Polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 na suscetibilidade do câncer renal: evidências baseadas em meta-análise

Resumo

Introdução

O câncer renal é uma doença oncourológica complexa e multifatorial.

Objetivo:

Realizar uma meta-análise para investigar a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no contexto do câncer renal.

Método:

Estudos em seres humanos, do tipo caso-controle, publicados no período de 1999 a 2013, que investigavam a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no câncer renal, foram agrupados para a confecção da presente meta-análise.

Resultados:

Foram selecionados 10 artigos sobre o tema proposto. Não foram encontradas associações entre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 (OR = 1,015; IC95% = 0,897-1,147) e GSTT1 (OR = 1,081; IC95% = 0,791- 1,479) e o câncer renal.

Conclusões:

Conclui-se que os polimorfismos nulos de GSTM1 e GSTT1 não estão associados ao risco do desenvolvimento de câncer renal, pois apresentam papel limitado, se é que existe alguma contribuição efetiva, no desenvolvimento dos tumores renais.

Palavras-chave:
meta-análise; neoplasias renais; polimorfismo genético

Abstract

Introduction:

Renal cancer is a complex and multifactorial oncourologic disease.

Objective:

To conduct a meta-analysis in order to investigate the association of GSTM1 and GSTT1 genes null polymorphisms in renal cancer.

Method:

Case-control studies in humans, published from 1999 to 2013, that investigated the association of GSTM1 and GSTT1 genes null polymorphisms in renal cancer were grouped in order to make of this meta-analysis.

Results:

Ten articles were selected on the subject proposed. No associations were found between polymorphisms of GSTM1-null (OR = 1.015, 95% CI = 0.897 to 1.147) and GSTT1-null (OR = 1.081, 95% CI = 0.791 to 1.479) and renal cancer.

Conclusions:

Based on the results obtained, we conclude that the GSTM1 and GSTT1 null polymorphisms are not associated with the risk of developing renal cancer, since they have limited role, if there is any on effective contribution in the development of renal tumors.

Keywords:
kidney neoplasms; metaanalysis; polymorphism, genetic

Introdução

O câncer renal é uma doença oncourológica complexa e multifatorial.¹ Tratase de uma série de neoplasias malignas que acometem os rins, com manifestação polimórfica.² Neste contexto, os diferentes tipos de cânceres renais apresentam importantes diferenças histopatológicas, alterações genéticas envolvidas em várias rotas moleculares e múltiplas manifestações clínicas e opções terapêuticas.³

A incidência do câncer renal em sua forma mais comum, o carcinoma de células renais, vem aumentando em todo o mundo,⁴ e já se posiciona como a terceira neoplasia geniturinária mais frequente.⁵ O carcinoma de células renais é responsável por aproximadamente 3% de todos os casos de tumores malignos do adulto no cenário mundial, com mais de 270 mil novos casos, ultrapassando 100.000 mortes por ano.^6-8

Os fatores de risco para o desenvolvimento do câncer renal incluem: tabagismo, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus (tipo 2)⁷ e fatores genéticos.⁹ Nas últimas décadas, os genes responsáveis por codificar as enzimas, principalmente hepáticas, de desintoxicação de xenobióticos, como as glutationas S-transferases (GST), ganharam destaque na área de oncogenética. Adicionalmente, os polimorfismos gênicos nas GST têm merecido destaque especial em pesquisas de diversos tipos de câncer, dentre eles, o carcinoma renal.¹⁰

As GSTs humanas podem ser divididas em duas superfamílias distintas, ligadas à membrana microssomal e ao citossol. Todas as GSTs citossólicas apresentam polimorfismos genéticos em populações humanas. Os genes são divididos em seis classes encontrados nos seres humanos, dentre elas, as Mu, das quais faz parte o gene GSTM1, localizado no cromossomo 1p13.3, e as Teta, que têm o gene GSTT1 em 22q11.23.¹¹

Os polimorfismos genéticos classificados como nulos são resultantes de deleções gênicas. Neste contexto, podem-se observar as seguintes possibilidades alélicas: (1) indivíduos homozigotos dominantes, que são aqueles que apresentam os dois alelos GST funcionais (GST+/GST+), (2) indivíduos heterozigotos, ou seja, aqueles que apresentam apenas um alelo funcional (GST+/GST-) e, finalmente, (3) indivíduos homozigotos recessivos, sem alelos funcionais (GST-/GST-).¹² Logo, homozigotos recessivos, com genótipo nulo para GST, não são capazes de produzir a variante proteica da GST anulada por deleção, e, por isso, comumente, são classificados como grupo de risco para o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, especialmente quando expostos a agentes carcinogênicos.¹⁰

