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Brazilian Journal of Nephrology

Print version ISSN 0101-2800On-line version ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol., ahead of print  Epub Sep 13, 2018

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0067 

Artigos

Cognição e função renal: achados de uma população brasileira

Viviane Bernardes de Oliveira Chaiben1 
http://orcid.org/0000-0003-4196-2890

Thabata Baechtold da Silveira1 
http://orcid.org/0000-0001-6914-7842

Murilo Henrique Guedes1 

João Pedro de Almeida Fernandes1 

João Henrique Fregadolli Ferreira1 

Julianna Beltrão2 

Giovanna Foltran Leal2 

Lucas Henrique Olandoski Erbano1 

Natasha Ludmila Bosch1 

Roberto Pecoits Filho1 

Thyago Proença de Moraes1 

Cristina Pellegrino Baena1 

1Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Departamento de Medicina, Curitiba, PR, Brasil.

2Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Escola de Saúde e Biociências, PR, Brasil.

RESUMO

Introdução:

A elevação da prevalência de doença renal crônica (DRC) traz consigo um impacto potencial sobre o risco de aceleração da demência. A possível associação entre taxa de filtração glomerular (TFGe) e desempenho cognitivo foi pouco estudada. O objetivo do presente estudo foi avaliar os níveis de desempenho cognitivo em indivíduos com diferentes graus de função renal.

Métodos:

Foram analisados 240 pacientes ambulatoriais atendidos em um serviço de nefrologia classificados segundo a TFGe em grupos com DRC avançada (≤ 30ml/min/1,73m2), moderada (30,1ml/min/1,73m2 a ≤ 60ml/min/1,73m2) ou leve (> 60ml/min/1,73m2). Testes de memória por listas de palavras, fluência semântica, o mini exame do estado mental e o teste das trilhas (TT) foram aplicados para avaliar o desempenho cognitivo. No TT, escores mais baixos representam melhor cognição. Na regressão linear, função cognitiva foi considerada como variável dependente, enquanto os grupos baseados na TFGe foram considerados como variáveis explicativas. O grupo com TFGe > 60ml/min foi utilizado como referência e os modelos foram ajustados para fatores de confusão.

Resultados:

Em nossa população (n = 240), 64 pacientes (26,7%) foram diagnosticados com DRC avançada, 98 (40,8%) com DRC moderada e 78 (32,5%) com DRC leve. Não houve diferença estatística entre eles no MEEM ou no teste de fluência verbal. Contudo, em relação aos indivíduos com DRC leve, os pacientes com DRC avançada apresentaram desempenho cognitivo significativamente pior medido pelo TT A [50,8s ± 31,1s x 66,6s ± 35,7s (p = 0,016)] e TT B [92,7s ± 46,2s x 162,4s ± 35,7s (p < 0,001)]. Escores significativamente mais baixos no TT B (IC95%) 33,0s (4,5-61,6s) foram observados nos pacientes com DRC leve em comparação com o grupo com DRC avançada na análise multivariada ajustada para idade, escolaridade, sexo, diabetes e uso de álcool.

Conclusão:

DRC avançada esteve independentemente associada a pior desempenho cognitivo medido por um teste de desempenho executivo em comparação à DRC leve.

Palavras-chave: Insuficiência Renal; Disfunção Cognitiva; Demência; Testes Neuropsicológicos

INTRODUÇÃO

Sua prevalência é de aproximadamente 11% em países desenvolvidos. Em países situados no quartil socioeconômico mais baixo, o risco de progressão da doença na população é 60% mais elevado.1 Segundo o estudo Global Burden of Disease, a DRC ocupa a 24ª posição entre as doenças mais prevalentes do mundo e sofreu aumento de 23,8% em seu número de casos na última década. No Brasil, estima-se que a DRC cause entre 4.500 e 6.000 óbitos por ano. O número de pacientes em terapia renal substitutiva entre 2000 e 2012 aumentou à taxa de 3,6% ao ano. A DRC cursa com alta morbidade, está associada a mortalidade e suscita elevados custos sociais e individuais. Pacientes com DRC exigem maior atenção no manejo do autocuidado, dependem de equipamentos médicos, prescrições complexas de medicamentos e planos nutricionais. A doença pode, ainda, resultar em níveis significativos de estresse psicossocial.2-4

