Biomarcadores de síndrome cardiorrenal em modelo animal de miocardiopatia urêmica

RESUMO

Introdução:

A síndrome cardiorrenal (SCR) tipo 4 é uma afecção da doença renal crônica primária que leva a redução da função cardíaca, hipertrofia ventricular e risco de eventos cardiovasculares. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi compreender os mecanismos envolvidos no surgimento da SCR tipo 4.

Métodos:

Um modelo animal de nefrectomia 5/6 (DRC) foi comparado a animais de controle (Placebo). Biomarcadores séricos foram analisados no início do estudo e com quatro e oito semanas de estudo. Após eutanásia, foram realizados exames histológicos e de imunoistoquímica no tecido miocárdico.

Resultados:

Troponina I (TnI) estava aumentada nas semanas quatro (S4) e oito (S8), mas o NT-proBNP não apresentou diferenças. O diâmetro maior dos cardiomiócitos indicava hipertrofia ventricular esquerda. Os níveis mais elevados de TNF-α foram identificados na S4 com redução na S8, enquanto fibrose foi mais intensa na S8. A expressão de angiotensina mostrou elevação na S8.

Conclusões:

TnI parece sugerir lesões cardíacas em consequência da DRC, porém o NT-proBNP não sofreu alterações por refletir alongamento. O TNF-α evidenciou um pico inflamatório e a fibrose aumentou ao longo do tempo devido ao processo de conexão entre rins e coração. A angiotensina mostrou aumento da atividade do eixo renina-angiotensina, corroborando a hipótese do processo inflamatório e seu envolvimento com SCR tipo 4. Portanto, o presente estudo em modelo animal reforça a necessidade de em adotar estratégias com bloqueadores de renina-angiotensina e controle da DRC para evitar o desenvolvimento de SCR tipo 4.

Palavras-chave:
doenças renais; síndrome cardiorrenal; análises imunoistoquímicas, marcadores cardíacos

ABSTRACT

Introduction:

Cardio-renal syndrome subtype 4 (CRS4) is a condition of primary chronic kidney disease that leads to reduction of cardiac function, ventricular hypertrophy, and risk of cardiovascular events. Objective: Our aim was to understand the mechanisms involved on the onset of CRS4.

Methods:

We used the nephrectomy 5/6 (CKD) animal model and compared to control (SHAM). Serum biomarkers were analyzed at baseline, 4, and 8 weeks. After euthanasia, histology and immunohistochemistry were performed in the myocardium.

Results:

Troponin I (TnI) was increased at 4 weeks (W) and 8W, but nt-proBNP showed no difference. The greater diameter of cardiomyocytes indicated left ventricular hypertrophy and the highest levels of TNF-α were found at 4W declining in 8W while fibrosis was more intense in 8W. Angiotensin expression showed an increase at 8W.

Conclusions:

TnI seems to reflect cardiac injury as a consequence of the CKD however nt-proBNP did not change because it reflects stretching. TNF-α characterized an inflammatory peak and fibrosis increased over time in a process connecting heart and kidneys. The angiotensin showed increased activity of the renin-angiotensin axis and corroborates the hypothesis that the inflammatory process and its involvement with CRS4. Therefore, this animal study reinforces the need for renin-angiotensin blockade strategies and the control of CKD to avoid the development of CRS4.

Keywords:
kidney diseases; cardio-renal syndrome; tissue microarray, cardiac biomarkers

INTRODUÇÃO

A síndrome cardiorrenal (SCR) inclui uma variedade de condições agudas ou crônicas em que o órgão em insuficiência primária pode ser o coração ou os rins.¹ Os efeitos disfuncionais diretos ou indiretos de cada órgão podem iniciar e perpetuar um distúrbio multifuncional através de uma complexa combinação de mecanismos de feedback neuro-hormonais. De forma a cobrir a vasta gama de distúrbios inter-relacionados e enfatizar a natureza bidirecional das interações cardiorrenais, Ronco et al. apresentaram uma classificação para SCR com cinco subtipos baseados na fisiopatologia, tempo de desenvolvimento e natureza da disfunção cardiorrenal concomitante, proporcionando uma abordagem mais concisa e lógica.² O foco do presente estudo foi a SCR tipo 4, caracterizada por doença renal crônica (DRC) primária que induz redução da função cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunção diastólica e aumento do risco de eventos cardiovasculares adversos. Pacientes com DRC apresentam risco cardiovascular extremamente elevado. A DRC é dividida em cinco estágios em função da combinação de gravidade do dano renal e redução da taxa de filtração glomerular (TFG). Mais de 50% dos óbitos ocorridos em coortes com DRC estágio 5 são atribuídos a doenças cardiovasculares,¹ mas os mecanismos subjacentes à SCR no contexto da DRC ainda não são bem compreendidos.

