Resumos
Introdução:
Um sistema nervoso autônomo disfuncionante tem sido relacionado a eventos cardiovasculares em pacientes com doença renal crônica (DRC), com vários estudos demonstrando redução da variabilidade da frequência cardíaca e o desenvolvimento de arritmias complexas nestes pacientes.
Objetivo:
Avaliar o balanço simpático-vagal em pacientes com DRC em tratamento conservador.
Métodos:
Em estudo transversal, foram avaliados pacientes com DRC estágios 3, 4 e 5 não dialítico pareados para indivíduos saudáveis. Todos os voluntários foram submetidos à monitorização contínua da frequência cardíaca durante, por 20 minutos na posição supina (período pré-inclinado), seguido de inclinação passiva a 70 graus por mais 20 minutos (período inclinado). A análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca foi usada para se obter a baixa frequência normalizada (LF nu), indicativa da atividade simpática, e a alta frequência normalizada (HF nu), indicativa da atividade parassimpática. A razão entre essas duas variáveis (LF nu/HF nu) é representativa do balanço simpático-vagal.
Resultados:
Durante o período pré-inclinado, não houve diferença significativa da variabilidade da frequência cardíaca entre os pacientes com DRC e o grupo controle. No entanto, após a inclinação, os pacientes com DRC apresentaram menor atividade simpática, maior atividade parassimpática e menor balanço simpático-vagal quando comparados com o grupo controle. Comparados com pacientes em estágio 3, pacientes em estágio 5 apresentaram menor razão LFnu/HFnu, sugerindo piora do balanço simpático-vagal nos estágios mais avançados da DRC.
Conclusão:
Pacientes com DRC não dialíticos apresentam diminuição da variabilidade da frequência cardíaca, compatível com disfunção autonômica cardíaca precoce no curso da DRC.
doenças cardiovasculares; insuficiência renal crônica; nefrologia; nefropatias
Introduction:
A dysfunctional autonomic nervous system (ANS) has also been recognized as an important mechanism contributing to the poor outcome in CKD patients, with several studies reporting a reduction in heart rate variability (HRV).
Objective:
Evaluate the sympathovagal balance in patients with chronic kidney disease on conservative treatment.
Methods:
In a cross-sectional study, patients with CKD stages 3, 4 and 5 not yet on dialysis (CKD group) and age-matched healthy subjects (CON group) underwent continuous heart rate recording during two twenty-minute periods in the supine position (pre-inclined), followed by passive postural inclination at 70° (inclined period). Power spectral analysis of the heart rate variability was used to assess the normalized low frequency (LFnu), indicative of sympathetic activity, and the normalized high frequency (HFnu), indicative of parasympathetic activity. The LFnu/HFnu ratio represented sympathovagal balance.
Results:
After tilting, CKD patients had lower sympathetic activity, higher parasympathetic activity, and lower sympathovagal balance than patients in the CON group. Compared to patients in stage 3, patients in stage 5 had a lower LFnu/HFnu ratio, suggesting a more pronounced impairment of sympathovagal balance as the disease progresses.
Conclusion:
CKD patients not yet on dialysis have reduced HRV, indicating cardiac autonomic dysfunction early in the course of CKD.
cardiovascular diseases; kidney diseases; nephrology; renal insufficiency; chronic
Introdução
Os eventos cardiovasculares são a principal causa de morbidade e mortalidade em
pacientes com doença renal crônica (DRC).11. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney
disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J
Med 2004;351:1296-305. PMID: 15385656 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJ-Moa041031
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Nessa população, a mortalidade por doença cardiovascular (DCV) estratificada por
idade é 10 vezes maior do que na população geral.22. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of
cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998;32:S112-9.