Várias condições clínicas podem levar ao aumento da suscetibilidade à doença renal, dentre as quais hipertensão arterial e diabetes tipo 2 ocupam posição de destaque. Outros fatores de risco para progressão da doença renal são dislipidemia e tabagismo.1 Fatores de risco cardiovasculares podem contribuir direta ou indiretamente para a progressão da DRC.5

Características socioeconômicas tais como escolaridade também podem influenciar o risco para DRC. O estudo BRAZPD, que incluiu uma coorte nacional de pacientes em diálise peritoneal em tratamento no período de dezembro de 2004 a fevereiro de 2007, relatou a existência de um grande percentual de pacientes analfabetos.6 Uma vez que o nível de instrução em saúde está relacionado à escolaridade, o número de anos de estudo dos pacientes pode afetar negativamente a progressão ou as complicações relacionadas à DRC.7 Vários outros estudos publicados não relatam os níveis de escolaridade ou analfabetismo de suas populações.8

Outra patologia com grande impacto sobre a saúde é a demência, uma síndrome clínica neurodegenerativa caracterizada pela deterioração progressiva da capacidade cognitiva e de manutenção de uma vida independente.9 Entre os diferentes tipos de demência, a doença de Alzheimer, a demência vascular, a demência de corpos de Lewy e a demência frontotemporal são as patologias subjacentes mais comuns.9 A demência apresenta fase pré-clínica, com evidências de lesões neuropatológicas iniciadas 20 anos antes do aparecimento de sintomas clinicamente relevantes.10 Fatores de risco modificáveis tais como escolaridade, atividade física, diabetes, hipertensão, obesidade, depressão e tabagismo já foram associados à demência.11

O envelhecimento da população projeta uma epidemia de casos de demência. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde, estima-se que até 2050 o número de pessoas com 80 anos ou mais irá quadruplicar, chegando a cerca de 395 milhões. Além disso, o número de casos de demência por Alzheimer triplicará no mesmo período.12 Dados do estudo Global Burden of Disease de 2016 mostram que, na última década, o número de casos de doença de Alzheimer aumentou em 37,7%.2

Nesse sentido, fatores de risco vasculares comuns - hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, dislipidemia e doença cardiovascular - podem afetar vários aspectos da cognição.13-16 O mecanismo de lesão cerebral ainda não está claro, mas sabe-se que baixas taxas de filtração glomerular (TFGe) podem levar a um desequilíbrio no metabolismo do cálcio, fosfato, paratormônio e outros fatores que contribuem para a aceleração da calcificação vascular. A anemia - condição que pode comprometer o suprimento de oxigênio para o cérebro - e o estresse oxidativo podem contribuir para a disfunção cognitiva.4,17

O mecanismo de lesão do tecido nervoso pode estar relacionado tanto ao dano vascular quanto às alterações fisiológicas características da doença originadas da uremia e da depressão, ou mesmo aos efeitos colaterais do tratamento.4 A uremia induz alterações no subendotélio e no endotélio vascular, predispondo os pacientes a aterosclerose acelerada.18

Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar os níveis de função cognitiva de indivíduos com diferentes graus de função renal atendidos em um ambulatório acadêmico de nefrologia.

MÉTODOS

O presente estudo observacional transversal19 foi realizado no ambulatório de nefrologia do Hospital Nossa Senhora da Luz, situado em Curitiba, no período de abril a setembro de 2016. O estudo obteve a aprovação do Comitê de Ética da instituição.

Os pacientes incluídos no estudo foram atendidos no ambulatório de nefrologia. Alguns vieram após encaminhamento por parte de unidades de atenção primária, enquanto outros já estavam em acompanhamento em função de diferentes manifestações clínicas. Os pacientes residiam em Curitiba e outras regiões do estado do Paraná. Os pacientes foram recrutados consecutivamente por duas enfermeiras que desconheciam a hipótese do estudo. Os critérios de exclusão foram analfabetismo, déficit visual, comprometimento auditivo, uso de medicamentos que afetam a cognição - tais como neurolépticos, antiparkinsonianos e anticonvulsivantes - ou tratamento para doença psiquiátrica ativa.