O presente estudo em modelo animal objetivou estabelecer um modelo de miocardiopatia urêmica para avaliação da história natural da SCR. Alguns autores sugerem que a maioria dos avanços recentes na compreensão da SCR tipo 4 se concentram na aterosclerose e na arteriosclerose, tendo sido envidados esforços muito menos intensos na avaliação dos mecanismos das intervenções relacionadas à disfunção miocárdica. A avaliação ecocardiográfica desempenha um papel fundamental no estabelecimento do diagnóstico de miocardiopatia, bem como no estratificação do risco e na definição do impacto das intervenções.² No entanto, ainda se fazem necessárias a investigação dos biomarcadores e a melhoria das tecnologias relacionadas à SCR tipo 4.

Dos biomarcadores estudados, o NT-proBNP é produzido nos ventrículos após o estímulo do alongamento dos miócitos cardíacos em resposta à tensão aumentada da parede cardíaca.^3,4 A isoforma da troponina I (TnI), uma proteína específica do músculo cardíaco, utilizada como biomarcador auxiliar no diagnóstico de patologias que envolvem necrose e lesão das células miocárdicas.⁵ Em relação à análise do tecido cardíaco, estudos mostram que pacientes com DRC podem desenvolver hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose miocárdica independente dos fatores tradicionais, com envolvimento do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Resposta inflamatória é citada como fator importante na DRC. Um estudo com modelo animal encontrou níveis mais elevados de TNF-α no grupo urêmico, enquanto outros autores relataram uma relação entre citocinas e efeitos deletérios no ventrículo esquerdo, acelerando o desenvolvimento da insuficiência cardíaca e induzindo uma resposta hipertrófica nos miócitos.^6-8 Assim, espécies reativas de oxigênio com alto potencial oxidativo são geradas, levando ao estresse oxidativo.^9,10,11 Em tal contexto, o objetivo do presente estudo em modelo animal foi aprimorar o entendimento dos mecanismos envolvidos no início da patogênese da SCR tipo 4.

MATERIAIS E MÉTODOS

MODELO ANIMAL

Utilizamos um modelo animal de disfunção renal para analisar o dano miocárdico em um experimento sobre SCR. Todos os procedimentos experimentais estavam em estrita conformidade com nossas diretrizes institucionais e padrões internacionais de manipulação e cuidado para animais de laboratório e foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa de nossa instituição. Foram utilizados ratos Wistar machos com peso de cerca de 250 g. A indução da DRC foi realizada sob anestesia com quetamina (Vetanarcol^R 50 mg/Kg, König) e xilazina (Anasedan^R 10 mg/Kg, Vetbands). A nefrectomia 5/6 foi realizada por remoção do rim direito e ligadura de ramos específicos da artéria renal esquerda, garantindo assim o infarto de pelo menos dois terços do rim esquerdo e a indução da DRC num procedimento em tempo único. Os ratos do grupo placebo foram anestesiados e submetidos a laparotomia ventral e manipulação dos pedículos renais, sem remoção de massa renal. Após a recuperação anestésica os animais foram devolvidos às suas gaiolas originais, com acesso livre a água de torneira e ração padrão (0,5% Na, 22% proteína) e mantidos a 23 ± 1°C em ciclo de 12h de claridade e escuridão durante o seguimento de oito semanas. Os animais foram separados em dois grupos, Placebo (n = 10) e DRC (n = 31). Uma parte dos animais no grupo DRC foi sacrificada quatro (S4) e outra parte oito semanas (S8) após a cirurgia.

