Inibidores da bomba de prótons e sua relação com a doença renal

RESUMO

Os Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs) são medicamentos que inibem a enzima H⁺/K⁺-ATPase no estômago, diminuindo a secreção gástrica. Esses medicamentos podem desencadear nefrite intersticial aguda, evento adverso potencialmente grave e que pode cursar com lesão renal aguda. Além disso, pesquisadores têm observado que o uso prolongado de IBPs pode também aumentar o risco de progressão da doença renal crônica (DRC). Com o crescimento da prescrição e o uso inadequado dessa classe de medicamentos, torna-se importante o estudo dos efeitos do uso prolongado dos IBPs sobre a função renal. Assim, esta revisão pretende abordar os recentes estudos sobre o tema e discutir as possíveis consequências que o uso contínuo dos inibidores da bomba de prótons pode causar na função renal.

Palavras-chave:
Inibidores da Bomba de Prótons; Insuficiência Renal Crônica; Nefrite Intersticial; Lesão Renal Aguda

ABSTRACT

Proton pump inhibitors (PPIs) bind to enzyme H⁺/K⁺-ATPase and inhibit its activity in the stomach, thus decreasing the secretion of gastric acid. PPIs may trigger acute interstitial nephritis, a potentially severe adverse event commonly associated with acute kidney injury. Studies have found that prolonged use of PPIs may increase the risk of chronic kidney disease (CKD). The increase in prescription and inadequate use of this class of medication calls for studies on the effects of prolonged PPI therapy on renal function. Therefore, this review aimed to analyze recent studies on the matter and discuss the possible consequences of the long-term use of PPIs on renal function.

Keywords:
Proton Pump Inhibitors; Renal Insufficiency, Chronic; Nephritis, Interstitial; Acute Kidney Injury

A secreção de ácido clorídrico no lúmen estomacal é realizada pela enzima H⁺/K⁺-ATPase (bomba de prótons), localizada nos canalículos das células parietais. Essas enzimas são ativadas por meio de três estímulos distintos: histamina, gastrina e acetilcolina. A produção ácida ocorre na troca de H⁺ (hidrogênio) e K⁺ (potássio), em um processo que consome ATP.^1,2

Os inibidores da bomba de prótons (IBPs) são medicamentos destinados ao bloqueio da secreção ácida no estômago, aumentando o pH do suco gástrico. Atuam inibindo as enzimas H⁺/K⁺-ATPase, impedindo a troca de H⁺ e K⁺, e se diferenciam no tratamento de doenças gástricas por inibir o último passo da produção de ácido clorídrico. Esse processo confere alta potência inibitória, levando esses fármacos a ser a primeira escolha terapêutica.^2-4 Eles impedem a ação da enzima fundindo-se ao seu receptor por meio da ligação covalente com os resíduos de cisteína, denominados inibidores irreversíveis (Figura 1). Após essa reação, a bomba de prótons não se regenera, e a produção de ácido será garantida somente após a síntese de uma nova enzima. Essa inibição irreversível garante de 24 a 48 horas de ação.^3,5,6

Figura 1
Mecanismo de ação dos inibidores da bomba de prótons nas células parietais

Os IBPs são ácidos fracos que compartilham a mesma estrutura básica de suas moléculas, diferenciando-se apenas em seus radicais (Figura 2). São inativos quando administrados, e em pH ácido formam derivados ativos de sulfamida ou ácido sulfênico. Para que não ocorra ativação antes da chegada ao sítio de ação, e assim sua degradação, recebem um revestimento gastrorresistente. Com meia-vida plasmática de 1 a 2 horas, são rapidamente absorvidos e ativados após a administração. A metabolização ocorre pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, o que pode influenciar a biotransformação de outros medicamentos. Além disso, a alteração da acidez do pH estomacal pode modificar a absorção de outros fármacos.^1-3,7

Figura 2
Estruturas moleculares dos inibidores da bomba de prótons disponíveis no Brasil

O omeprazol foi o primeiro representante da classe a ser sintetizado e continua sendo o mais utilizado.⁸ Os IBPs são empregados no tratamento de doenças gástricas, nas quais se destacam a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais, doença do refluxo gastroesofágico e esofagite erosiva.⁹