Todos os avaliados receberam orientações sobre o estudo e assinaram termo de consentimento livre e esclarecido antes de sua inclusão no estudo. Em seguida, os prontuários dos pacientes foram analisado para informações sobre comorbidades, medicamentos de uso contínuo, pressão arterial, exames laboratoriais recentes, etilismo, atividade física e tabagismo.

A função renal foi estimada através da creatinina sérica e ajustada para idade e sexo, pela fórmula CKD-EPI: mulheres = 144 × (CrS/0,7)-0,329 × 0,993idade; e homens = 144 × (CrS/0,7)-0,411 × 0,993idade.5 O cálculo foi realizado sem considerar raça como variável, uma vez que as características da população negra brasileira diferem das da população americana utilizada como base para a definição do cálculo da fórmula CKD-EPI.3

TESTES COGNITIVOS

Os pacientes foram submetidos a testes para avaliar sua função cognitiva executiva. Os quesitos avaliados foram fluência verbal (número de animais citados pelo participante em um minuto), memória imediata (número de palavras mencionadas e lembradas imediatamente pelo participante) e orientação, memória, atenção e compreensão através do Mini Exame do Estado Mental (MEEM)20 e do Teste de Trilhas partes A e B (TT A e B) (Apêndice 1). Na parte A do TT, círculos são numerados de 1 a 25 e o paciente deve desenhar linhas para ligar os números em ordem crescente. Na Parte B, os círculos incluem números de 1 a 13 e letras de A a L. Como na Parte A, o paciente desenha linhas para ligar os círculos em ordem crescente, mas com a tarefa adicional de alternar entre números e letras. As pontuações representam o tempo necessário para concluir o teste, de modo que escores mais baixos indicam tempos mais baixos.20 Por ser a patologia que mais gera confusão diagnóstica com déficit cognitivo,9 a depressão foi avaliada pela Escala de Depressão Geriátrica.21 Os testes foram aplicados em um consultório silencioso, por uma equipe previamente treinada por um psicólogo e supervisionada pelo investigador, com duração de cerca de 30 minutos.

ANÁLISE ESTATÍSTICA

Considerando o efeito da função glomerular sobre a cognição relatado em outros estudos (R2 = 0,10) (22), para proporcionar um poder estatístico de 80% e um nível alfa de 5%, o tamanho da amostra foi estimado em 232 pacientes.

As variáveis contínuas foram apresentadas como médias e desvios-padrão, ou como medianas e intervalos interquartílicos, conforme indicado. Variáveis categóricas foram apresentadas como percentagens. As comparações foram feitas por análise de variância (ANOVA) e os percentuais foram comparados pelo teste do qui-quadrado. Para variáveis sem distribuição normal, foi realizado o teste de Kruskal-Wallis. A variável taxa de filtração glomerular foi classificada em 3 categorias: categoria 1, TFGe menor ou igual a 30 mL/min/1,73 m2; categoria 2, TFGe entre 30,1 e 60 mL/min/1,73m2; e categoria 3, TFGe acima de 60,1 mL/min/1,73m2.

Nos modelos de regressão linear múltipla, as variáveis contínuas da função cognitiva foram consideradas como variáveis dependentes e a categoria função renal foi considerada como a variável explicativa, sendo TFGe acima de 60,1 mL/min/1,73m2 adotado como valor de referência.

Variáveis que tiveram significância na análise univariada foram utilizadas como co-variáveis, além de sexo, idade, escolaridade, diabetes, tabagismo e etilismo. O nível de significância foi estabelecido em 5% e as análises foram realizadas no programa IBM SPSS Statistics 20.

RESULTADOS

Dos 330 pacientes avaliados, 84 foram excluídos em função dos critérios de exclusão (analfabetismo, déficit visual ou auditivo, uso de medicamentos). Dos 246 pacientes submetidos à avaliação cognitiva, seis foram excluídos por não apresentarem creatinina sérica, o que impossibilitou a avaliação da função renal (Figura 1).

Figura 1 Fluxograma dos participantes. 

Duzentos e quarenta pacientes foram incluídos no estudo e posteriormente divididos em função da TFGe. As características da amostra por categoria de função glomerular são apresentadas na Tabela 1. Sexo, idade, hipertensão, etilismo, dislipidemia e diabetes diferiram significativamente entre as categorias de função renal.

