Resumos
Avanços dos conhecimentos moleculares na última década têm permitido a identificação de proteínas podocitárias que atuariam como alvos antigênicos na glomerulonefrite membranosa (GNM). Estudos envolvendo anticorpos contra estruturas podocitárias tem promovido o conceito autoimune da forma idiopática desta glomerulopatia. Neste contexto, o receptor de fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R) tem merecido destaque como o primeiro e mais importante autoantígeno descrito na GNM idiopática humana. A presença do anticorpo anti-PLA2R tem sido destacada entre 70% e 89% de portadores da GNM idiopática, diferenciando das formas secundárias. Diversos estudos têm sugerido a detecção do anti-PLA2R como diagnóstico e apontado a correlação de seus níveis circulantes com a atividade clínica e resposta terapêutica. Entretanto, a coexistência de outros autoanticorpos sugere uma complexa via patogênica envolvendo diferentes antígenos podocitários. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o tempo de aparecimento e o papel de cada anticorpo antipodócito no diagnóstico e progressão da GNM.
doenças autoimunes; glomerulonefrite membranosa; receptores da fosfolipase A2
During the last decade, several major breakthroughs have led to the identification of human podocyte membrane antigens. Experimental involving antipodocyte antibodies in human membranous nephropathy (MN) have opened a new line of thinking about this disease, relating as an autoimmune kidney disease. In this setting, the M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) was identified as the first major antigen target in human primary MN. Studies have demonstrated anti-PLA2R antibodies against PLA2R ranging from 70 to 89% in patients with MN, but not in those with secondary MN. It has been suggested that the serum level of anti-PLA2R could be used for the diagnosis of idiopathic MN and for the monitoring of response to treatment. However, the coexistence of autoantibodies suggests a complex pathogenic pathway that involves different podocyte targets. New experimental models are needed to elucidate the appearance time and the role of each anti-podocyte antibody in MN development and progression.
autoimmune diseases; glomerulonephritis membranous; receptors; phospholipase A2
As glomerulopatias constituem a terceira causa de doença renal crônica dentre os que
ingressam na terapia dialítica no Brasil. 11. Sesso RCC, Lopes AA, Thomé FS, Lugon JR, Watanabe Y, Santos DR.
Diálise crônica no Brasil - Relatório do Censo Brasileiro de Diálise, 2011. J Bras
Nefrol 2012;34:272-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20120009
http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.2012...
Uma
análise epidemiológica, retrospectiva, de 9.617 biópsias renais realizadas no Brasil,
apontou a glomerulonefrite membranosa (GNM) como a segunda lesão glomerular primária mais
prevalente, atingindo 20,7% da totalidade. 22. Polito MG, de Moura LA, Kirsztajn GM. An overview on frequency of
renal biopsy diagnosis in Brazil: clinical and pathological patterns based on 9,617
native kidney biopsies. Nephrol Dial Transplant 2010;25:490-6. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp355
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp355...
Esta
glomerulopatia tem como característica histológica a ausência de hipercelularidade
significativa e a microscopia eletrônica revela imunodepósitos
subepitelias/intramembranosos (imunoglobulina G e complemento), que acarretam dano
podocitário e, comumente, síndrome nefrótica. A GNM pode assumir uma forma idiopática, sem
patologia associada (70%-80%), ou secundária a várias condições clinicas, incluindo
infecções (hepatites, sífilis), lúpus eritematoso sistêmico, neoplasias ou medicamentos.
33. Glassock RJ. The pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy: a
50-year odyssey. Am J Kidney Dis 2010;56:157-67. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.01.008
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.01...
Características histológicas encontradas na
análise eletrônica e imunofluorescência podem ser úteis na distinção de formas idiopáticas
(primárias) ou secundárias, porém, sua apresentação clinica e laboratorial são
indistinguíveis. A falta de compreensão dos mecanismos envolvidos na patogênese da GNM é
transmitida para seu manuseio terapêutico. Até o presente momento, critérios inespecíficos
de gravidade são os balizadores das condutas terapêuticas adotadas. 44. Waldman M, Austin HA 3rd. Treatment of idiopathic membranous
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012;23:1617-30. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012010058
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012010058...