PMID: 9820470 DOI: http://dx.doi.org/10.1053/ajkd.1998.v32.pm9820470
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A fisiopatologia da DCV em pacientes com doença renal crônica permanece
indeterminada. Fatores de risco tradicionais, como hipertensão, diabetes e
hiperlipidemia são reconhecidos como mecanismos importantes33. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging
cardiovascular risk factors in end-stage renal disease. Kidney Int Suppl
2003:S105-10. PMID: 12753278 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.63.s85.25.x
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mas não explicam totalmente a alta prevalência de DCV nessa
população. Fatores de risco não tradicionais, que são encontrados em todo o espectro
de DRC, tais como stress oxidativo, anemia, inflamação, hipertrofia ventricular
esquerda (HVE) e calcificação vascular podem ser responsáveis pela aterosclerose
precoce e acelerada encontrada na DRC.44. Varma R, Garrick R, McClung J, Frishman WH. Chronic renal dysfunction
as an independent risk factor for the development of cardiovascular disease. Cardiol
Rev 2005;13:98-107. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.crd.0000132600.45876.d0
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Um
sistema nervoso autônomo (SNA) disfuncional também tem sido reconhecido como um
mecanismo importante que contribui para o mau resultado em pacientes com DRC; com
diversos estudos relatando uma redução na variabilidade da frequência cardíaca (VFC)
e o desenvolvimento de arritmias complexas em DRC.55. Green D, Roberts PR, New DI, Kalra PA. Sudden cardiac death in
hemodialysis patients: an in-depth review. Am J Kidney Dis 2011;57:921-9. PMID:
21496983 DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2011.02.376
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Nos últimos anos, métodos não invasivos, como a análise espectral da
variabilidade da frequência cardíaca têm sido usados para avaliar o risco cardíaco em
uma variedade de condições, incluindo doenças cardíacas, AVC e diabetes.66. Paiva VC, Santana KR, Silva BM, Ramos PS, Lovisi JCM, Araújo CGS, et
al. Comparação entre métodos de avaliação da modulação vagal cardíaca. Arq Bras
Cardiol 2011;97:493-501. DOI:
http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2011005000109
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,77. Di Leo R, Vita G, Messina C, Savica V. Autonomic function in elderly
uremics studied by spectral analysis of heart rate. Kidney Int 2005;67:1521-5. PMID:
15780106 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00231.x
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No presente estudo, testamos a hipótese de que a análise espectral da
VFC juntamente com o estresse postural permitiria a detecção de alterações precoces
no equilíbrio simpático-vagal não diagnosticadas pela análise tradicional da VFC.
Material e Métodos
Pacientes
Foram avaliados 32 indivíduos (18 homens e 14 mulheres) com DRC nos estágios 3, 4 ou 5 que ainda não estavam em diálise. Os indivíduos foram recrutados no Núcleo Interdisciplinar de Estudos, Pesquisa e Tratamento em Nefrologia da Universidade Federal de Juiz de Fora. Todos os pacientes foram acompanhados por um nefrologista por pelo menos 6 meses antes da inclusão no estudo. Pacientes com doença cardíaca grave, câncer, diabetes, doenças do colágeno e doenças desmielinizantes, disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, ou com história de acidente vascular cerebral foram excluídos. O grupo controle foi composto por 14 indivíduos com função renal normal que não eram diabéticos, hipertensos e livres de doenças cardíacas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário da Universidade Federal de Juiz de Fora, documento número 073/2007, e todos os indivíduos assinaram um consentimento informado antes de serem incluídos no protocolo.
Modelo do estudo
Este foi um estudo transversal, no qual avaliamos a função do SNA em pacientes com DRC em tratamento conservador e comparamos os resultados com um grupo controle. Conduzimos análise espectral da VFC em repouso e durante um estresse ortostática passivo em ambos os grupos.
Avaliação cardiovascular
A avaliação médica foi realizada por um cardiologista e consistiu de anamnese e
exame clínico. A pressão arterial foi medida em intervalos de 2 minutos usando um
esfigmomanômetro convencional (modelo Tycos, EUA). Um eletrocardiograma de 12
derivações (ECG) foi realizado com eletrocardiógrafo (modelo Apex 1000, TEB,
Brasil). Para detectar hipertrofia ventricular esquerda (HVE), utilizamos o
critério de Cornell.88. Casale PN, Devereux RB, Alonso DR, Campo E, Kligfield P. Improved
sex-specific criteria of left ventricular hypertrophy for clinical and computer
interpretation of electrocardiograms: validation with autopsy findings. Circulation
1987;75:565-72. PMID: 2949887 DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.75.3.565
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Analisamos a
geometria e a função do ventricular utilizando um ecocardiógrafo bidimensional com
Doppler gerado usando um aparelho de ultrassom Philips
EnVisor C (Philips Medical Systems-Ultrasound,
Andover, MA, EUA). As medições e os índices da função ventricular esquerda em
repouso foram obtidos pelos modos bidimensional e M, utilizando um transdutor
linear de 3,5 MHz colocado sobre o terceiro ou quarto espaço intercostal. O
diagnóstico de HVE foi baseado no índice de massa ventricular esquerda (IMVE) -
com valores considerados normais até 115 g/m2 para homens e até 95
g/m2 para mulheres.99. Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM, Gottlieb GJ, Campo E, Sachs I, et
al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to
necropsy findings. Am J Cardiol 1986;57:450-8. PMID: 2936235 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/0002-9149(86)90771-X
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Os dados
foram interpretados de acordo com critérios estabelecidos pela Sociedade Americana
de Ecocardiografia.1010. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, Flachskampf FA, Foster E, Pellikka
PA, et al.; Chamber Quantification Writing Group; American Society of
Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of
Echocardiography. Recommendations for chamber quantification: a report from the
American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the
Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European
Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am
Soc Echocardiogr 2005;18:1440-63. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.echo.2005.10.005
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Avaliação laboratorial
Os resultados dos seguintes exames foram obtidos a partir dos prontuários dos
pacientes: taxa estimada de filtração glomerular (TFGe; estimada a partir da
creatinina utilizando a equação da Modificação da Dieta na Doença Renal),1111. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more
accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new
prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern
Med 1999;130:461-70. DOI:
http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-130-6-199903160-00002
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ureia, potássio, cálcio, fósforo,
hemoglobina, ácido úrico, hormônio da paratireoide (PTH), colesterol total,
colesterol HDL, colesterol LDL, triglicerídeos, glicose e exame de urina. O
diagnóstico de DRC foi baseado na equação da Iniciativa de Desfechos de Qualidade
na Doença Renal da Fundação Nacional do Rim (KDOQI/NKF):1212. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for
chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney
Dis 2002;39:S1-266. TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 e/ou, pelo menos, um
marcador de danos do parênquima renal (por exemplo, proteinúria), presente durante
um período de ≥ 3 meses.