ANÁLISE BIOQUÍMICA

Amostras de sangue foram colhidas por punção da cauda após anestesia tópica no início do estudo e nos tempos S4 e S8 após as cirurgias. O soro foi obtido por centrifugação e as amostras foram armazenadas em frascos apropriados (endotoxinfree) a -20°C até sua análise. Os níveis de ureia foram determinados em todas as amostras por ensaio colorimétrico de endpoint (Labtest^R). A quantificação dos níveis séricos de NT-proBNP e IL-6 foi realizada por ensaio imunoenzimático (ELISA - Elabscience Biotechnology BioLegend Inc., San Diego, CA) utilizando densidade óptica a 450 nm (leitor ThermoplateMicroplate-TP). A isoforma TnI foi medida por imunoensaio de micropartículas por quimioluminescência (STAT hs troponin - Abbott Diagnostis).¹²

ANÁLISE HISTOLÓGICA

Os animais foram sacrificados e seus corações removidos e armazenados em formaldeído. Os cortes histológicos foram preparados para avaliar fibrose miocárdica e hipertrofia. Microarrays de tecidos foram utilizados para avaliar a expressão de TNF-α, nitrotirosina e angiotensina.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Os resultados foram relatados como médias ± EPM. Diferenças com p < 0,05 foram considerada significativas. O teste de Tukey para comparações múltiplas e os testes não-paramétricos de Friedman e Mann-Whitney foram utilizados nas comparações das diferenças entre grupos. Além disso, o alfa foi fixado em 0.05 e todos os testes foram bicaudais. O programa IBM SPSS Statistics 20 foi utilizado na análise. O programa GhaphPad Prism 6 (GraphPad software, Inc, San Diego, CA) foi usado para a produção de gráficos.

RESULTADOS

Não houve diferença significativa no peso corporal dos animais ao longo do experimento entre os grupos DRC e Placebo. O nível de ureia ao longo do tempo foi mais elevado no grupo DRC em relação ao grupo de controle (p < 0,05). A análise para NT-proBNP não revelou diferença significativa entre os grupos e entre os tempos S4 e S8. A comparação dos níveis de TnI revelou diferença significativa entre os tempos S4 e S8 (p < 0,05) para os dados dos grupos DRC e Placebo (Figura 1).

Figura 1
Níveis de A) NT-proBNP e B) TnI.

O peso cardíaco foi mais elevado no grupo DRC (1,79 ± 0,35 g) em relação ao grupo Placebo (1,46 ± 0,15 g) (p < 0,043). A Figura 2 mostra a hipertrofia miocárdica observada no grupo DRC com maiores diâmetros de cardiomiócitos do que o grupo Placebo (p < 0,001).

Figura 2
Comparação da hipertrofia miocárdica entre os grupos DRC e Placebo.

No tocante à expressão de TNF-α, os níveis mais elevados ocorreram no tempo S4, com redução na avaliação na S8. Segundo a Figura 3, o aumento de TNF-α em animais urêmicos foi estatisticamente significativo quatro semanas após o início do estudo (p < 0,001). A análise estatística da nitrotirosina por imunoistoquímica não revelou diferença significativa entre S4 e S8.

Figura 3
Expressões de TNF-α e nitrotirosina nos grupos DRC e Placebo.

Conforme observado na Figura 4, foi encontrada diferença significativa na angiotensina em S8 para o grupo DRC (p < 0,001).

Figura 4
Expressão de angiotensina.

Fibrose miocárdica não apresentou diferença entre os grupos na S4 (p = 0.15), porém foi significativamente mais intensa no grupo DRC em comparação ao placebo na S8 (p = 0.042), sugerindo que a fibrose se acentuou com o passar do tempo (Figura 5).

Figura 5
Avaliações de fibrose miocárdica nos grupos DRC e Placebo.