Com o passar dos anos, essa inovação passou a ser indiscriminadamente utilizada, seja pela prescrição para tratamentos fora do indicado, período de uso além do recomendado ou pela automedicação.^4,10 Além disso, muitas vezes a utilização ocorre para tratamento de manifestações digestivas ou na prevenção do surgimento de sintomas, principalmente derivados da utilização de outros medicamentos. Todos esses fatores levaram os IBPs a ser uma das classes de medicamentos mais utilizadas no mundo.^11-13

Os efeitos colaterais são raros. Os mais comuns incluem dores de cabeça, náuseas, constipação, flatulência, diarreia, erupções cutâneas e tonturas.^4,14 Apesar de infrequentes, há evidências crescentes de eventos adversos relacionados aos IBPs, como fraturas ósseas, pneumonia, demência, hipomagnesemia e doenças renais, como nefrite intersticial aguda (NIA), lesão renal aguda (LRA) e mais recentemente doença renal crônica (DRC).^15-17

Dentre os eventos adversos raros com evidências mais consistentes associadas aos IBPs destaca-se a NIA. Essa é uma reação imunomediada que acomete o interstício e os túbulos renais. Pode ser induzida por doenças autoimunes, hematológicas, infecções e uso de medicamentos. Inicialmente, as células epiteliais tubulares apresentam lesões, avançando para infiltrado inflamatório composto por linfócitos, predominantemente células T. Conforme o infiltrado avança, pode ser iniciada a formação de cicatrizes, com consequente diminuição da função renal. Na NIA medicamentosa, se não houver regressão do quadro com a descontinuação imediata do fármaco suspeito e o uso de corticosteroides, pode ocorrer lesão renal crônica, caracterizada por fibrose intersticial com atrofia tubular.^18,19

Sintomas inespecíficos como mal-estar, fadiga, fraqueza, artralgias, mialgias, febre e erupções cutâneas podem ocorrer e ser confundidos com outras doenças, no entanto, a eosinofilia ocorre com frequência. Estima-se que a NIA seja responsável por 8% dos pacientes com lesão renal aguda, e destes, 70% a 90% sejam induzidos por medicamentos. Dentre as classes medicamentosas que podem desencadear NIA, as principais são os antibióticos, IBPs e anti-inflamatórios não esteroidais.^20,21

Desde o primeiro estudo de caso, em 1992, outros vieram em sequência para corroborar com a hipótese de NIA secundária ao uso de IBPs (NIA-IBPs).^22-24 Antoniou e colaboradores encontraram risco aumentado de três vezes no desenvolvimento de NIA com uso de IPBs (95% IC 1,47-6,14; n=290.592).²⁵ Ainda não foi estabelecida a origem dessa inflamação renal, porém uma hipótese seria o acúmulo de IBPs e/ou seus metabólitos nos túbulos intersticiais, provocando uma resposta imunológica.¹⁵

O tempo de início da NIA-IBPs varia entre horas e meses. Não há evidências na relação entre a dose, latência, tempo de recuperação, idade ou sexo, sustentando a hipótese de que a etiologia dessa enfermidade seja imunológica.²⁶ Aparentemente, essa reação de hipersensibilidade é efeito comum aos IBPs, já que há relatos de NIA associada a todos os representantes dessa classe medicamentosa.²²

Os pacientes raramente apresentam a tríade clássica de reações de hipersensibilidade (febre, erupções cutâneas e eosinofilia), diferenciando-se da NIA induzida por outros medicamentos. Os achados na urina incluem leucocitúria estéril, hematúria e eosinofilúria.²⁷ Para o diagnóstico, são utilizados exames laboratoriais, de imagem e avaliação clínica, porém esses testes não garantem um diagnóstico preciso.¹⁹