Análise da variabilidade da frequência cardíaca
A VFC foi medida em repouso na posição supina e durante o estresse ortostático.
Todos os indivíduos foram instruídos a jejuar por seis horas e não fumar ou beber
cafeína por 12 horas antes do exame. Todos os medicamentos que poderiam interferir
com a resposta cardiovascular, tais como: bloqueadores dos canais de cálcio
não-dihidropiridina, betabloqueadores, simpatolíticos centrais, antidepressivos
tricíclicos, bem como fármacos antiarrítmicos foram retirados por pelo menos cinco
meias-vidas do medicamento antes do estudo. A avaliação foi realizada no período
da manhã em um ambiente tranquilo, com pouca luz, em uma mesa basculante com
cintos de segurança e uma plataforma de apoio para os pés. Os indivíduos foram
submetidos à monitoração contínua da frequência cardíaca usando um sistema
Holter (Cardio Light Cardiosistemas, Brasil)
durante dois períodos de 20 minutos na posição supina (pré-inclinação), seguido de
inclinação postural passiva a 70º (período de inclinação).1313. Montano N, Porta A, Cogliati C, Costantino G, Tobaldini E, Casali
KR, et al. Heart rate variability explored in the frequency domain: a tool to
investigate the link between heart and behavior. Neurosci Biobehav Rev 2009;33:71-80.
PMID: 18706440 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.neubiorev.2008.07.006
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Para avaliar a análise espectral da VFC utilizamos a
transformação rápida de Fourier,1414. Brigham EO. The Fast Fourier Transform and its Applications.
Englewood Cliffs: Prentice-Hall; 1988. 448p. obtido
por meio de um software específico para Holter -
(Analisador Cardio Smart 550, Cardiosistemas, Brasil), que
permite que os sinais periódicos, uma média de 500 intervalos R-R sequenciais,
sejam divididos em várias bandas de resposta de frequência: frequência ultrabaixa
(ULF: < 0,0033 Hz), frequência muito baixa (VLF: 0,0033 a 0,04 Hz), frequência
baixa (LF: 0,04 a 0,15 Hz) e frequência alta (HF: 0,15 - 0,4 Hz). Os componentes
de baixa frequência (LF) e alta frequência (HF) foram utilizados como marcadores
de atividades simpática e parassimpática, respectivamente; e a razão LF/HF foi
usada como medida do equilíbrio simpático. Para minimizar os efeitos das mudanças
nas bandas ULF e VLF, os dados foram normalizados e os resultados expressos em
unidades normalizadas (un). A normalização foi realizada por divisão da potência
de um determinado componente (LF ou HF) pelo espectro total de potência; a partir
deste resultado, o componente VLF foi subtraído, e este número foi então
multiplicado por 100. Assim, as variáveis utilizadas para a análise da VFC foram
LFun, HFun e o coeficiente LFun/HFun. Os dados foram interpretados seguindo
diretrizes previamente publicadas.1515. Heart rate variability: standards of measurement, physiological
interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and
the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Circulation
1996;93:1043-65. PMID: 8598068 DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.93.5.1043
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A VFC
foi analisada utilizando a mais alta potência total expressa em msec2,
que foi obtido após 10 minutos na posição supina e durante os primeiros 5 minutos
após a inclinação da mesa.
