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Brazilian Journal of Nephrology

Print version ISSN 0101-2800On-line version ISSN 2175-8239

J. Bras. Nefrol., ahead of print  Epub July 29, 2019

http://dx.doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2018-0196 

Artigos

Chikungunya em um receptor de transplante renal: relato de caso

Renato Demarchi Foresto1  2 
http://orcid.org/0000-0001-9370-0265

Daniel Wagner de Castro Lima Santos3 
http://orcid.org/0000-0003-4946-911X

Maria Amélia Aguiar Hazin1  2 
http://orcid.org/0000-0002-1445-5546

Alejandro Túlio Zapata Leyton1  2 
http://orcid.org/0000-0002-4719-4020

Nayara Cordeiro Tenório2 
http://orcid.org/0000-0002-5887-6211

Laila Almeida Viana2 
http://orcid.org/0000-0002-5064-9735

Marina Pontello Cristelli2 
http://orcid.org/0000-0002-2813-0400

Hélio Tedesco Silva Júnior1  2 
http://orcid.org/0000-0002-9896-323X

José Osmar Medina Pestana1  2 
http://orcid.org/0000-0002-0750-7360

1Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina São Paulo, SP, Brasil.

2Hospital do Rim, Divisão de Nefrologia, São Paulo, SP, Brasil.

3Hospital do Rim, Divisão de Doenças Infecciosas, São Paulo, SP, Brasil.

RESUMO

Em 2004, um surto global de Chikungunya afetou a maioria das regiões tropicais e subtropicais do mundo. Em 2016, um surto ocorreu no Nordeste do Brasil com centenas de casos documentados. Receptores de transplantes de órgãos sólidos têm uma resposta imune modificada à infecção, e o curso clínico é geralmente diferente daquele em pacientes imunocompetentes. O diagnóstico pode ser desafiador nessa população. A maioria dos relatos descreve pacientes residentes em áreas endêmicas, embora devamos enfatizar a importância do diagnóstico diferencial em viajantes transplantados renais que visitam regiões endêmicas, como o Nordeste do Brasil. Aqui, nós relatamos o caso de um receptor de transplante renal que adquiriu febre Chikungunya após uma viagem a uma região endêmica no Nordeste do Brasil durante o surto de 2016, com uma boa evolução clínica. Também apresentamos recomendações de alerta para viajantes em áreas endêmicas, como medidas adicionais para prevenir surtos de doenças.

Palavras-chave: Vírus Chikungunya; Transplante de Rim; Infecções por Arbovirus, Tolerância Imunológica

INTRODUÇÃO

A febre Chikungunya é uma doença causada pelo Arbovirus Chikungunya (CHIKV), pertencente à família Togaviridae e ao gênero Alphavirus. O CHIKV é transmitido pela picada dos mosquitos vetores Aedes aegypti ou Aedes albopictus1. O nome “Chikungunya” vem da língua Makonde em Tanganica (Tanzânia) e significa “pessoa dobrada” ou “aquele que se inclina”, descrevendo a postura causada pela artralgia severa presente em pacientes com febre Chikungunya2. O CHIKV é endêmico em certas partes da África Ocidental, Ásia Oriental e América Latina, e alguns surtos da doença Chikungunya ocorreram no Brasil nos últimos anos. Casos autóctones no Brasil começaram em 2014, com um grande surto na região Nordeste em meados de 20163.

Após um curto período de incubação de 3 a 7 dias, os sintomas principais começam abruptamente com poliartralgia grave, febre acima de 39°C, erupção maculopapular difusa, astenia, mialgia e cefaleia, com duração autolimitada em torno de 7 a 10 dias. Poliartralgia e mialgia podem durar várias semanas até meses, levando à fraqueza crônica. As anormalidades séricas mais comuns são linfopenia, trombocitopenia, CPK elevada, enzimas hepáticas levemente elevadas e lesão renal aguda leve a moderada4.

Embora Chikungunya não seja uma doença de alta letalidade, apresenta um comportamento endêmico com alta taxa de morbidade associada à artralgia persistente, resultando em baixa qualidade de vida. As manifestações graves incluem choque séptico, miocardite, meningoencefalite, insuficiência hepática, desconforto respiratório, insuficiência renal e crioglobulinemia. Embora essas complicações e óbitos sejam raros, elas ocorrem com maior frequência em pacientes acima de 65 anos de idade5,6. Sintomas articulares crônicos podem ocorrer em 25-35% dos pacientes não transplantados1. As manifestações clínicas apresentam uma evolução específica em pacientes que receberam drogas imunossupressoras, como receptores de transplantes de órgãos sólidos, com poucos casos descritos na literatura7,8. O tratamento de suporte é o tratamento padrão para a febre Chikungunya, sendo que antivirais específicos não estão disponíveis.