Os mecanismos patogênicos da GNM estão alicerçados nos estudos experimentais animais
descritos por Heymann há mais de cinco décadas. A Nefrite de Heymann foi produzida após
injeção de extratos de rim em ratos. Esta preparação antigênica promoveu lesão glomerular
podocitária e proteinúria semelhante à GNM em humanos, também introduziu o conceito de um
complexo patogênico autoimune autólogo para a GNM. No modelo animal descrito, alvos
antigênicos podocitários, identificados como megalina, seriam os responsáveis pela formação
in situ de imunocomplexos. 55. Heymann W, Hackel DB, Harwood J, Wilson SG, Hunter JL. Production of
nephrotic syndrome in rats by Freund's adjuvants and rat kidney suspensions. Proc Soc
Exp Biol Med 1959;100:660-4. DOI:
http://dx.doi.org/10.3181/00379727-100-24736
http://dx.doi.org/10.3181/00379727-100-2...
Entretanto, este antígeno não é expresso no podócito humano. A partir destes fundamentos,
anticorpos antipodócitos têm sido extensivamente investigados. Os podócitos são células
altamente especializadas e têm um papel crucial na barreira glomerular. Alterações em
moléculas de sua superfície podem demandar uma resposta imunológica com ligação de
anticorpos, ativação de complemento e dano celular. A retração podocitária acarreta
proteinúria, destruição da barreira glomerular e inicia a progressão para doença renal
crônica.
Avanços dos conhecimentos moleculares na última década têm permitido a identificação de
proteínas podocitárias que atuam como potenciais alvos antigênicos para a formação
in situ de imunodepósitos, esclarecendo a concepção de "podocitopatia".
Nesta linha de estudo, alvos podocitários humanos têm sido identificados e
responsabilizados como autoantígenos. Dois principais antígenos, ambos glicoproteínas de
membrana, merecem destaques. Em 2002, Hanna Debiec e o grupo de Pierre Ronco estudaram uma
forma rara de GNM antenatal e identificaram a endopeptidase neutra (NEP), uma
metalopeptidase de 94 kDa que se localiza na superfície celular do podócito. 66. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A,
et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase
antibodies. N Engl J Med 2002;346:2053-60. PMID: 12087141 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa012895
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa012895...
A doença pode ser transferida para animais quando são
infundidas imunoglobulinas extraídas do soro crianças (anti-NEP) com esta patologia,
configurando uma aloimunização. 77. Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous
nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J Am Soc Nephrol
2005;16:1205-13. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2004121080
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2004121080...
Um segundo
antígeno foi descrito em 2009 por Beck et al. ,88. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et
al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous
nephropathy. N Engl J Med 2009;361:11-21. PMID: 19571279 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810457
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810457...
o receptor de fosfolipase A2 do tipo M (PLA2R),
uma proteína com 185 kDa, expressa no podócito humano. A ativação deste receptor induziria
uma via patogênica com ativação de complemento e dano celular.
Utilizando técnicas imunoenzimáticas (Western blotting), proteínas
glomerulares humanas foram adicionadas a amostras de soro de indivíduos com GNM, idiopática
e secundária, e outras glomerulopatias (IgA, nefropatia diabética). Desta forma, foi
possível identificar a reatividade específica contra uma proteína de 185 kDa em 70% das
amostras com a forma idiopática. Posteriormente, estes alvos antigênicos tiveram seu
epítopo identificado com a mesma sensibilidade para anticorpos direcionados contra o
PLA2R (anti-PLA2R), com predomínio da subclasse 4 (IgG4). Técnicas
de imunohistoquímica possibilitaram localizar a expressão deste antígeno entre o espaço
urinário e a membrana basal com destaque no podócito. A partir da descrição deste
autoantígeno, relevantes publicações têm destacado a presença do anti-PLA2R, com
especificidade variando de 57% a 89%, em portadores de GNM idiopática. 99. Qin W, Beck LH Jr, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al.
Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2011;22:1137-43. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967...
10. Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular
deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:689-90. PMID: 21323563 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678...
11. Hoxha E, Harendza S, Zahner G, Panzer U, Steinmetz O, Fechner K, et
al. An immunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor antibodies and its
clinical usefulness in patients with membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2526-32. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247...
-1212. Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF, Salant DJ.
Anti-phospholipase A2 receptor antibodies correlate with clinical status in
idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1286-91. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810...
Foram demonstradas positividade para o anti-PLA2R (Western
blotting) em 81,7% de amostras sanguíneas de 60 chineses, portadores de GNM
idiopática, com proteinúria superior a 3,5 g/24h. 99. Qin W, Beck LH Jr, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al.
Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2011;22:1137-43. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967...
Aprofundando na pesquisa do anti-PLA2R, o estudo de Debiec et
al. 1010. Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular
deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:689-90. PMID: 21323563 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678...
pesquisou depósitos imunes de
PLA2R no tecido renal (glomérulos) de 42 pacientes com GNM sem indícios de
formas secundárias. Estes pacientes tiveram amostras sanguíneas e tissulares coletadas
antes da terapia imunossupressora. A sensibilidade do soro para anti-PLA2R e a
pesquisa do PLA2R nos glomérulos foi de 57% e 74%, respectivamente. Em 10
pacientes com negatividade sérica para anti-PLA2R, foi possível identificar
depósitos glomerulares de PLA2R. Estas observações mostraram que a determinação
de ambos cenários, soro e tecido glomerular, poderiam estratificar diferentes estágios da
patologia. Um clareamento sérico mais rápido e sua deposição no tecido renal poderiam
justificar esta discrepância. Deste modo, extraímos uma importante informação de que a
ausência do anti-PLA2R circulante no momento da biópsia não excluiria o
diagnóstico de GNM relacionada ao anti-PLA2R. O estudo prospectivo conduzido em Hamburg por
Hoxha et al. 1111. Hoxha E, Harendza S, Zahner G, Panzer U, Steinmetz O, Fechner K, et
al. An immunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor antibodies and its
clinical usefulness in patients with membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2526-32. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247...
incluiu 88
pacientes com diagnóstico histológico de GNM. Em 61 pacientes (69%), foi detectada forte
positividade para PLA2R nos glomérulos, com quase idêntica correlação sérica
(anti-PLA2R). A determinação de anti-PLA2R também foi
correlacionada com a atividade e resposta terapêutica instituída. Foi possível
correlacionar níveis de anti-PLA2R com redução de proteinúria em pacientes que
receberam anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximab), sugerindo a monitorizarão do
anti-PLA2R como instrumento nas decisões terapêuticas. Elevados níveis de
anti-PLA2R estariam associados à atividade da doença (proteinúria) e risco
aumentado de declínio da função renal. 1212. Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF, Salant DJ.
Anti-phospholipase A2 receptor antibodies correlate with clinical status in
idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1286-91. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810...
Uma questão que também tem sido discutida são os diferentes riscos detectados em subgrupos
determinados pelo HLA DQA1, que exporiam grupos populacionais a maior suscetibilidade à
GNM. 1313. Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie EA, Roberts SA, Harris S,
Nikam M, et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in
a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int
2013;83:940-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.486
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.486...
,1414. Lv J, Hou W, Zhou X, Liu G, Zhou F, Zhao N, et al. Interaction
between PLA2R1 and HLA-DQA1 variants associates with anti-PLA2R antibodies and
membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:1323-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080771
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080771...
O polimorfismo do PLA2R pode acrescentar esclarecimentos a esta
suscetibilidade individual da GNM. O estudo de Liu et al. 1515. Liu YH, Chen CH, Chen SY, Lin YJ, Liao WL, Tsai CH, et al.
Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous
nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci 2010;17:81. DOI:
http://dx.doi.org/10.1186/1423-0127-17-81
http://dx.doi.org/10.1186/1423-0127-17-8...
demonstrou que o SNPs (Single nucleotide
polymorphisms) rs35771982 teria uma expressão mais seletiva na população
chinesa com GNM. A frequência do alelo G no rs35771982 e o genótipo G/G deste SNP estão
associados inclusive à baixa taxa de remissão da GNM. Um estudo europeu, após isolar o DNA
e realizar a genotipagem de 556 pacientes (franceses, holandeses e ingleses) portadores de
GNM idiopática, sugeriu a hipótese de que existiria um PLA2R de "risco elevado"
para uma aloimunização. Estes resultados revelam uma estreita relação entre GNM idiopática
e alelos de risco de HLA-DQA1 e PLA2R. 1616. Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A,
Dragomirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous
nephropathy. N Engl J Med 2011;364:616-26. PMID: 21323541 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009742
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009742...
A GNM pode recorrer em até 42% dos transplantados renais. As manifestações iniciais são
sutis, mas evoluem com proteinúria e perda do enxerto. 1717. Dabade TS, Grande JP, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent
idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation: a surveillance biopsy
study. Am J Transplant 2008;8:1318-22. PMID: 18444918 DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02237.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.20...
A utilização de rituximab é efetiva no tratamento da recidiva da GNM
pós-transplante, inclusive com regressão dos depósitos imunes. 1818. El-Zoghby ZM, Grande JP, Fraile MG, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG.
Recurrent idiopathic membranous nephropathy: early diagnosis by protocol biopsies and
treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies. Am J Transplant 2009;9:2800-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02851.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.20...
Debiec et al. 1919. Debiec H, Hanoy M, Francois A, Guerrot D, Ferlicot S, Johanet C, et
al. Recurrent membranous nephropathy in an allograft caused by IgG3? targeting the
PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol 2012;23:1949-54. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012060577
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012060577...
demonstraram um caso de recorrência de GNM pós-transplante, onde os achados de
biópsia mostravam depósitos glomerulares subepiteliais de PLA2R em ambos, rins
nativos e enxerto. O tratamento com rituximab estabilizou proteinúria e creatinina sérica;
adicionalmente, os níveis séricos de anti-PLA2R tornaram-se indetectáveis. Neste
relato de recidiva precoce excepcional, ficaram demonstradas a participação da subclasse
IgG3 e também da ativação do complemento pela via MBL (lecitina). A detecção da presença do
imunodepósito de PLA2R em amostras de biópsias podem ser, no atual momento, mais
sensível que testes sorológicos para avaliar GNM mediada por anti-PLA2R. 2020. Svobodova B, Honsova E, Ronco P, Tesar V, Debiec H. Kidney biopsy is
a sensitive tool for retrospective diagnosis of PLA2R-related membranous nephropathy.
Nephrol Dial Transplant 2013;28:1839-44. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs439
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs439...
O PLA2R é expresso naturalmente na membrana celular do podócito e atua como um
receptor da fosfolipase A2 (PLA2). Este receptor participa da
regulação de respostas biológicas da PLA2 que envolvem proliferação celular,
adesão, produção de mediadores lipídicos, e liberação de ácido aracdônico. Estudos na
oncogênese impõem o PLA2R como um receptor multifuncional, modificações na
expressão deste receptor têm um importante impacto na senescência de células humanas, via
geração de espécies reativas de oxigênio. A sinalização para lesão celular poderia seguir a
via p-53, uma proteína que desempenha um papel central na resposta celular que inclui a
parada do ciclo celular, permitindo o reparo do dano no DNA, ou indução da morte celular.
2121. Augert A, Payré C, de Launoit Y, Gil J, Lambeau G, Bernard D. The
M-type receptor PLA2R regulates senescence through the p53 pathway. EMBO Rep
2009;10:271-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/embor.2008.255
http://dx.doi.org/10.1038/embor.2008.255...