Os polimorfismos nulos dos genes GSTM1 e GSTT1 têm sido alvo de diversos estudos do tipo caso-controle no contexto dos carcinomas renais.¹⁰ Curiosamente, os estudos apontam diferentes conclusões, ora evidenciam ausência, ora presença de associação entre os polimorfismos nulos de GSTM1 e GSTT1 e o câncer renal. Esta falta de concordância motivou este estudo, que teve como objetivo realizar uma meta-análise para investigar a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no contexto do câncer renal.

Método

O presente estudo é caracterizado como uma meta-análise. A meta-análise é um procedimento destinado a examinar, de modo simultâneo, os resultados de várias investigações sobre um mesmo tópico.¹³ Esse tipo de estudo é bastante utilizado nas áreas médicas, pois, com o uso de numerosos dados de diversos trabalhos sobre um mesmo assunto, aumenta-se o nível de confiança nas inferências estatísticas, para vários fins.¹⁴ A meta-análise se justifica porque muitos estudos sobre um determinado tema são concordantes, mas podem também apresentar discordância, fato que aumenta a necessidade de análises conjuntas para que se possa gerar conclusões com maior segurança.¹⁵ Os principais passos de uma meta-análise são: (1) a pesquisa bibliográfica, (2) a transformação dos resultados de cada estudo do agrupamento em uma medida comum, (3) a verificação da homogeneidade dos resultados, (4) a modelagem da variação entre estudos e, finalmente, (5) a análise de sensibilidade.¹⁶

Estudos relevantes em seres humanos foram identificados no banco de dados da SciELO (Scientific Eletronic Library Online) e PubMed do NCBI (National Center for Biotechnology Information, USA), entre os anos de 1999 a 2013. A pesquisa combinou os unitermos "polymorphism", "genes GSTM1 and GSTT1", "kidney or renal cancer". Os dados de dez artigos de determinação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer renal foram selecionados e utilizados para a confecção desta meta-análise.

No contexto das meta-análises, é importante avaliar a heterogeneidade entre os estudos agrupados, pois a natureza distinta dos diferentes estudos, em termos de delineamento e em relação aos métodos empregados em cada um, é o principal obstáculo na combinação de resultados.¹⁷ Assim, a heterogeneidade pode ser de três tipos: clínica, metodológica ou estatística. Com o intuito de minimizar estes parâmetros, definem-se com alargada precisão os critérios de inclusão e exclusão.¹⁸ Neste contexto, a seleção dos artigos seguiu os seguintes critérios de inclusão e exclusão: estudos em seres humanos, do tipo caso-controle, publicados no período de 1999 a 2013, cuja temática era a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 no câncer renal. Os dados coletados foram: local onde o estudo foi realizado, nome do primeiro autor, ano da publicação, número total de casos e controles e frequência genotípica para o polimorfismo nulo dos gene GSTM1 e GSTT1. Todos os artigos incluídos na presente meta-análise avaliaram pacientes com confirmação histológica de carcinoma de células renais e utilizaram a técnica de PCR para a determinação dos polimorfismos.

A heterogeneidade é definida como a diversidade entre os estudos, podendo interferir fortemente nos resultados. A diversidade então pode ser avaliada pelo teste do Χ² de heterogeneidade.¹³ Assim, as frequências genotípicas de todos os artigos foram agrupadas em tabela única e a diversidade foi avaliada com o emprego do teste do Χ² de heterogeneidade em tabelas de contingência 2x2, para a comparação das diferentes Odds Ratios (ORs), com intervalo de confiança de 95%, determinadas em seus respectivos estudos.¹⁶

Caso o teste do Χ² de heterogeneidade revele um p-valor > 0,05, a hipótese nula é confirmada, ou seja, os estudos são homogêneos. Recomenda-se, então, utilizar os testes de efeito fixo que pressupõem que todos os estudos apontam em uma mesma direção.¹⁹ Neste contexto, o mais utilizado é o teste de Mantel-Haenszel.²⁰ Por outro lado, se o teste do Χ² de heterogeneidade resultar em um p-valor < 0,05, isso indica diversidade e heterogeneidade entre os estudos. Desta forma, recomenda-se o uso de testes de efeito randômico ou aleatório,²¹ como o testes de DerSimonian-Laird.^15,22