DISCUSSÃO

O modelo animal de nefrectomia 5/6 leva a um processo adaptativo com hipertrofia estrutural e funcional dos néfrons remanescentes. Este é considerado um modelo animal clássico para simular uma situação clínica.^13,14 A resistência vascular sistêmica ou a expansão do volume intravascular resultam em espessamento e remodelação dos miócitos do ventrículo esquerdo. A SCR tipo 4 provavelmente independe de tais fatores, mas os mesmos levam à ativação da sinalização celular apoptótica e autofágica que culmina no aumento da produção de matriz extracelular e fibrose. Quando a hipertrofia atinge um limiar em que o aumento de massa muscular não consegue compensar o aumento de carga, ocorre um endurecimento da parede miocárdica que leva a fibrilação ventricular, fibrose, hipertrofia e desenvolvimento de SCR TIPO 4.^15-17

O aumento dos níveis de biomarcadores cardíacos pode ser um importante preditor de mortalidade na SCR tipo 4.¹⁸ Em nosso estudo, não houve diferença nos níveis de NT-proBNP em S4 e S8 quando os grupos Placebo e DRC foram comparados. O NT-proBNP é um marcador de alongamento cardíaco e insuficiência, provocado pela hipervolemia resultante da insuficiência cardíaca. Sua elevação é relatada em vários estágios de DRC, com ou sem sintomas cardiovasculares.^19-22 Os níveis aumentam à medida que a GFR diminui, sendo mais elevados na presença de insuficiência cardíaca.¹⁷ Contudo, tal alteração não se manifestou ou não foi detectada no modelo animal de nefrectomia 5/6.

Pacientes com DRC têm níveis mais elevados de troponinas cardíacas quando comparados a indivíduos sem DRC; elevações estão ligadas a pior prognóstico.²³ Poucos estudos utilizaram troponinas como marcadores de lesão miocárdica em DRC.²⁴ Alguns autores observaram alta prevalência de níveis aumentados de troponinas na DRC na ausência de sintomas cardiovasculares.²⁵ Não existe uma etiologia estabelecida definitiva para tal elevação. No entanto, ela ser o resultado de necrose miocárdica silenciosa, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção endotelial secundária a estresse oxidativo e inflamação, sobrecarga cardíaca com distensão e outros fatores.²⁶ Em nosso estudo houve aumento nos níveis de TnI em S8 no grupo DRC em comparação ao grupo Placebo. A elevação coincidiu com a diminuição da função renal, caracterizada por uremia expressiva. Em um estudo de Fredericks et al. (2002), oito semanas após a nefrectomia 5/6 os ratos mostraram níveis significativamente aumentados de TnI.²⁴ Apesar de controvérsias, níveis persistentemente elevados de troponinas cardíacas observadas em indivíduos com DRC não estão ligados a redução da depuração renal, uma característica amplamente conhecida dessa patologia, mas representam um biomarcador de lesão do miocárdio. Além disso, a molécula de troponina é relativamente grande, o que indica que o rim não é a sua principal via de depuração.²³ A melhora da função renal após terapia substitutiva não altera os altos níveis de troponina cardíaca vistos na DRC.²⁴ Além disso, um estudo retrospectivo em que foram avaliados os níveis de TnI após necrose miocárdica identificou que a eliminação e a meia-vida aparente da TnI não diferiram entre indivíduos com função renal normal e pacientes com doença renal terminal.²⁷ Sugerimos que o aumento dos níveis de TnI na S8 em nosso estudo reflete a lesão cardíaca produzida em consequência da progressão da DRC na SCR tipo 4. Os níveis aumentados de TnI, mas não de NT-proBNP na S8, podem ser explicados por suas ações específicas e alterações cardíacas. A TnI está ligada à lesão miocárdica, enquanto o NT-proBNP reflete o alongamento dos cardiomiócitos com mecanismos e causas distintos.^3,28 As mudanças adaptativas que ocorrem nos néfrons remanescentes e que resultam em hiperfiltração podem influenciar os níveis de NT-proBNP. As alterações hemodinâmicas após a nefrectomia 5/6 estão ligadas a lesões glomerulares estruturais, que podem ser seguidas de proteinúria.¹³

O desenvolvimento da hipertrofia ventricular esquerda (HVE) envolve fatores clássicos tais como anemia, alterações no sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e hipertensão, além dos mecanismos independentes da mTOR, fósforo e paratormônio (PTH). Em nosso estudo, o peso cardíaco aumentou e os resultados mostraram hipertrofia quando foram comparados os grupos DRC e Placebo. Esses dados corroboram a literatura sobre o desenvolvimento da hipertrofia na DRC, independente da pré-carga cardíaca e dos fatores pós-carga, mas na ausência de hipertensão ou expansão de volume por ativação da via celular da mTOR. Um modelo animal de HVE relacionado a DRC identificou ativação da via celular da mTOR, mesmo na ausência de pressão ou expansão de volume.¹⁶ Outros estudos com modelos experimentais e pacientes transplantados renais mostraram que a via celular da mTOR foi inibida pelo uso de rapamicina (inibidor parcial da mTOR), o que levou a uma redução significativa na massa do VE. Hiperparatireoidismo e hiperfosfatemia secundária têm sido associados a HVE e provavelmente envolvem vias semelhantes de ativação da mTOR.^29,16,15

