Nefrocalcinose associada ao uso de esteroide anabolizante

Nephrocalcinosis associated with the use of anabolic steroid

Resumos

Os esteroides anabolizantes têm sido usados como arma terapêutica em diversas condições clínicas. Entretanto, o uso abusivo e indiscriminado, associado a outros suplementos nutricionais, tem gerado efeitos adversos graves.

Relato do caso:

Sexo masculino, 21 anos, admitido com náuseas, astenia, hiporexia, cefaleia e hipertensão arterial. Exames no sangue evidenciaram Cr: 3,9 mg/dl U:100 mg/dl e Cálcio total 14 mg/dl. Ultrassonografia e biópsia renal compatíveis com nefrocalcinose. Houve melhora gradativa da função renal e da calcemia após hidratação vigorosa e furosemida. Entretanto, após 1 ano, persistiram depósitos renais de cálcio e relação córticomedular reduzida ao ultrassom e creatinina estável em 1,4 mg/dl. Casos anteriores evidenciaram necrose tubular aguda e nefrite intersticial com poucos depósitos de cálcio no interstício renal. Nesse caso, encontramos nefrocalcinose acentuada associada à nefroesclerose. O objetivo deste estudo é relatar a ocorrência de injúria renal aguda com nefrocalcinose associada ao uso de esteroide anabolizante e oferecer uma revisão do assunto.

esteroides; hipercalcemia; lesão renal aguda; nefrocalcinose

The anabolic steroid have been used as a therapeutic tool in various clinical conditions. However, indiscriminate use associated with other nutritional supplements has generated serious adverse effects.

Case report:

Male, 21 years old, admitted with nausea, fatigue, appetite loss, headache and hypertension. Blood tests showed Cr: 3.9 mg% U: 100 mg% and Total Calcium 14 mg/dl. Ultrasonography and renal biopsy were consistent with nephrocalcinosis. There has been gradual improvement in renal function and calcium levels after vigorous hydration and furosemide. However, after 1 year, renal calcium deposits persist, corticomedullary ratio reduced in ultrasound and stable creatinine of 1.4 mg/dl. Previous cases showed acute tubular necrosis and interstitial nephritis with little calcium deposits in the renal interstitium. In this case we found severe nephrocalcinosis associated with nephrosclerosis. Our objective is to report the occurrence of acute kidney Injury with nephrocalcinosis associated with use of anabolic steroid and provide a review of the matter.

acute kidney injury; hypercalcemia; nephrocalcinosis; steroids

Introdução

Os hormônios esteroides são derivados do colesterol, produzidos pelo córtex das glândulas suprarrenais e pelas gônadas. Os esteroides anabólico-androgênicos pertencem à classe dos hormônios sexuais masculinos e, dentre eles, destaca-se a testosterona.¹ Uma série de indicações tem feito dos esteroides anabolizantes (EA) uma arma terapêutica para diversas condições clínicas: deficiências androgênicas, aplasia de medula óssea, angioedema hereditário, sarcopenia associada à AIDS e DPOC e estados catabólicos em pacientes graves e grandes queimados.^2-4 Entretanto, grande número de efeitos adversos tem sido encontrado, com lesões em múltiplos órgãos, consequência do consumo abusivo e indiscriminado.⁵ O uso de EA tem aumentado em proporções alarmantes nas últimas três décadas, tornando-se problema de saúde pública. No Brasil, estudos quantitativos realizados em academias de musculação de São Paulo, Porto Alegre e Goiânia encontraram altas prevalências do uso de anabolizantes (respectivamente, 19%; 11,1% e 9%), alertando para o problema. Os mais utilizados são: testosterona, nandrolona, estradiol, estanozolol, metandrostenolona, cipionato de testosterona, metenolona e oximetalona.⁶

As alterações renais pelo uso de EA têm sido pouco relatadas na literatura médica e os aspectos clínicos e fisiopatológicos ainda não são bem conhecidos. Apresentamos um caso de injúria renal aguda (IRA), secundária à hipercalcemia e nefrocalcinose, induzida por EA e analisamos a experiência da literatura.