Testes globais de associação foram então utilizados para avaliar a significância da correlação entre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 e o câncer renal para todos os estudos combinados. Para se estimar o efeito deste polimorfismo gênico no desenvolvimento do carcinoma de células renais, os valores de cada estudo foram combinados com teste de efeito fixo para o gene GSTM1 (p = 0,678) e randômico para o gene GSTT1 (p = 0,0002), utilizando o software BioEstat^® 5.0.²⁰

Tanto para teste de efeito fixo quanto para o de efeito randômico, calculam-se as Odds Ratios, seus intervalos de confiança (95%) e os pesos para cada estudo individualmente e combinados, gerando a estimativa de efeito conjunto. Estudos com maior poder estatístico, ou seja, com maior população e maior efeito de intervenção, possuirão maior peso.¹⁸ Adicionalmente, os testes elaboram gráficos do tipo forest plot. A vantagem destes gráficos é sumarizar no mesmo espaço todas as informações sobre o efeito e a contribuição de cada estudo para a análise.¹³

Resultados

Na presente meta-análise, foram selecionados 10 artigos sobre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer renal, publicados entre os anos de 1999 a 2013. Cinco artigos foram desconsiderados por avaliarem apenas pacientes, não se enquadrando no tipo de estudo caso-controle.^23-26 Somente os estudos que atendiam aos critérios de inclusão e exclusão foram considerados^27-36 (Figura 1).

Figura 1
Critérios de identificação, inclusão e exclusão dos estudos da meta-análise.

O presente estudo contou com 9.188 genotipagens para o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1. Um total de 4.595 indivíduos foi avaliado para o polimorfismo do gene GSTM1, com 1.717 (37,4%) de indivíduos com câncer renal (grupo caso) e 2.878 (62,6%) saudáveis (grupo controle).

Para o gene GSTT1, participaram 4.593 indivíduos, com 1.720 (37,4%) que apresentavam câncer renal e 2.873 (62,6%) saudáveis. Para os pacientes oncológicos, o gene GSTM1 estava presente em 857 (49,9%) casos e negativo em 860 (50,1%) e para o gene GSTT1, 1.279 (74,4%) casos foram positivos e 441 (25,6%) foram negativos.

Para os participantes do grupo controle, o gene GSTM1 se revelou positivo em 1.442 (50,1%) dos indivíduos e negativo em 1.436 (49,9%) e para o gene GSTT1, 2.031 (70,7%) eram positivos e 842 (29,3%), negativos. Os dados relativos à genotipagem de GSTM1 podem ser vistos na Tabela 1 e os dados de GSTT1 na Tabela 2.

Tabela 1
Análise do polimorfismo nulo do gene GSTM1 em casos e controles, dos artigos publicados entre os anos de 1999 a 2013

	Caso								Controle
N	Autor	Ano	Local	GSTM1 +		GSTM1 -		Total	GSTM1 +		GSTM1 -		Total	OR	IC 95%
				n	f (%)	n	f (%)		n	f (%)	n	f (%)			Inferior	Superior
1	Longuemaux	1999	França	84	48,6	89	51,4	173	94	44,5	117	55,5	211	1,175	0,785	1,758
2	Sweeney	2000	EUA	63	50,0	63	50,0	126	250	49,6	255	50,6	505	1,020	0,690	1,507
3	Buzio	2003	Itália	50	30,3	50	30,3	100	92	46,0	108	54,0	200	1,174	0,726	1,898
4	Wiesenhütter	2007	Alemanha	51	52,0	47	48,0	98	167	51,5	157	48,5	324	1,020	0,646	1,603
5	Karami	2008	Europa	321	51,1	303	48,2	624	454	49,7	433	47,4	887	1,010	0,823	1,240
6	Coric	2010	Sérvia	30	39,5	46	60,5	76	96	52,7	86	47,3	182	0,584	0,339	1,007
7	Martino	2010	Áustria	67	45,6	80	54,4	147	53	47,3	59	52,7	112	0,932	0,570	1,526
8	Salinas-Sánchez	2010	Espanha	76	57,6	57	43,2	133	115	70,6	78	47,9	193	0,904	0,578	1,415
9	Ahmad	2012	Índia	102	52,0	94	48,0	196	116	46,4	134	53,6	250	1,253	0,862	1,823
10	Farouk	2013	Egito	13	29,5	31	70,5	44	5	35,7	9	64,3	14	0,755	1,212	2,690
Combinado				857	49,9	860	50,1	1.717	1.442	50,1	1.436	49,9	2.878	1,015	0,897	1,147