Análise estatística
As variáveis são descritas como média, desvio padrão, porcentagem ou mediana. As estatísticas descritivas e normalidade dos dados foram testadas pelo teste de Kolmogorov Smirnov. Os dados laboratoriais dos grupos controle e DRC no início do estudo foram comparados utilizando um teste-t em amostra independente, teste qui-quadrado ou o teste de Mann Whitney - dependendo das características da variável. A análise espectral da variabilidade da frequência cardíaca foi avaliada nos grupos nos períodos pré-inclinado e inclinado por Kruskal Wallis ou ANOVA (com teste post-hoc de Bonferroni), tanto para o grupo controle quanto para o grupo com DRC dividido nos estágios três, quatro e cinco. O coeficiente LFun/HFun foi comparado para os grupos controle e DRC pelo teste de Mann Whitney. Para avaliar a correlação entre os estágios de DRC e variáveis bioquímicas com o coeficiente LFun/HFun utilizamos o coeficiente de correlação linear de Spearman. Um valor de p menor ou igual a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas usando o SPSS 13.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, EUA).
Resultados
Dados demográficos e laboratoriais
A distribuição etária foi semelhante em ambos os grupos: DRC e controle (CON). A idade média foi de 54,9 ± 1,2 no estágio 3; 55,7 ± 13,4 no estágio 4 e 57,7 ± 12,1 no estágio 5, respectivamente. Com relação à etnia, 25/32 pacientes no grupo DRC eram brancos (78%), 4/32 eram negros (12%), e 3/32 eram pardos (10%). No grupo CON, 12/14 pacientes eram brancos (85%) e 2/14 eram negros (15%). No grupo DRC, 11/32 pacientes estavam no estágio 3 (34%; TFGe igual a 40,3 ± 7,4 ml/min/1,73 m2 em média); 11/32 pacientes estavam no estágio 4 (34%, média da taxa de filtração glomerular estimada igual a 23,5 ± 4,4 ml/min/1,73 m2) e 10/32 pacientes estavam no estágio 5 (32%, média da taxa de filtração glomerular estimada igual a 12,7 ± 2,0 ml/min/1,73 m2). No grupo CON, a média foi de 97,3 ± TFGe = 28,9 ml/min/1,73 m2. As etiologias da DRC foram glomerulonefrite crônica (16%), nefropatia hipertensiva (25%), doença renal policística autossômica dominante (16%), litíase urinária (13%) e pielonefrite crônica (5%); e em 25% dos pacientes a causa não foi determinada.
A Tabela 1 apresenta os dados laboratoriais dos participantes. Como esperado, os pacientes com DRC tinham mais altos níveis de fósforo, maior produto cálcio x fósforo, e níveis de PTH mais elevados em comparação com o grupo CON. O ácido úrico e os níveis de triglicérides estavam mais elevados; e o colesterol HDL foi menor no grupo DRC em comparação com o grupo CON. Níveis de potássio e de glicose no plasma sanguíneo estavam dentro da normalidade em ambos os grupos. O exame de urina foi normal no grupo CON.
Parâmetros cardiovasculares
A prevalência de hipertensão no grupo DRC foi de 100%, com pressão sistólica média (PAS) de 150,3 ± 23,4 mmHg e pressão arterial diastólica (PAD) média de 93,6 ± 17,0 mmHg. No grupo CON, todos os pacientes estavam normotensos, com média de 121,2 PAS ± 8,8 mmHg e uma PAD média de 81,8 ± 9,2 mmHg.
A hipertrofia ventricular esquerda foi diagnosticada no ECG em nove pacientes com DRC (28%), mas não estava presente no grupo CON. Não houve arritmias no ECG de repouso em qualquer um dos participantes.
A hipertrofia ventricular esquerda foi diagnosticada pelo ecocardiograma em 64% dos pacientes com DRC e em nenhum do grupo controle. A média do índice de massa do ventrículo esquerdo no grupo DRC foi 136,3 ± 39,9 g/m2 nos homens e 117,7 ± 37,1 g/m2 em mulheres. No grupo CON, estes valores foram significativamente mais baixos: 98,1 ± 5,4 g/m2 em homens e 86,5 ± 5,1 g/m2 em mulheres.
Pressão arterial e frequência cardíaca durante os exames autonômicos
Durante o período pré-inclinação, a média da PAS no grupo CON foi 121,0 ± 81,8 mmHg, o que diminuiu pouco, mas significativamente, para 114,0 ± 79,0 mmHg (p < 0,05) após a inclinação. Não houve diferença significativa entre a média da PAD antes e depois da inclinação. Observou-se um aumento significativo da FC de 72 ± 15 bpm antes da inclinação para 83 ± 14 bpm após a inclinação no grupo CON, (p < 0,05). Na DRC não houve alterações significativas na PAS, PAD e FC após a inclinação.