Tabela 1 Características clínicas dos pacientes segundo TFGe (n = 240; homens = 135; mulheres = 105) 

Variável
> 60
(n = 78; 32,5%)
30,1 - 60
(n = 98; 40,8%)
≤ 30
(n = 64; 26,7%)
p-value*
Homens 32 (41,0) 66 (67,3) 37 (57,8) 0,002
Idade (anos) 48,9 ± 14,0 63,1 ± 15,1 63,4 ± 12,6 < 0,001
Anos de estudo 0,007
Até 4 20 (25,6) 45 (45,9) 34(53,1)
5 a 8 26 (33,3) 18 (18,4) 13(20,3)
9 ou mais 32 (41,0) 35 (35,7) 17(26,6)
Casado 49 (62,8) 63 (64,3) 33 (51,6) 0,234
Tabagismo 35 (44,9) 47 (48,0) 40 (62,5) 0,086
Etilismo 24 (30,8) 16 (16,3) 10 (15,6) 0,031
Distúrbios do sono 56 (71,8) 67 (68,4) 51 (79,7) 0,284
Prática de atividade física 36 (46,2) 42 (42,9) 24 (37,5) 0,581
Pressão arterial sistólica 134,8 ± 24,3 136,1 ± 22,0 145,5 ± 28,2 0,035
Déficit cognitivo (MEEM) 34 (44,2) 44 (44,9) 26 (40,6) 0,858
Diabetes 12 (15,4) 28 (28,6) 31 (48,4) < 0,001
Hipertensão 56 (87,5) 81 (90,0) 59 (93,6) 0,498
Dislipidemia 29 (37,2) 58 (59,2) 35 (54,7) 0,011
Uso de anticonvulsivantes 2 (2,6) 1 (1,0) 1 (1,6) -

Resultados relatados como média ± desvio padrão ou frequência (percentual)

*ANOVA fator único ou teste do qui-quadrado; p < 0,05

A Tabela 2 apresenta informações sobre cognição. Os pacientes na categoria de função renal mais deteriorada apresentaram piores resultados cognitivos nos testes de função executiva TT A (p = 0,016) e TT B (p < 0,001) e na avaliação de memória anterógrada (p = 0,049). Não foi identificada diferença estatística para depressão entre as três categorias no MEEM ou no teste de fluência verbal.

Tabela 2 Resultados dos testes cognitivos entre pacientes em diferentes eetágios de acordo com a TFG 

Variável p-value*
> 60 30,1 - 60 ≤ 30
Mini Mental State Exam (MMSE) (n = 238) 0,301
N 78 97 64
Mediana 26,5 25 26
II 5 5 6
Escala de Depressão Geriátrica - 15 (n = 236) 0,753
N 77 96 63
Mediana 4 3 3
II 3 5 3
Teste de Memória Anterógrada (n = 237) 0,049
N 77 97 63
Mediana 6 6 6
II 1 2 2
Teste de Fluência Verbal (n = 237) 0,120
N 77 97 63
Mediana 16 15 15
II 8 8 5
Tempo no TT A (n = 227) (em segundos) 0,016
N 77 91 59
Média 50,8 60,9 66,6
DP 31,1 31,6 35,7
Tempo no TT B (n = 146) (em segundos) < 0,001
N 57 55 34
Média 92,7 128,6 162,4
DP 46,2 66,5 97,0

II: intervalo interquartílico; DP: desvio padrão

*ANOVA fator único ou teste não paramétrico de Kruskal-Wallis; p < 0,05.

TT A: Teste das Trilhas parte ATT B: Teste das Trilhas parte B

A Tabela 3 exibe os resultados da análise de regressão linear múltipla dos testes de função cognitiva. Os resultados dos testes de função executiva (TT A e B), além dos modelos em que os valores foram ajustados para idade, anos de estudo, sexo , diabetes, déficit cognitivo e etilismo, são apresentados. Independente de idade, anos de estudo, sexo, diabetes, escolaridade e etilismo, os indivíduos que se encontravam na pior categoria de taxa de filtração glomerular apresentaram pior desempenho no teste TT B. Em comparação com a categoria 1, a categoria 3 levou 69,7 (40 - 99) segundos a mais (p < 0,001) para realizar o teste. Na categoria 2, a diferença foi de 35,8 (10,2 - 61,4) segundos (p = 0,006) em relação à categoria 1.