Vários fatores como inflamação, estresse oxidativo e lesão podem estar ligados à SCR tipo 4. Disfunção imunológica em pacientes com DRC leva a degeneração tecidual acelerada (em consequência da inflamação crônica) e aumento da taxa de sepse (por conta da deficiente resposta imunológica), tornando-se um alvo importante para a redução da mortalidade,⁶ uma vez que a inflamação é um conector cardiorrenal para o desenvolvimento da SCR tipo 4.^30,31 A citocina TNF-α é um importante marcador para processos inflamatórios, podendo prever a mortalidade associada a doenças cardiovasculares em pacientes em diálise.³² Em nosso estudo, a expressão de TNFα foi aumentada no grupo DRC, com um pico na S4 e redução na S8. O mesmo ocorreu com os níveis séricos de TnI que caracterizam a conexão cardiorrenal presente na SCR tipo 4. O desenvolvimento de um processo inflamatório crônico é um dos pontos-chave da conexão entre esses dois órgãos, uma vez que a lesão de um pode induzir o comprometimento progressivo do outro, com desequilíbrios entre óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio.³⁰ Nossos resultados não mostraram aumento significativo na nitrotirosina, mas revelaram níveis plasmáticos elevados de peroxidação lipídica e proteína. Redução da atividade antioxidante foi identificada no estresse oxidativo causado pelo estado urêmico.^33,34 De acordo com outros estudos, várias condições patológicas tais como isquemia e inflamação podem gerar um alto potencial oxidante do peroxinitrito.^9-11,35 Acreditamos que outros biomarcadores possam ser utilizados para avaliar o estresse oxidativo que sejam tecnicamente mais sensíveis do que a nitrotirosina para avaliar a SCR tipo 4.

A patogênese da SCR tipo 4 inclui a ativação crônica do SRAA e do sistema nervoso simpático com perfusão renal reduzida. A ativação crônica do SRAA pode prejudicar a função mitocondrial e aumentar o estresse oxidativo oriundo das mitocôndrias, o que por sua vez pode levar a lesão renal e retenção de sódio e água.³⁶ Em um estudo experimental de remodelamento cardíaco e uremia, os efeitos isolados do hiperparatireoidismo e do fósforo foram associados independentemente a alterações importantes no processo de remodelamento cardíaco e na fração de ejeção do ventrículo esquerdo na DRC, provavelmente envolvendo vias semelhantes às relacionados à ativação da mTOR.³⁷ Em nosso estudo, a expressão de angiotensina apresentou aumento, o que corrobora a hipótese de que o desenvolvimento de um processo inflamatório e o aumento da atividade do sistema renina-angiotensina podem causar SCR tipo 4. Nosso estudo revelou fibrose miocárdica mais intensa na S8 no grupo DRC em comparação ao grupo Placebo e sugeriu que a fibrose se eleva com o passar do tempo durante o desenvolvimento da SCR tipo 4.

Portanto, o presente modelo mostrou que existe um fenômeno inflamatório que precede o desenvolvimento da fibrose na história natural da SCR tipo 4. Apesar dos achados para NT-proBNP, o uso de TnI pode ser uma poderosa ferramenta para monitorar as consequências cardiovasculares e inflamatórias em pacientes com DRC. Inflamação e ativação do SRAA parecem ser fenômenos importantes na indução de HVE e fibrose que caracterizam a SCR tipo 4. Concluindo, o presente estudo reforça a necessidade do uso de bloqueadores do SRAA como estratégia cardioprotetora e enfatiza a necessidade de se controlar esses fatores na DRC para evitar o desenvolvimento da SCR tipo 4.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Maio 2018
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2018

Histórico

• Recebido
  28 Jul 2017
• Aceito
  28 Set 2017