A pressão arterial não se alterou significativamente entre os subgrupos de pacientes com DRC. Assim, no estágio 3 da DRC, as médias da PAS e PAD foram 150,7 ± 94,0 mmHg no período pré-inclinação e 142,2 ± 96,5 mmHg após a inclinação.
No estágio 4, foram 148,1 ± 96,1 mmHg no período pré-inclinação e 139,0 ± 93,8 mmHg após a inclinação. No estágio 5 foram 152 ± 90,2 mmHg no período pré-inclinação, diminuindo ligeiramente para 148,0 ± 90,8 mmHg após a inclinação. A FC mostrou uma elevação não significativa de 72 ± 13 bpm para 74 ± 14 bpm, após a inclinação.
Avaliação da variabilidade da frequência cardíaca
As variáveis LFun e HFun e o coeficiente LFun/HFun foram analisados nos períodos pré-inclinação e inclinação nos grupos CON e DRC. Como pode ser visto, não houve diferenças significativas na LFun, HFun e LFun/HFun entre os grupos CON e DRC durante o período de pré-inclinação. No entanto, quando estas variáveis foram comparados durante o período de inclinação, a LFun foi maior no grupo CON do que no grupo de DRC (84,5 ± 8,1 versus 73,5 ± 13,0 respectivamente, p < 0,05), HFun foi menor no grupo CON do que no grupo DRC (15,4 ± 8,1 versus 26,5 ± 13,0 respectivamente, p < 0,05), e LFun/HFun foi maior no grupo CON do que no grupo de pacientes com DRC (7,9 ± 5,6 versus 3,3 ± 1,3 respectivamente, p < 0,05) (Tabela 2 e Figura 1).
Coeficiente LFnu/HFnu nos grupos Controle e Doença Renal Crônica (DRCCKD); LF: Baixa frequência, HF: Alta frequência, nu: Unidade normalizada; * p < 0,05 vs. Pré-inclinação, & p < 0,05 vs. Grupo DRC.
As comparações entre indivíduos com diferentes estágios da doença renal crônica (3, 4 e 5) a indivíduos do grupo CON não mostrou diferenças significativas nas variáveis LFun, HFun e LFun/HFun no período de pré-inclinação. No entanto, durante o período de inclinação, a LFun foi significativamente inferior, a HFun foi maior, e o coeficiente HFun/LFun foi menor nos pacientes com DRC em relação ao grupo CON, indicando reduzido equilíbrio simpático em pacientes com DRC.
Um achado interessante em nosso estudo foi a correlação inversa entre o coeficiente LFun/HFun e do estágio da doença renal crônica (r = -0,436, p < 0,05), durante o período de inclinação. Esta descoberta, juntamente com a menor razão LFun/HFun no estágio 5 em relação aos pacientes no estágio 3, sugere que a modulação autonômica cardíaca está deprimida na DRC e deteriora à medida que a doença progride.
Discussão
No presente estudo, a análise espectral da VFC foi utilizada para avaliar o sistema nervoso autônomo em pacientes com diferentes níveis de disfunção renal. Nós mostramos que o desequilíbrio simpático-vagal em pacientes com DRC sem manifestações clínicas de disautonomia só foi induzido pelo estresse postural.
A sensibilidade reduzida do barorreflexo cardíaco tem sido amplamente relatada em
pacientes com DRC em terapia de substituição renal.1616. Campese VM, Romoff MS, Levitan D, Lane K, Massry SG. Mechanisms of
autonomic nervous system dysfunction in uremia. Kidney Int 1981;20:246-53. PMID:
7026874 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.1981.127
http://dx.doi.org/10.1038/ki.1981.127...
No entanto, poucos estudos têm abordado a função do sistema nervoso
autônomo em pacientes sob tratamento conservador.1717. Bavanandan S, Ajayi S, Fentum B, Paul SK, Carr SJ, Robinson TG.
Cardiac baroreceptor sensitivity: a prognostic marker in predialysis chronic kidney
disease patients? Kidney Int 2005;67:1019-27. PMID: 15698440,1818. Chandra P, Sands RL, Gillespie BW, Levin NW, Kotanko P, Kiser M, et
al. Predictors of heart rate variability and its prognostic significance in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:700-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr340
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Abordagens
tradicionais para se avaliar a atividade do SNA utilizam bloqueios farmacológicos
e/ou testes fisiológicos invasivos, que são difíceis de executar no dia a dia.1919. Robinson TG, Carr SJ. Cardiovascular autonomic dysfunction in
uremia. Kidney Int 2002;62:1921-32. PMID: 12427117 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00659.x
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A disponibilidade da análise espectral da
variação da frequência cardíaca nos últimos anos tem permitido a avaliação não
invasiva de atividades do SNA.2020. Axelrod S, Lishner M, Oz O, Bernheim J, Ravid M. Spectral analysis
of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control
in chronic renal failure. Nephron 1987;45:202-6. PMID: 3574569 DOI:
http://dx.doi.org/10.1159/000184117
http://dx.doi.org/10.1159/000184117...