A infecção por Chikungunya em receptores de transplante renal apresenta evolução clínica e prognóstico atípicos em relação à infecção em pacientes imunocompetentes. Apesar da ocorrência de um surto da doença em 2016, há poucos casos relatados em receptores de transplante, notadamente em viajantes transplantados, provavelmente uma consequência de subdiagnóstico e subnotificação. Este relato de caso corrobora os achados clínicos da infecção por Chikungunya descritos em pacientes transplantados renais e alerta sobre as recomendações para pacientes que viajam para áreas endêmicas.

RELATO DE CASO

Mulher de 42 anos, submetida a transplante renal de doador vivo 7 anos antes, internada no hospital por febre (até 40°C) desde o dia anterior à admissão, associada a dor intensa nos joelhos e no ombro direito, e um episódio de diarréia 5 dias antes. Ela relatou uma viagem ao interior da Paraíba, no Nordeste do Brasil, 20 dias antes da admissão, onde houve um surto local de Chikungunya. O exame físico não revelou sinais de artrite, erupção cutânea e dificuldade respiratória. O exame neurológico foi normal.

Os resultados dos exames coletados na admissão revelaram: creatinina 1,64 mg/dL (valor basal de 1,00 mg/dL); hemoglobina 12,1 g/dL; hematócrito 36,7%; leucócitos 7.000/µL (contagem diferencial de neutrófilos 6.230/µL; linfócitos 280/µL; basófilos 0/µL; eosinófilos 0/µL; monócitos 490/µL), plaquetas 125.000/µL; Proteína C-reativa 8,08 mg/dL; creatina fosfoquinase 143 U/L; alanina aminotransferase (ALT) 81 U/L; aspartato aminotransferase (AST) 55 U/L; o teste rápido de NS1 para dengue foi negativo; a sorologia para Chikungunya IgM foi positiva, e a reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa qualitativa (RT-PCR) foi detectável. A paciente estava tomando uma combinação de drogas imunossupressoras com prednisona 5 mg uma vez ao dia, tacrolimo 5 mg duas vezes ao dia e micofenolato 720 mg duas vezes ao dia.

Durante a hospitalização, após o diagnóstico de febre Chikungunya, a dose de micofenolato foi reduzida para 360 mg duas vezes ao dia e o sulfametoxazol-trimetoprim para a profilaxia de pneumocistose foi interrompido devido à linfopenia. A paciente recebeu hidratação venosa e oral, com recuperação da função do enxerto. A equipe médica optou por não aumentar a dose de corticóide. A paciente teve boa evolução clínica, com retorno à função basal do enxerto e melhora clínica. Após 2 anos de seguimento, a paciente permaneceu com boa função renal (creatinina de 0,92 mg/dL), mas com queixas de cãibras corporais até 1 ano após o episódio infeccioso. A paciente não apresentou deformação óssea ou artrite crônica.

DISCUSSÃO

O CHIKV e outros Arbovirus, como dengue, zika e febre amarela (FA), podem infectar pessoas que vivem ou viajam para áreas endêmicas na América Latina, África e Ásia Oriental. Existem poucos dados sobre Arbovirus em receptores de órgãos sólidos, mas a incidência real dessas doenças infecciosas é provavelmente maior do que pensamos9,10. Não há nenhum caso relatado de FA transmitido por transfusão de sangue ou transplante de órgãos, provavelmente devido à vacina contra FA. A transmissão dos outros Arbovirus por essas rotas é anedótica11.

Desde a disseminação global do CHIKV em 2004, muitos países situados em regiões tropicais e subtropicais têm circulação endêmica do CHIKV. No Brasil, o Aedes aegypti é disseminado em todas as regiões e amplamente disperso em áreas urbanas, onde casos de febre Chikungunya já foram documentados12.

Os mosquitos tornam-se infectados quando picam uma pessoa infectada pelo vírus, o qual alcança a glândula salivar do inseto e é inoculado na próxima pessoa picada pelo inseto. O ciclo de vida do vírus envolve humanos e outros primatas que vivem na selva, embora a transmissão urbana possa ocorrer devido aos hábitos do mosquito. Os vetores Aedes aegypti e Aedes albopictus também transmitem o zika vírus e o vírus da dengue, portanto possuem as mesmas áreas endêmicas de transmissão, e coinfecções já foram documentadas10,13. O CHIKV também pode ser transmitido por infecção materno-fetal e raramente por transplante de órgão sólido, somente se a viremia estiver acima de 104-109 cópias de RNA/mL e o receptor tiver uma resposta IgM e IgG específica deficiente14.

A infecção por CHIKV deve ser suspeitada em pacientes com início agudo de febre, poliartralgia e exposição epidemiológica documentada. A oportunidade de diagnóstico laboratorial depende do período da infecção. Durante o período virêmico, geralmente até uma semana após o início dos sintomas, o diagnóstico da infecção aguda é baseado em métodos diretos, como a RT-PCR. A sensibilidade relatada e a especificidade do ensaio ELISA CHIKV-IgM (Euroimmun®) são 98 e 97,5%, respectivamente15.