O tratamento para a reversão do quadro agudo inclui a suspensão do uso do IBP e a utilização de corticoides, podendo ser necessária a terapia renal substitutiva.^21,28 Apesar dessas intervenções, mais da metade dos pacientes não recupera completamente a função renal após ter um episódio de NIA. Poucos desses pacientes retornam às concentrações basais de creatinina sérica (Cr), mantendo-se levemente aumentadas. Além disso, as taxas médias estimadas de filtração glomerular dos pacientes recuperados da LRA permanecem abaixo dos valores basais.^27,29

Devido ao decréscimo rápido da função renal, derivada das lesões túbulo-intersticiais, pode haver um episódio de LRA. A investigação da causa dessa enfermidade é que leva ao diagnóstico de NIA, normalmente confirmado somente após biópsia renal. Quando é contraindicada a realização desse procedimento, existe a possibilidade de realizar a cintilografia com Gálio-67, uma grande aliada na diferenciação de NIA e necrose tubular aguda.^30,31 Cerca de 30% dos pacientes que se recuperam de LRA permanecem com maior risco de DRC.^32,33

Outro efeito colateral da utilização dos IBPs é a hipomagnesemia. Um estudo com 9.818 indivíduos associou IBPs e risco duas vezes maior de hipomagnesemia (95% IC 1,36-2,93). A causa desse efeito de redução do magnésio (Mg) pelos IBPs ainda não foi totalmente elucidada. Concentrações baixas na urina sugerem que a depleção ocorre no trato gastrointestinal. Há evidências de que níveis baixos desse eletrólito no sangue (0,7 mmol/L ou menos) estejam associados com DRC.²⁰

A NIA provoca inflamação aguda e dano túbulo-intersticial que, ao longo do tempo, conduz à fibrose intersticial e, posteriormente, à nefrite intersticial crônica. Em última análise, a nefrite intersticial crônica pode resultar em DRC e, em casos graves, levar à falência renal. A Figura 3 esquematiza uma hipótese de como a utilização de IBPs pode ocasionar doenças renais.^15,20,27

Figura 3
Hipótese esquematizada da correlação entre o uso de IBPs e as doenças renais.

São escassos os estudos sobre a possível associação do uso de IBPs e a DRC, porém os publicados até o momento mostram risco aumentado de progressão para o estágio avançado da DRC. O mecanismo plausível para essas descobertas não está claro, e os autores indicam uma consequência da progressão da NIA. Já para pacientes com DRC, pesquisadores sugerem precaução na prescrição de IBPs e, se necessária a utilização, o monitoramento da creatinina.^34,17

A primeira associação entre IBPs e DRC foi sugerida em janeiro de 2016 por Lazarus e colaboradores. Eles avaliaram se a utilização de IBPs isoladamente seria um fator de risco para um incidente de DRC, e o uso de antagonistas do receptor de histamina (aH²), não. O estudo foi realizado na coorte populacional Atherosclerosis Risk in Communities com 10.482 participantes, e posteriormente replicado em 248.751 indivíduos atendidos pelo Sistema de Saúde Geisinger. Os resultados foram semelhantes para os dois segmentos, e o uso de IBPs foi associado a um risco de 1,17 a 1,5 vez maior de ocorrência de DRC. Essa relação foi verificada exclusivamente para o IBPs.³⁵

No mesmo ano, surgiram outras publicações sobre o tema. Peng e colaboradores realizaram um estudo associando o uso desses medicamentos ao risco de progressão da doença renal. Participaram da análise 7.616 indivíduos, em dois grupos pareados: DRC e controle. Os pesquisadores identificaram que pacientes com DRC apresentavam maior prevalência no uso de IBPs e o risco para essa doença foi 1,88 vez maior para usuários de IBPs.³⁴

Arora e colaboradores (2016) conduziram uma pesquisa com dados de 99.269 indivíduos do New York/ New Jersey Veterans Affairs Health Care e concluíram que aqueles que usavam IBPs apresentavam maior incidência de DRC e maior risco de mortalidade (OR 1,76; 95% IC 1,67-1,84).³⁶