21. Kotanko P. Cause and consequences of sympathetic hyperactivity in
chronic kidney disease. Blood Purif 2006;24:95-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1159/000089444
http://dx.doi.org/10.1159/000089444...
-2222. Vita G, Bellinghieri G, Trusso A, Costantino G, Santoro D,
Monteleone F, et al. Uremic autonomic neuropathy studied by spectral analysis of
heart rate. Kidney Int 1999;56:232-7. PMID: 10411697 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.00511.x
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Essa técnica
fornece informações sobre a modulação autonômica do coração quantificando ondas de
baixas e altas frequências em intervalos R-R do eletrocardiograma, que são
representativos de atividades simpática e parassimpática, respectivamente. Além
disso, o coeficiente LF/HF é uma medida do equilíbrio simpático-vagal.2020. Axelrod S, Lishner M, Oz O, Bernheim J, Ravid M. Spectral analysis
of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control
in chronic renal failure. Nephron 1987;45:202-6. PMID: 3574569 DOI:
http://dx.doi.org/10.1159/000184117
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A análise espectral da VFC tem sido utilizada
para a avaliação de atividades do SNA em pacientes com uma variedade de doenças,
incluindo síncope vaso-vagal, fibrilação atrial e diabetes.2323. Grimm W, Wirths A, Hoffmann J, Menz V, Maisch B. Heart rate
variability during head-up tilt testing in patients with suspected neurally mediated
syncope. Pacing Clin Electrophysiol 1998;21:2411-5. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1540-8159.1998.tb01192.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1540-8159.19...
24. Oliveira MM, da Silva N, Timóteo AT, Feliciano J, Silva S, Xavier R,
et al. Alterations in autonomic response head-up tilt testing in paroxysmal atrial
fibrillation patients: a wavelet analysis. Rev Port Cardiol
2009;28:243-57.-2525. Nakagawa M, Takahashi N, Ooie T, Yufu K, Hara M, Watanabe M, et al.
Development of a new method for assessing the cardiac baroreflex: response to
downward tilting in patients with diabetes mellitus. Heart 2001;86:643-8. PMID:
11711458 DOI: http://dx.doi.org/10.1136/heart.86.6.643
http://dx.doi.org/10.1136/heart.86.6.643...
No
entanto, pelo que sabemos, não há relatos sobre a VFC em pacientes com DRC - que
ainda não estejam em diálise - utilizando a análise espectral, juntamente com o
estresse postural. Usando essa abordagem simples, demonstramos que os pacientes com
DRC estágios 3 a 5 em tratamento conservador e sem evidência clínica de disfunção
autonômica tem um desequilíbrio no SNA caracterizado por um coeficiente LF/HF mais
baixo do que nos pacientes do grupo controle. Este desequilíbrio do SNA só foi
detectado após o estresse postural, o que sugere a presença de disfunção sutil do SNA
no portador de DRC que ainda não está em tratamento dialítico.
A disfunção do SNA tem sido documentada em alguns estudos em pacientes em tratamento
conservador, principalmente em estágios avançados de DRC.1717. Bavanandan S, Ajayi S, Fentum B, Paul SK, Carr SJ, Robinson TG.
Cardiac baroreceptor sensitivity: a prognostic marker in predialysis chronic kidney
disease patients? Kidney Int 2005;67:1019-27. PMID: 15698440,1818. Chandra P, Sands RL, Gillespie BW, Levin NW, Kotanko P, Kiser M, et
al. Predictors of heart rate variability and its prognostic significance in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:700-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr340
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr340...
,2626. Furuland H, Linde T, Englund A, Wikström B. Heart rate variability
is decreased in chronic kidney disease but may improve with hemoglobin normalization.
J Nephrol 2008;21:45-52. Por exemplo,
Hathway e colaboradores1818. Chandra P, Sands RL, Gillespie BW, Levin NW, Kotanko P, Kiser M, et
al. Predictors of heart rate variability and its prognostic significance in chronic
kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2012;27:700-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr340
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr340...
identificaram a
função autonômica severamente comprometida em 278 pacientes que aguardam transplante
renal, incluindo 43 pacientes que não eram dependentes de diálise. Em um estudo
prospectivo, Banavandan e colaboradores1717. Bavanandan S, Ajayi S, Fentum B, Paul SK, Carr SJ, Robinson TG.