Tabela 3 Coeficientes lineares do Teste das Trilhas partes A e B (em segundos) segundo categorias de TFGe 

Teste* Categoria Modelo bruto Modelo 1 Modelo 2
β (CI95%) p-value β (CI95%) p-value β (CI95%) p-value
TMT A > 60 (ref)
30,1 - 60 10,1 (0,20 - 20,1) 0,046 -0,1 (-9,8 - 9,6) 0,991 0,1 (-9,1 - 9,2) 0,986
≤ 30 15,9 (4,8 - 26,9) 0,005 4,4 (-6,1 - 14,9) 0,405 3,2 (-7,0 - 13,3) 0,540
TMT B > 60 (ref)
30,1 - 60 35,8 (10,3 - 61,4) 0,006 20,6 (-5,4 - 46,5) 0,119 6,3 (-19,1 - 31,7) 0,624
≤ 30 69,7 (40,4 - 99,0) < 0,001 48,6 (19,8 - 77,4) 0,001 33,0 (4,5 - 61,6) 0,024

B (IC95%): coeficiente estimado e intervalo de confiança de 95%

*Tempo em segundos para concluir o teste

TT A: Teste de Trilhas parte ATT B: Teste de Trilhas parte BModelo bruto 1: ajustado para idade, anos de estudo e sexoModelo 2 - TT A: ajustado para idade, anos de estudo, sexo, diabetes e déficit cognitivoModelo 2 - TT B: ajustado para idade, anos de estudo, sexo, diabetes, déficit cognitivo e etilismo

DISCUSSÃO

Apesar de DRC e demência compartilharem fatores de risco, o impacto independente da gravidade da DRC sobre a demência não foi investigado em pacientes brasileiros. O principal achado do presente estudo foi que DRC avançada está independentemente associada a pior desempenho cognitivo medido por um teste de desempenho executivo.

Além disso, nossos achados mostram que, entre os pacientes com disfunção renal, a prevalência de disfunção cognitiva aumenta linearmente com o declínio da TFGe, em uma associação independente de idade, anos de estudo, sexo, diabetes e etilismo. Os testes de função cognitiva, memória anterógrada e fluência verbal não revelaram diferenças na amostra estudada.

Vários estudos recentes exploraram o risco de comprometimento cognitivo em pacientes com disfunção renal. No estudo CRIC, Tamura et al. avaliaram 3591 pacientes através do MEEM e demonstraram que TFG abaixo de 30 mL/min/1,73m2 esteve associada com aumento de 47% no declínio cognitivo, independentemente da doença e dos fatores de risco vascular. Contudo, a associação não foi significativa após ajuste para níveis de hemoglobina, demonstrando a influência da anemia nessa disfunção.14 Em outro estudo, esses mesmos autores, com o objetivo de avaliar a associação entre declínio cognitivo e progressão da DRC, analisaram prospectivamente 3883 pacientes com comprometimento cognitivo basal avaliado pelo MEEM por um período de 6,1 anos. Os autores não relataram associação entre as variáveis analisadas.23 Esses achados concordam com a ausência de associação observada em nosso estudo ao utilizarmos o MEEM para avaliar cognição.

Lee et al. estudaram 4686 idosos japoneses no tocante à relação entre declínio cognitivo e DRC em pacientes sem demência. Usando a ferramenta de avaliação funcional do National Center for Geriatrics and Gerontology, os autores também demonstraram que valores mais baixos de TFGe foram associados a pior função cognitiva nos domínios da atenção e da velocidade de processamento.24

Através da aplicação de diferentes testes, e especialmente por conta da sensibilidade do TT B, no qual busca visual, varredura, velocidade de processamento, flexibilidade mental e funções executivas são avaliadas, é possível detectar perda prematura da função cognitiva.4,25 Selinger et al. demonstraram que além de apresentarem desempenho pior em testes de análise verbal e/ou memória visual, pacientes com disfunção renal também exibiram declínio mais rápido dessas funções com a idade.26

Sabe-se que a função cognitiva diminui com a idade, mas a taxa desse declínio apresenta grande variabilidade entre indivíduos.27 Entre os pacientes com disfunção renal, estudos relatam médias de desempenho cognitivo mais baixas em relação à população com função renal preservada.