Tabela 2
Análise do polimorfismo nulo do gene GSTT1 em casos e controles, dos artigos publicados entre os anos de 1999 a 2013

				Caso					Controle
N	Autor	Ano	Local	GSTT1 +		GSTT1 -		Total	GSTT1 +		GSTT1 -		Total	OR	IC 95%
				n	f (%)	n	f (%)		n	f (%)	n	f (%)			Inferior	Superior
1	Longuemaux	1999	França	148	85,5	25	14,5	173	171	81,0	40	19,0	211	1,375	0,800	2,365
2	Sweeney	2000	EUA	90	71,4	36	28,6	126	411	81,5	93	18,5	504	0,563	0,361	19,390
3	Buzio	2003	Itália	89	89,0	11	11,0	100	165	82,5	35	17,5	200	1,669	0,818	3,406
4	Wiesenhütter	2007	Alemanha	19	19,4	79	80,6	98	59	18,2	265	81,8	324	1,094	0,619	1,934
5	Karami	2008	Europa	499	79,5	129	20,5	628	752	82,4	161	17,6	913	0,828	0,640	1,071
6	Coric	2010	Sérvia	55	72,4	21	27,6	76	130	71,4	52	28,6	182	1,038	0,574	1,877
7	Martino	2010	Áustria	120	81,6	27	18,4	147	89	79,5	23	20,5	112	1,151	0,622	2,128
8	Salinas-Sánchez	2010	Espanha	110	83,3	22	16,7	132	138	84,7	25	15,3	163	0,904	0,487	1,680
9	Ahmad	2012	Índia	125	63,8	71	36,2	196	106	42,4	144	576	250	2,382	1,623	3,494
10	Farouk	2013	Egito	24	54,5	20	45,5	44	10	71,4	4	28,6	14	0,512	0,147	1,789
Combinado				1.279	74,4	441	25,6	1.720	2.031	70,7	842	29,3	2.873	1,081	0,791	1,479

O grupo de pacientes com câncer renal variou entre 44 para ambos os genes³⁶ e 624 indivíduos para o gene GSTM1 e 628 para o gene GSTT1.³¹ O grupo controle variou entre 14 para ambos os genes³⁶ e 887 indivíduos para o gene GSTM1 e 913 para o gene GSTT1.³¹

Não foram encontradas associações entre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 (OR = 1,015; IC95% = 0,897-1,147) e GSTT1 (OR = 1,081; IC95% = 0,791-1,479) e o câncer renal.

Os gráficos gerados na meta-análise são do tipo forest plot. Neste tipo de gráfico, cada linha representa um estudo, sendo que a última, no formato de um losango, representa a combinação dos resultados. O resultado de cada estudo é descrito nas formas gráfica e numérica. Na forma gráfica, os quadrados centrais representam o risco relativo (RR) ou a razão de riscos e os traços, os intervalos de confiança (IC). Quando o IC não ultrapassa a linha de nulidade (posição 1.0 no gráfico), pode-se afirmar que o estudo é estatisticamente significante, tanto isoladamente quanto para o valor combinado. Quanto maior for o grupo amostral considerado no estudo, mais estreitos serão os ICs e maiores serão as áreas dos quadrados, evidenciando resultados mais precisos e maior contribuição para a meta-análise.¹⁸ Neste contexto, foram gerados dois gráficos, um para o gene GSTM1 (Figura 2) e outro para o gene GSTT1 (Figura 3).

Figura 2
Odds ratios (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) com limites inferior e superior, para o polimorfismo nulo do gene GSTM1, para todos os estudos, com o teste do Qui-quadrado de heterogeneidade não significativo (uso do teste de Mantel-Haenszel).

Figura 3
Odds ratios (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%) com limites inferior e superior, para o polimorfismo nulo do gene GSTT1, para todos os estudos, com o teste do Qui-quadrado de heterogeneidade significativo (uso do teste de DerSimonian-Laird).

Discussão

Diferentes estudos sobre o polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em vários cânceres tiveram resultados díspares. A ausência de correlação entre o polimorfismo foi relatada em câncer de pulmão³⁷ e no carcinoma de células renais.^24-26,29,38 Por outro lado, outros estudos sugerem associação de ambos ou de apenas um dos polimorfismos em questão no câncer de cabeça e pescoço,³⁹ no câncer de próstata,⁴⁰ no câncer de mama,⁴¹ no câncer uterino⁴² e em hepatocacinomas.⁴³

Várias meta-análises, buscando a associação dos genótipos nulos dos genes GSTM1 e GSTT1 no contexto de diferentes cânceres, foram encontradas na literatura especializada.