Cardiac baroreceptor sensitivity: a prognostic marker in predialysis chronic kidney
disease patients? Kidney Int 2005;67:1019-27. PMID: 15698440
constataram que a sensibilidade prejudicada do barorreflexo foi associada com a
diminuição da taxa de filtração glomerular e uma tendência de pior prognóstico após
um seguimento médio de 42 meses. Nossos resultados agregam mais informação a estes
estudos, mostrando que a modulação autonômica cardíaca deprimida em pacientes com DRC
pode ser melhor diagnosticada mediante estresse ortostático.
A baixa VFC tem sido associada a internações hospitalares relacionadas à DRC2727. Brotman DJ, Bash LD, Qayyum R, Crews D, Whitsel EA, Astor BC, et al.
Heart rate variability predicts ESRD and CKD-related hospitalization. J Am Soc
Nephrol 2010;21:1560-70. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2009111112
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2009111112...
e é também considerada um fator prognóstico
independente para morte cardíaca súbita.2828. Hayano J, Takahashi H, Toriyama T, Mukai S, Okada A, Sakata S, et
al. Prognostic value of heart rate variability during long-term follow-up in chronic
haemodialysis patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant
1999;14:1480-8. PMID: 10383012 DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/14.6.1480
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/14.6.1480...
Um
achado interessante em nosso estudo foi a correlação entre o grau de desequilíbrio do
SNA e o estágio da DRC. Apesar de ser de cunho transversal, nosso estudo mostrou que
pacientes com DRC no estágio 5 tinham um coeficiente LFun/HFun menor do que aqueles
no estágio 3, sugerindo que a resposta do SNA ao estresse piora à medida que a doença
progride. Estes dados estão de acordo com o estudo de Banavandan e
colaboradores,1717. Bavanandan S, Ajayi S, Fentum B, Paul SK, Carr SJ, Robinson TG.
Cardiac baroreceptor sensitivity: a prognostic marker in predialysis chronic kidney
disease patients? Kidney Int 2005;67:1019-27. PMID: 15698440 envolvendo pacientes com
uma TFG média de 23 ml/min/1,73 m2, que identificou uma correlação
positiva entre a disfunção do SNA e a baixa taxa de filtração glomerular.
Nós não pretendemos explorar ainda mais a fisiopatologia da disfunção do SNA em
pacientes com DRC, embora uma série de fatores tem sido implicados neste
distúrbio.1616. Campese VM, Romoff MS, Levitan D, Lane K, Massry SG. Mechanisms of
autonomic nervous system dysfunction in uremia. Kidney Int 1981;20:246-53. PMID:
7026874 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.1981.127
http://dx.doi.org/10.1038/ki.1981.127...
,2929. Chan CT, Levin NW, Chertow GM, Larive B, Schulman G, Kotanko P;
Frequent Hemodialysis Network Daily Trial Group. Determinants of cardiac autonomic
dysfunction in ESRD. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1821-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.03080410
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.03080410...
Por exemplo, a disfunção do SNA pode ser o
resultado da calcificação vascular secundária a alterações nos níveis de circulação
de cálcio, fósforo e PTH que ocorrem no início da DRC.3030. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et
al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients
with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease.
Kidney Int 2007;71:31-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009...
Elevação de PTH aumenta o nível de cálcio intracelular em
cardiomiócitos e em células do músculo liso, contribuindo assim para a fibrose do
miocárdio e calcificação vascular.3131. London GM, De Vernejoul MC, Fabiani F, Marchais SJ, Guerin AP,
Metivier F, et al. Secondary hyperparathyroidism and cardiac hypertrophy in
hemodialysis patients. Kidney Int 1987;32:900-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.1987.293
http://dx.doi.org/10.1038/ki.1987.293...
,3232. Rostand SG, Drüeke TB. Parathyroid hormone, vitamin D, and
cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:383-92. PMID:
10432376 DOI: http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.00575.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.19...
Estas alterações
interferem com a função do SNA, tal como sugerido pela diminuição da VFC em pacientes
com hiperparatiroidismo secundário.3333. Polak G, Strózecki P, Grzesk G, Manitius J, Grabczewska Z, Przyby R.
Effect of parathormone on heart rate variability in hemodialysis patients. Auton
Neurosci 2004;115:94-98. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.autneu.2004.08.002
http://dx.doi.org/10.1016/j.autneu.2004....
