitamina K podem representar novos caminhos para uma prevenção e tratamento de CV e as suas dramáticas complicações cardiovasculares. No entanto, os efeitos protetores destas últimas drogas têm ainda que ser demonstrados por futuros estudos randomizados e controlados em pacientes com DRC.

AGRADECIMENTOS

Agradecemos o financiamento por uma bolsa da Universidade de Picardie-Jules Verne. RB de Oliveira e H. Okazaki receberam bolsas de pós-doutorado do Conselho Regional Picardy da Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França. R.B. de Oliveira e A.E.M. Stinghen receberam bolsas de pós-doutorado do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasília, Brasil.

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE

T.B. Drueke declara ter recebido honorários como palestrante, honorários de consultoria e/ou financiamento de pesquisa de: Abbott, Amgen, Fresenius, Genzyme, Kirin, Leo, Mitsubishi, Shire e Theraclion.

Z.A. Massy declara ter recebido honorários como palestrante, honorários de consultoria e/ou financiamento de pesquisa da Amgen, Fresenius, Genzyme e Shire. V. Jorgetti declara ter recebido honorários como palestrante, honorários de consultoria e/ou financiamento de pesquisa da Amgen, Abbott e Genzyme.

Data de submissão: 30/01/2013.

Data de aprovação: 21/03/2013.

Agradecemos o financiamento por uma bolsa da Universidade de Picardie-Jules Verne. RB de Oliveira e H. Okazaki receberam bolsas de pós-doutorado do Conselho Regional Picardie da Universidade de Picardie Jules Verne, Amiens, França. R.B. de Oliveira e A.E.M. Stinghen receberam bolsas de pós-doutorado do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), Brasília, Brasil.

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Correspondência para:

Vanda Jorgetti

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jun 2013
• Data do Fascículo
  Jun 2013

Histórico

• Recebido
  30 Jan 2013
• Aceito
  21 Mar 2013