Relato de caso

LAP, masculino, 21 anos, branco, natural e procedente do Rio de Janeiro, solteiro, cabo do Exército Brasileiro, previamente hígido, foi admitido na Unidade de Emergência com relato de astenia, náuseas e vômitos, hiporexia e elevação dos níveis pressóricos há três semanas. Apresentava-se lúcido e orientado, hipocorado +/4, desidratado +/4, anictérico e acianótico. Ausculta cardiopulmonar sem alterações e pressão arterial de 180/120 mmHg. Abdome normal e ausência de edema periférico.

Na anamnese, relatou frequentar academia para praticar musculação oito meses antes da internação associado ao consumo dos suplementos BCA (aminoácidos L-Leucina, L-Valina, L-Isoleucina) e Get Big 25.000 - Midway, um hipercalórico que apresenta quantidades de cálcio e vitaminas A e D próximas à recomendação para ingestão diária. Em seguida, iniciou aplicações intramusculares de Deca Durabolin (Decanoato de Nandrolona), 1 ampola (25 mg/ml) semanalmente.

Nos exames iniciais, observamos hipercalcemia (cálcio total, CaT 14 mg/dl), creatinina sérica (Cr) de 3,9 mg/dl e ureia de 100 mg/dl. O hemograma estava normal, proteína C reativa 0,2 mg/dL, bilirrubina total 0,9 mg/dL e CPK de 29 U/L, todos dentro dos valores de referência. O PTH encontrava-se supresso, 6,15 pg/ml. Exame de urina sem leucocitúria ou hematúria e proteinúria de 24 h de 1,4 g. A ultrassonografia renal evidenciou rins de tamanho normal, com aumento difuso da ecogenicidade do parênquima, associado a focos de intenso aumento, compatível com calcificações (Figura 1A). Realizada biópsia renal, que mostrou diversos focos de calcificação, nefroesclerose e necrose tubular (Figura 2).

Figura 1
A-B. Ultrassonografia renal mostrando aumento difuso da ecogenicidade com focos de maior intensidade, correspondendo à nefrocalcinose. Melhora parcial do depósitos de cálcio, após um ano de evolução, porém com redução da relação córtico - medular.

Figura 2
Aspecto da biópsia renal. A esquerda, mostra tubos com sofrimento e numerosos depósitos de material cálcico na luz; intersticio expandido com fibrose peritubular (centro) e infiltrado celular de mononucleares; arteriolas exibem aspecto de hipertofria. (HE 400x). A direita, aspecto da mesma biópsia mostrando túbulos dilatados contendo volumosos depósitos de cálcio, com expansão intersticial. (Von Kossa 400x).

Foi tratado com hidratação vigorosa, furosemida e anti-hipertensivos. Evoluiu com melhora lenta e parcial da função renal, permanecendo com Cr de 2,3 mg/dl após um mês da internação, apesar da melhora da hipercalcemia, CaT 11,9 mg/dL. A Cr persistiu caindo lentamente, estabilizando-se em 1,4 mg/dl cinco meses após a sua admissão. Nos exames do retorno ambulatorial, passado um ano do episódio inicial, observamos Cr 1,4 mg/dl, ureia 49 mg/dl e CaT 10,2 mg/dl, níveis pressóricos controlados com Anlodipina 5 mg ao dia e nova ultrassonografia com redução da relação córtico-medular e melhora parcial da hiperecogenicidade (Figura 1B).

Discussão

As primeiras associações entre lesão renal e EA são da década de 60 do século XX, com trabalhos experimentais na Alemanha, de Bekemeier & Pohle, evidenciando o potencial efeito indutor de depósito renal de cálcio dessas drogas.^7-11 Em seguida, em 1977, Prat et al.¹² relataram um caso de Tumor de Wilms em um adulto que fazia uso abusivo de andrógenos e, em 1988, Hageloch et al.¹³ descreveram um caso de rabdomiólise com IRA após uso de EA em um praticante de musculação. O primeiro caso com biópsia renal foi descrito em 1994 por Yoshida et al.,¹⁴ que mostraram a presença de necrose tubular aguda (NTA) em um homem de 26 anos com grave colestase após o uso de estanazol. Corroborado por outros relatos, a colestase associada aos EA estabeleceu-se como um possível fator causal para IRA.^15-19