Ao contrário de nossos achados, Helmer et al. não encontraram associação entre taxa de filtração glomerular e declínio cognitivo ou demência, mas demonstraram que a função cognitiva é pior em indivíduos com disfunção renal mais grave.28

A associação entre declínio cognitivo, especialmente da função executiva, e disfunção renal pode ser explicada pela disfunção endotelial que ocorre nos estágios precoces da doença renal em pacientes com fatores de risco cardiovasculares e indivíduos com comprometimento cognitivo. No entanto, estudos revelam que após ajuste para tais fatores, a associação entre os dois permanece significativa,29 apontando para um efeito independente.

A fisiopatologia do declínio cognitivo em pacientes com disfunção renal ainda é obscura. No entanto, supõe-se que as características dos domínios cognitivos afetados assemelham-se às da demência vascular, uma vez que os pacientes apresentam déficit de atenção e função executiva, com dificuldades em desempenho motor e processamento de informações30.

Distúrbios neurológicos podem estar associados a comprometimento da função renal, tais como estresse oxidativo, anemia, presença de toxinas metabólicas, ou mesmo a fatores de risco vascular como hipertensão, diabetes mellitus, tabagismo, dislipidemia e doença cardiovascular. A patologia vascular parece estar relacionada ao comprometimento de pequenos vasos, levando a disfunção endotelial acompanhada de inflamação. Em 2008, Ikram et al. demonstraram uma associação entre alteração da função renal e marcadores de doenças vasculares cerebrais de pequenos vasos, demonstrada em imagens de ressonância magnética, e que tal ocorrência se manifestava independentemente dos fatores de risco cardiovasculares.13-16,28,31

Nossos resultados estão alinhados com estudos anteriores, pois nossas análises foram controladas para fatores de risco cardiovasculares como idade, sexo e etilismo, o que não foi feito na maioria de tais estudos. Além disso, nossos resultados ampliam o atual corpo de evidências sobre a população de um país em desenvolvimento, onde projeta-se que a demência deva atingir níveis alarmantes nas próximas décadas.10

As limitações do presente estudo incluem seu delineamento, que limitou a inferência da temporalidade entre função cognitiva e função renal. Outra limitação foi a não determinação dos níveis de hemoglobina - e consequentemente anemia - para demonstrar a relação entre cognição e esse parâmetro.14 Também pode-se considerar que pacientes que frequentam serviços de saúde não são representativos da população geral. No entanto, os resultados encontrados no presente estudo aportam implicações clínicas e podem servir para apoiar o financiamento de medidas preventivas para demência e melhorar as estratégias de utilizadas com a população em tratamento por doença renal.

Os resultados evidenciam a necessidade de rastrear o declínio cognitivo em indivíduos com DRC, a fim de detectar possíveis dificuldades no tratamento e garantir que os pacientes e seus familiares e cuidadores consigam compreender e, assim, garantir a adesão ao tratamento. Uma análise prospectiva da associação entre declínio cognitivo e diminuição da taxa de filtração glomerular pode elucidar o impacto sobre os desfechos clínicos nessa população.

Em conclusão, nosso estudo mostra que a DRC avançada está independentemente associada a pior desempenho cognitivo, especialmente na função executiva, independentemente da idade, sexo, anos de estudo e etilismo em uma população atendida em um ambulatório de referência em nefrologia.

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Apoio financeiro: O presente estudo não recebeu apoio financeiro.

AGRADECIMENTOS

Thabata Baechtold da Silveira recebeu uma bolsa da Fundação Araucária e João Pedro de Almeida Fernandes recebeu uma bolsa do CNPq para participar do estudo.

MATERIAL SUPLEMENTAR

O seguinte material online está disponível para o presente artigo:

Apêndice 1

Recebido: 20 de Março de 2018; Aceito: 25 de Maio de 2018

Correspondência para: Cristina Pellegrino Baena. E-mail: cbaena01@gmail.com

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