As etapas lesivas que sucedem a ligação com o alvo antigênico (PLA2R)
acarretariam expressão adicional de uma série de autoantígenos citoplasmáticos secundários
(aldose reductase-AR, superoxide dismutase 2-SOD2 e α-enolase) também descritos na GNM
idiopática com ausência de anti-PLA2R circulante. Em 50% dos pacientes com GNM,
não respondedores ou parciais a terapia, foram detectados anti-AR e anti-SOD2 séricos,
tornando mais intrigada a compreensão do caráter autoimune da GNM. Estudos adicionais ainda
serão necessários para esclarecer a etapa de aparecimento e o papel de cada anticorpo
antipodócito no aparecimento e progressão da GNM. 2222. Murtas C, Bruschi M, Candiano G, Moroni G, Magistroni R, Magnano A,
et al. Coexistence of different circulating anti-podocyte antibodies in membranous
nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1394-400. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02170312
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02170312...
Diante de evidências acumuladas, reunimos argumentos para eleger o anti-PLA2R
como um biomarcador glomerular. É mensurável, informa o estado de um processo patológico e
a resposta clínica/laboratorial diante de uma intervenção medicamentosa. 2323. McMahon GM, Waikar SS. Biomarkers in nephrology: Core Curriculum
2013. Am J Kidney Dis 2013;62:165-78. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.12.022
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.12...
Porém, estudos adicionais, prospectivos, com
diferentes subclasses de imunglobulinas, elucidando a participação do complemento, são
necessários para aprofundarmos neste mecanismo de doença autoimune. Também é necessário
desvendar o papel dos vários alvos antigênicos podocitários descritos. 2424. Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G, Murtas C, Bruschi M, Corradini
E, et al Autoimmunity in membranous nephropathy targets aldose reductase and SOD2. J
Am Soc Nephrol 2010;21:507-19. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008121259
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008121259...
Estudos com microdissecção a laser e análise
proteômica glomerular possibilitarão auxiliar a elucidação da sequência complexa
intracelular de estimulação antigênica. Poderemos correlacionar estágios evolutivos da GNM
com a detecção de seus anticorpos específicos na circulação e intervenção terapêutica
apropriada. 2525. Bruschi M, Carnevali ML, Murtas C, Candiano G, Petretto A, Prunotto
M, et al. Direct characterization of target podocyte antigens and auto-antibodies in
human membranous glomerulonephritis: Alfa-enolase and borderline antigens. J
Proteomics 2011;74:2008-17. PMID: 21640210 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2011.05.021
http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2011.0...
Referências
-
1Sesso RCC, Lopes AA, Thomé FS, Lugon JR, Watanabe Y, Santos DR. Diálise crônica no Brasil - Relatório do Censo Brasileiro de Diálise, 2011. J Bras Nefrol 2012;34:272-7. DOI: http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20120009
» http://dx.doi.org/10.5935/0101-2800.20120009 -
2Polito MG, de Moura LA, Kirsztajn GM. An overview on frequency of renal biopsy diagnosis in Brazil: clinical and pathological patterns based on 9,617 native kidney biopsies. Nephrol Dial Transplant 2010;25:490-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp355
» http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp355 -
3Glassock RJ. The pathogenesis of idiopathic membranous nephropathy: a 50-year odyssey. Am J Kidney Dis 2010;56:157-67. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.01.008
» http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2010.01.008 -
4Waldman M, Austin HA 3rd. Treatment of idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012;23:1617-30. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012010058
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012010058 -
5Heymann W, Hackel DB, Harwood J, Wilson SG, Hunter JL. Production of nephrotic syndrome in rats by Freund's adjuvants and rat kidney suspensions. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100:660-4. DOI: http://dx.doi.org/10.3181/00379727-100-24736
» http://dx.doi.org/10.3181/00379727-100-24736 -
6Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, Decobert F, Haymann JP, Bensman A, et al. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002;346:2053-60. PMID: 12087141 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa012895
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa012895 -
7Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J Am Soc Nephrol 2005;16:1205-13. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2004121080
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2004121080 -
8Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009;361:11-21. PMID: 19571279 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810457
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0810457 -
9Qin W, Beck LH Jr, Zeng C, Chen Z, Li S, Zuo K, et al. Anti-phospholipase A2 receptor antibody in membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2011;22:1137-43. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2010090967 -