Recentemente, Daher et al.²⁰ descreveram dois pacientes do sexo masculino que foram admitidos com dor abdominal, náuseas e vômitos após uso de EA e doses suprafisiológicas de vitaminas A, D e E. Exames apresentaram Cr de 3,9 e 1,9 mg/dl e CaT 13,2 e 11 mg/dl, urina rotina com proteinúria, leucocitúria e hematúria e biópsia renal com nefrite túbulo intersticial, poucos depósitos de cálcio e NTA. A hipercalcemia, nesses casos, estava relacionada ao excesso de vitamina D, que aumenta a absorção de cálcio no intestino e estimula a reabsorção óssea e a vitamina A, que aumenta a reabsorção óssea por estimular a atividade osteoclástica e inibir a osteogênese.²¹ Outros casos de IRA e hipercalcemia estiveram associados à suplementação de cálcio e/ou excesso de vitaminas A e D e, em alguns desses, a biópsia demonstrou nefrocalcinose.^21-26

As associações dos EA com glomerulopatias também são descritas. Estudo em modelo animal demonstrou o efeito da testosterona na apoptose de podócitos precedendo à formação de glomeruloesclerose.²⁷ Em 2010, Herlitz et al.²⁸ descreveram 10 casos de GESF, glomerulomegalia e arteriolosclerose em praticantes de musculação, usuários de EA, hormônio do crescimento, aminoácidos, creatina e outras substâncias. Os indivíduos apresentaram proteinúria nefrótica e a hipertensão arterial esteve presente em 6 pacientes. Révai et al.,²⁹ em 2003, relataram um caso de síndrome nefrótica em um jovem de 22 anos praticante de musculação e usuário de EA e elevadas doses de creatina (200 g/dia). A biópsia renal demonstrou GNMP tipo 1. Encontrou-se também uma relação de colestase e nefropatia por IgA com o uso de Supradrol^®, um derivado de testosterona, possivelmente explicado pela disfunção hepática e hipergamaglobulinemia induzida por este composto, conforme descrito por Jasiurkowski et al.³⁰ em 2006. A Tabela 1 oferece um resumo dos principais casos acima descritos.

Tabela 1
Casos relatos na literatura de lesão renal, com biôpsia, envolvendo o uso de esteroides anabolizantes

Autor	Substâncias	Cr máxima	Biópsia renal	Urina rotina	Outros achados
Yoshida EM et al14	Estanozolol	4,7	NTA	Leucocitúria	Colestase
Révai T et al29	Metandiona e creatina	-	GNMP tipo 1	-	Síndrome nefrótica
Jasiurkowski B et al30	Metasterona	3,4	Nefropatia por IgA	-	Colestase
Daher EF et al20	2 casos - EA* e vitaminas A,D,E	3,9/3,2	Nefrite Intersticial e NTA	Proteinúria, leucocitúria e hematúria	Hipercalcemia
Herlitz LC et al28	10 casos - Testosterona, estanazolol, nandrolona, metenolona, GH, aminoácidos e creatina	1,3 a 7,8	GESF glomerulomegalia e arteriosclerose	Proteinúria e microhematúria	Síndrome nefrótica, hipertensão e apneia do sono

• Cr: Creatinina sérica (mg/dL); EA
• ^*
  : Esteroide anabolizante não referido; GESF: Glomeruloesclerose segmentar e focal; GNMP: Glomerulonefrite membranoproliferativa; NTA: Necrose tubular aguda.