No
entanto, a falta de correlação entre os níveis de PTH plasmáticos elevados e a
diminuição do coeficiente LFun/HFun em nossos pacientes (dados não mostrados) não
corrobora este conceito. Outra condição associada à redução da VFC e função
autonômica cardíaca é a anemia, com base em um estudo realizado por Furuland e
colaboradores,2626. Furuland H, Linde T, Englund A, Wikström B. Heart rate variability
is decreased in chronic kidney disease but may improve with hemoglobin normalization.
J Nephrol 2008;21:45-52. no qual o tratamento com
eritropoietina levou a uma melhora na VFC. No entanto, esse mecanismo não foi
aplicável em nosso estudo, uma vez que nossos pacientes não estavam anêmicos. A
hipertrofia ventricular esquerda também tem sido associada à disfunção do SNA em
pacientes com DRC.3434. Nishimura M, Hashimoto T, Kobayashi H, Fukuda T, Okino K, Yamamoto
N, et al. Association between cardiovascular autonomic neuropathy and left
ventricular hypertrophy in diabetic haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant
2004;19:2532-8. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfh361
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfh361...
Em doentes hipertensos
com hipertrofia ventricular esquerda (HVE), o índice de eficiência do barorreflexo
prediz a mortalidade por todas as causas e morte cardíaca súbida.3535. Johansson M, Gao SA, Friberg P, Annerstedt M, Carlström J, Ivarsson
T, et al. Baroreflex effectiveness index and baroreflex sensitivity predict all-cause
mortality and sudden death in hypertensive patients with chronic renal failure. J
Hypertens 2007;25:163-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.hjh.0000254377.18983.eb
http://dx.doi.org/10.1097/01.hjh.0000254...
Em nosso estudo, 64% dos pacientes com DRC
tinham HVE, o que poderia ter contribuído para a baixa VFC. E, finalmente, a
disfunção do SNA tem sido associada à hipertensão - que é muito comum em pacientes
com DRC, mesmo antes do diagnóstico. Os pacientes hipertensos com doença renal
crônica têm menor sensibilidade ao arco barorreflexo secundário a mudanças na
modulação da frequência cardíaca ou até mesmo devido à calcificação vascular e
distensibilidade reduzida dos vasos sanguíneos.3636. Chesterton LJ, Sigrist MK, Bennett T, Taal MW, McIntyre CW. Reduced
baroreflex sensitivity is associated with increased vascular calcification and
arterial stiffness. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1140-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfh808
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfh808...
Como consequência, a adaptação da sensibilidade do barorreflexo à
mudanças na pressão arterial fica comprometida, predispondo esses pacientes à
hipotensão intradialítica e arritmias.3737. Chesterton LJ, McIntyre CW. The assessment of baroreflex sensitivity
in patients with chronic kidney disease: implications for vasomotor instability. Curr
Opin Nephrol Hypertens 2005;14:586-91. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.mnh.0000185981.02578.0e
http://dx.doi.org/10.1097/01.mnh.0000185...
A
baixa sensibilidade do barorreflexo tem sido demonstrada em pacientes hipertensos com
doença renal crônica por Johanson e colaboradores em um grande grupo de estudo que
incluiu pacientes em tratamento conservador, bem como aqueles em terapia de
substituição renal.3838. Johansson M, Gao SA, Friberg P, Annerstedt M, Bergström G, Carlström
J, et al. Reduced baroreflex effectiveness index in hypertensive patients with
chronic renal failure. Am J Hypertens 2005;18:995-1000. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjhyper.2005.02.002
http://dx.doi.org/10.1016/j.amjhyper.200...
Embora não observamos
alterações na sensibilidade do barorreflexo no início do estudo no grupo com DRC,
após um estresse postural observou-se um baixo coeficiente LFun/HFun, indicando
comprometimento do barorreflexo. Assim, pode-se especular que a hipertensão possa ter
contribuído para esta alteração.
Este estudo foi limitado pelo baixo número de indivíduos na amostra - devido à dificuldade de recrutar um grande número de pacientes sem doenças pré-existentes conhecidas que sabidamente interferem na função do SNA.
Em conclusão, usando-se um exame autonômico simples, não-invasivo e de baixo custo, demonstramos modulação autonômica cardíaca deprimida em pacientes com doença renal crônica em tratamento conservador. Este achado sugere mudanças sutis na função autonômica e precisa ser confirmado em estudos com amostras maiores.
-
CAPES, CNPq e IMEPEN.
Agradecimentos
Esta pesquisa recebeu o apoio da CAPES, CNPq e da Fundação IMEPEN.
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Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
Apr-Jun 2014
Histórico
-
Recebido
10 Fev 2014 -
Aceito
07 Mar 2014