10Debiec H, Ronco P. PLA2R autoantibodies and PLA2R glomerular deposits in membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:689-90. PMID: 21323563 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1011678 -
11Hoxha E, Harendza S, Zahner G, Panzer U, Steinmetz O, Fechner K, et al. An immunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor antibodies and its clinical usefulness in patients with membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2011;26:2526-32. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247
» http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr247 -
12Hofstra JM, Beck LH Jr, Beck DM, Wetzels JF, Salant DJ. Anti-phospholipase A2 receptor antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1286-91. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810
» http://dx.doi.org/10.2215/CJN.07210810 -
13Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie EA, Roberts SA, Harris S, Nikam M, et al. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 2013;83:940-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.486
» http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.486 -
14Lv J, Hou W, Zhou X, Liu G, Zhou F, Zhao N, et al. Interaction between PLA2R1 and HLA-DQA1 variants associates with anti-PLA2R antibodies and membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24:1323-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080771
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080771 -
15Liu YH, Chen CH, Chen SY, Lin YJ, Liao WL, Tsai CH, et al. Association of phospholipase A2 receptor 1 polymorphisms with idiopathic membranous nephropathy in Chinese patients in Taiwan. J Biomed Sci 2010;17:81. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1423-0127-17-81
» http://dx.doi.org/10.1186/1423-0127-17-81 -
16Stanescu HC, Arcos-Burgos M, Medlar A, Bockenhauer D, Kottgen A, Dragomirescu L, et al. Risk HLA-DQA1 and PLA(2)R1 alleles in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2011;364:616-26. PMID: 21323541 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009742
» http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1009742 -
17Dabade TS, Grande JP, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent idiopathic membranous nephropathy after kidney transplantation: a surveillance biopsy study. Am J Transplant 2008;8:1318-22. PMID: 18444918 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02237.x
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2008.02237.x -
18El-Zoghby ZM, Grande JP, Fraile MG, Norby SM, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent idiopathic membranous nephropathy: early diagnosis by protocol biopsies and treatment with anti-CD20 monoclonal antibodies. Am J Transplant 2009;9:2800-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02851.x
» http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2009.02851.x -
19Debiec H, Hanoy M, Francois A, Guerrot D, Ferlicot S, Johanet C, et al. Recurrent membranous nephropathy in an allograft caused by IgG3? targeting the PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol 2012;23:1949-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012060577
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012060577 -
20Svobodova B, Honsova E, Ronco P, Tesar V, Debiec H. Kidney biopsy is a sensitive tool for retrospective diagnosis of PLA2R-related membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2013;28:1839-44. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs439
» http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs439 -
21Augert A, Payré C, de Launoit Y, Gil J, Lambeau G, Bernard D. The M-type receptor PLA2R regulates senescence through the p53 pathway. EMBO Rep 2009;10:271-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/embor.2008.255
» http://dx.doi.org/10.1038/embor.2008.255 -
22Murtas C, Bruschi M, Candiano G, Moroni G, Magistroni R, Magnano A, et al. Coexistence of different circulating anti-podocyte antibodies in membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1394-400. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02170312
» http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02170312 -
23McMahon GM, Waikar SS. Biomarkers in nephrology: Core Curriculum 2013. Am J Kidney Dis 2013;62:165-78. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.12.022
» http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.12.022 -
24Prunotto M, Carnevali ML, Candiano G, Murtas C, Bruschi M, Corradini E, et al Autoimmunity in membranous nephropathy targets aldose reductase and SOD2. J Am Soc Nephrol 2010;21:507-19. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008121259
» http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008121259 -
25Bruschi M, Carnevali ML, Murtas C, Candiano G, Petretto A, Prunotto M, et al. Direct characterization of target podocyte antigens and auto-antibodies in human membranous glomerulonephritis: Alfa-enolase and borderline antigens. J Proteomics 2011;74:2008-17. PMID: 21640210 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2011.05.021
» http://dx.doi.org/10.1016/j.jprot.2011.05.021
Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Jan-Mar 2014
Histórico
-
Recebido
03 Out 2013 -
Aceito
08 Out 2013