A utilização de diversas substâncias concomitantes limita e confunde a interpretação dos mecanismos de hipercalcemia e nefrocalcinose especificamente relacionados aos EA. A hipercalcemia e consequente IRA presente nos relatos de Samaha et al.³¹ e Schäfer et al.³² sugere estar vinculada aos EA, visto que as outras substâncias consumidas não poderiam explicá-la. Dos possíveis mecanismos de hipercalcemia causados pelos EA, podemos expor a literatura. Hagenfeldt et al.³³ observaram aumento dos níveis séricos de 1,25-dihidroxivitamina D em pacientes com hipogonadismo após reposição de testosterona, aumento também encontrado no relato de caso de Samaha et al.³¹ O estímulo à atividade hidroxilase dos esteroides poderia justificar essa elevação. Além disso, o receptor de esteroide interage como coativador da ligação da vitamina D ao seu receptor.³⁴ Em estudos experimentais, a testosterona promoveu o aumento do transporte ativo de cálcio no duodeno e aumentou a reabsorção de cálcio no túbulo distal.^35,36 Ademais, como citado previamente, experimentos demonstram depósitos de cálcio nos rins induzido pelos EA.

No caso descrito, além do EA, o paciente fazia uso de suplementos contendo vitaminas A, D e cálcio em quantidades diárias próximas ao recomendado (aproximadamente 500 mcg, 200 UI e 800 mg, respectivamente), não justificando a elevação dos níveis de cálcio e destacando o provável papel do EA na gênese da hipercalcemia. A falta da dosagem de vitamina D limita nossa interpretação, embora, conforme citado, os níveis de 1,25 OH vitamina D poderiam estar aumentados em consequência do próprio EA. A hipertensão arterial com nefroesclerose benigna num jovem também poderia ser atribuída ao próprio anabolizante ou à hipercalcemia. O paciente também consumiu suplemento contendo os aminoácidos L-Leucina, L-Valina, L-Isoleucina. Apesar de estudos experimentais demonstrarem efeitos nefrotóxicos de alguns aminoácidos, como a lisina, não há na literatura nenhuma associação dos aminoácidos ingeridos com IRA ou hipercalcemia e, contrariamente, esses aminoácidos demonstraram efeito protetor na lesão renal por isquemia e reperfusão em ratos.^37,38

Um dos mecanismos propostos da formação de nefrocalcinose intratubular envolve um insulto tubular inicial. As células epiteliais tubulares degeneradas e desdiferenciadas passam a expressar grande número de moléculas de adesão aos cristais de cálcio, o que não é encontrado nas células diferenciadas da membrana luminal intacta. Segue-se a internalização e translocação desses cristais para o interstício.³⁹ Os achados de NTA e cristais intratubulares de cálcio na biópsia são compatíveis com esse mecanismo no presente relato. Os casos com nefrocalcinose descritos na literatura foram vinculados a superdosagens de vitamina D ou carbonato de cálcio.^25,26 No nosso relato, não há estas sobrecargas e, portanto, trata-se do primeiro caso em que a hipercalcemia e a nefrocalcinose sugerem estar exclusivamente associadas aos EA.

O paciente, após um ano de seguimento, permaneceu com Cr estável em 1,4 mg/dL e níveis pressóricos controlados com Anlodipina 5 mg/dia. A ultrassonografia renal evidenciou melhora parcial dos depósitos de cálcio, porém, com redução da relação córtico-medular, indicando evolução com cronificação.

Conclusão

O conhecimento detalhado da fisiopatologia da lesão renal pelos EA ainda não está claro. A busca de um estereótipo estético da sociedade atual tem feito dessas substâncias uma regra atraente a ser desestimulada. A presença de disfunção renal em frequentadores de academias de musculação deve alertar o médico para esse fator etiológico, assim como no contexto de hipercalcemia, hiperbilirrubinemia ou rabdomiólise e em algumas glomerulopatias. A presença de nefrocalcinose no caso supracitado propõe um mecanismo adicional de lesão dos EA.

Agradecimentos

Os autores agradecem aos Tenentes-coronéis João da Silva Couto e Aurélio Fentanes Barros, responsáveis pelo Serviço de Nefrologia do Hospital Central do Exército, e ao Professor Carlos Alberto Basílio de Oliveira pelo estudo histopatológico.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2015

Histórico

• Recebido
  17 Jan 2014
• Aceito
  18 Mar 2014