Xie e colaboradores publicaram um artigo associando os IBPs à ocorrência de DRC e progressão à falência renal. Os participantes que iniciaram o uso de IBPs (n = 173.321) ou aH₂ (n = 20.270) foram selecionados e acompanhados durante cinco anos. A pesquisa revelou que usuários de IBPs apresentavam risco 1,28 vez maior para desenvolver DRC e risco 1,96 vez para progressão da doença. Corroborando com os estudos anteriores, não foi encontrada associação entre os aH₂ e doenças renais.³⁷

Em 2017, Xie e colaboradores publicaram um novo estudo com os dados do Veterans Affairs Departament dos EUA. Para esse, 144.032 usuários de terapia de supressão ácida (IBPs e aH₂) foram analisados quanto aos desfechos renais da LRA sem intervenção. A ocorrência de DRC foi 1,26 vez maior em usuários de IBPs. Resultados semelhantes foram encontrados para o declínio em mais de 30% na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) (aumento de 1,22 vez) e para o estágio avançado da DRC ou declínio de mais de 50% na TFGe (aumento de 1,30 vez).³⁸

Klatte e colaboradores (2017) publicaram um artigo com dados obtidos do Stockholm CREAtinine Measurements, entre 2006 e 2011. No desenho da pesquisa, novos usuários de IBPs (n = 105.305) e de aH₂ (n = 9.578) foram comparados quanto ao risco de desenvolver DRC. A concentração de Cr foi coletada desses pacientes e avaliada a progressão da DRC por dois fatores: dobrar a concentração de Cr ou o declínio de mais de 30% da TFGe. Os resultados, entre usuários de IBPs, demonstram um risco aumentado de 1,26 vez para os dois desfechos. Outro achado importante nesse estudo foi que apenas 16% dos usuários de IBPs tinham indicações precisas para o tratamento.³⁹

É importante destacar que todas as publicações até o momento são observacionais e com dados retrospectivos, apresentando inúmeros vieses. E ainda não foram conduzidos estudos clínicos randomizados sobre o tema. Diante disso, Tomlinson e colaboradores (2017) reforçam que, apesar dos achados de correlação entre uso de IBPs e progressão da DRC, não são fortes as evidências dessa ligação causal. Os autores sugerem estudos mais aprofundados antes de confirmar o risco aumentado, porém afirmam que há pacientes que utilizam IBPs por longos períodos sem indicação específica, e o custo-benefício do uso desses medicamentos deve ser avaliado.⁴⁰

As associações entre NIA, LRA e IBPs, apesar de mais expressivas na literatura do que com DRC, são, da mesma forma, estudos retrospectivos, em que não existe garantia de causalidade.^18,25,41 Contudo, a correlação entre IBPs e doenças renais é plausível, sendo necessários estudos clínicos randomizados para consolidar o possível efeito dessa classe medicamentosa na função renal.

Diversos estudos apontam que a utilização dos IBPs é muitas vezes inadequada, sendo frequentemente prescritos para tratamentos off label, além do uso prolongado desnecessário e da automedicação praticada pelos consumidores.^13,42-44 Diferentemente de outros países, essa classe farmacológica necessita de receituário médico para ser adquirida, contudo, essa conduta é pouco observada no Brasil, sendo facilmente obtido em farmácias e drogarias.^15,16,45,46 Diante desse cenário, é imprescindível a conscientização dos profissionais de saúde, assim como da população em geral, sobre os riscos associados ao uso de medicamentos sem acompanhamento profissional, podendo ser extremamente prejudicial para a saúde pública.⁴⁷

Não se pode negar a relevância medicamentosa, assim como a eficácia e segurança na utilização dos IBPs. É necessário garantir seu uso correto, seguindo as diretrizes terapêuticas e realizando análise precisa dos benefícios. Além disso, descontinuá-los assim que não sejam mais necessários.^15,48 Na prática clínica, Nehra, Alexander e Loftus sugerem o monitoramento anual da TFGe, assim como recomendado para medicamentos potencialmente nefrotóxicos.⁴⁹

AGRADECIMENTOS

Agradecemos o suporte financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Jul 2018
• Data do Fascículo
  Jul-Sep 2018

Histórico

• Recebido
  08 Jan 2018
• Aceito
  03 Maio 2018