Gong et al.⁴⁰ avaliaram, por meio de meta-análise, a associação do polimorfismo nulo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer de próstata. Concluíram que indivíduos com o genótipo GSTM1-nulo e com o genótipo duplamente nulo para os dois genes em questão apresentam risco elevado de desenvolver o câncer de próstata. Por outro lado, o genótipo GSTT1-nulo isoladamente não se mostrou significativo para a gênese das neoplasias que acometem a próstata. Liu et al.,⁴⁴ também por meio de meta-análise, chegaram a conclusões semelhantes.

Outra meta-análise,⁴² avaliando o mesmo polimorfismo dos genes GSTM1 e GSTT1 em câncer cervical, concluiu que os genótipos nulos isoladamente e em conjunto estavam associados ao risco significativamente aumentado de desenvolver o câncer uterino. Adicionalmente, o mesmo estudo avaliou duas interações entre os genes e questões ambientais, tais como, o hábito de fumar e a infecção pelo HPV. Neste contexto, não encontraram nenhuma associação entre os polimorfismos em questão e estas interações genes-ambiente.

Em estudo mais recente,⁴³ uma meta-análise foi realizada na população chinesa, com intuito de investigar a suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular com o polimorfismo nulo das GSTs. Os autores sugeriram que ambos os polimorfismos genéticos nulos de GSTM1 e GSTT1 estão associados com o aumento do risco de carcinoma hepatocelular na população chinesa.

Utilizando a mesma linha de investigação, com meta-análise, Tang et al.⁴⁵ analisaram o impacto do polimorfismo nulo das principais GSTs no desenvolvimento da leucemia aguda em crianças. Os autores associaram o polimorfismo nulo de GSTM1 com o risco aumentado de desenvolver a leucemia aguda pediátrica, mas a mesma associação não foi encontrada para o GSTT1-nulo.

Em estudo semelhante ao nosso, Yang et al.¹⁰ avaliaram, por meio de meta-análise, o polimorfismo nulo de três genes das glutationa S-transferases: GSTM1, GSTT1 e GSTP1. Os autores alcançaram conclusões semelhantes às aqui apresentadas, ou seja, não associaram o polimorfismo nulo de nenhum destes três genes com o risco de desenvolver o carcinoma de células renais. Outra meta-análise, com o mesmo tema, também não encontrou associação entre os polimorfismos isolados, mas a análise da interação entre GSTM1 e GSTT1 apontou associação significativa entre o genótipo duplamente nulo e o câncer renal.⁴⁶ Finalmente, Liu et al.⁴⁷ investigaram, por meta-análise, o papel isolado do polimorfismo nulo de GSTM1 em neoplasias renais e não encontraram associação.

As meta-análises em geral sempre apresentam limitações importantes, decorrentes, especialmente, do agrupamento de estudos realizados em locais, épocas e metodologias distintas. Outra limitação desta meta-análise diz respeito ao número de estudos agrupados. Quanto maior o número de estudos agrupados, maior será o grupo amostral, e mais confiáveis serão os resultados e as conclusões da meta-análise. Poucos estudos agrupados, comumente, se associam a importantes limitações de dados, levando a problemas insolúveis no contexto das meta-análises, como: limitações étnicas, carência de variáveis importantes em oncologia, como, por exemplo, as variáveis de exposição ambiental e de hábitos de vida.

Conclusão

Os resultados da presente meta-análise sugerem que os dois polimorfismos genéticos nulos estudados em GSTM1 e GSTT1 não estão associados ao risco do desenvolvimento de câncer renal. Parece que os polimorfismos em questão apresentam papel limitado, se é que existe alguma contribuição efetiva, no desenvolvimento dos tumores renais. Sugerimos a realização de outras meta-análises com a ampliação significativa do número de estudos sobre o tema e com o detalhamento de variáveis importantes no contexto da oncologia renal para fortalecer os dados estatísticos e clarear as conclusões discordantes.

Agradecimentos

Agradecemos ao Departamento de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC-Goiás), na figura da coordenadora dos trabalhos de conclusão de curso, Profa. Dra. Fábia Maria Oliveira Pinho. E ao Prof. Marcus Vinícius Paiva de Oliveira, pela valiosa contribuição.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Apr-Jun 2015

Histórico

• Recebido
  26 Jun 2014
• Aceito
  12 Nov 2014