A infecção por Chikungunya pode ser uma causa de lesão renal aguda (LRA) em casos graves, principalmente secundários à lesão pré-renal (20%), mas há poucos relatos de LRA devido a rabdomiólise e nefrite intersticial aguda16,17. Nosso paciente teve uma discreta LRA KDIGO 1 transitória atribuída à lesão pré-renal, com resposta completa após fluidos endovenosos. Rabdomiólise foi descartada.

A paciente descrita acima era uma receptora de transplante renal, infectada por uma picada de mosquito. Os casos autóctones no Brasil começaram em 2014, com um grande surto na região Nordeste em meados de 2016, provavelmente quando a paciente descrita adquiriu a doença. Dois artigos publicados por Pierotti et al. e Girão et al. descreveram 4 e 9 casos, respectivamente, de febre Chikungunya em receptores de transplante renal, todos com boa evolução, sem sintomas graves, como no caso apresentado acima7,8.

A literatura apresenta dados conflitantes sobre o curso clínico da poliartralgia persistente em pacientes em uso de drogas imunossupressoras. Esses sintomas geralmente são incapacitantes e têm um impacto negativo na qualidade de vida dessa população. Em uma coorte de 180 pacientes na população geral, 60% apresentavam artralgia persistente grave ou edema articular aos 3 anos após a infecção aguda18. Economopoulou et al. em 2009, descreveram uma coorte de 610 casos atípicos, sendo que apenas 3 deles tendo transplante de rim e Kee et al. em 2010, descreveram dois casos de febre Chikungunya com curso atípico e coinfecções bacterianas16,19.

Dados previamente publicados mostraram que pacientes submetidos à imunossupressão, como os receptores de transplante renal, tinham maior probabilidade de ter coinfecções bacterianas e resultados clínicos ruins16,20,21. No entanto, algumas coortes retrospectivas recentes demonstram que os receptores de transplante de órgãos sólidos têm um bom curso clínico na febre Chikungunya, com menor incidência de manifestações graves e artralgia persistente, possivelmente devido ao uso de corticosteroides para imunossupressão, como sugerido por outros autores7,8.

Os dois principais sintomas da doença são febre e artralgia. Ambos estão associados à síntese de citocinas, como a interleucina-1b, a IL-6 e o fator de necrose tumoral-alfa, que são piréticos conhecidos e causam inflamação ou destruição dos tecidos cartilaginosos, sinoviais e ósseos. Também foi demonstrado que o interferon (IFN) produzido por fibroblastos infectados com CHIKV induz a alta expressão de prostaglandinas nesses pacientes. As drogas imunossupressoras como os inibidores de calcineurina diminuem a expressão dos genes que codificam as citocinas pró-inflamatórias (interferon, TNF-alfa). Os corticosteróides inibem a proliferação de linfócitos e a síntese de citocinas, e o micofenolato exibe um efeito antiproliferativo marcante em todas as células mononucleares, inibindo a produção de IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, interferon gama (IFN-gama) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). Assim, é possível que drogas anti-rejeição possam causar um bloqueio da produção de citocinas que causam respostas inflamatórias na febre Chikungunya, diminuindo a expressão dos sintomas e a gravidade dos casos22,23.

Algumas diretrizes recomendam um curto período de corticosteróides para o tratamento de manifestações inflamatórias do CHIKV, como a poliartrite, durante 1 a 2 meses, com prednisona em baixas doses (5-10 mg)24-26. Os reumatologistas recomendam o uso de hidroxicloroquina ou meloxicam para poliartralgia persistente em vez de outros anti-inflamatórios não-esteroides26, mas não há evidência de benefício em receptores de órgãos sólidos. Além disso, o uso de AINEs é fortemente contraindicado em receptores de transplante renal, devido ao risco de disfunção aguda do enxerto.

Nenhum antiviral foi aprovado para tratamento da febre CHIKV, mas a combinação de doxiciclina e ribavirina mostrou um efeito potencial na inibição da entrada e replicação do CHIKV na cultura de células epiteliais renais extraídas de primatas, e também reduziu a infectividade viral in vitro e in vivo27. A vacina humana contra o CHIKV ainda não está disponível para a prática clínica; Não obstante, vacinas candidatas inativadas e atenuadas foram estudadas em estudos de fase I / II, e as vacinas modificadas têm se mostrado seguras e imunogênicas em modelos de primatas, de ratos, e não humanos28.

Mais estudos são necessários para determinar um tratamento adequado tanto para a erradicação da circulação sérica do CHIKV quanto para o manejo dos sintomas crônicos. Enquanto isso, medidas ambientais já implementadas em campanhas de combate à proliferação do Aedes aegypti podem ajudar a controlar e prevenir epidemias de CHIKV em países tropicais, como o Brasil. O Ministério da Saúde recomenda como medidas de prevenção para viajantes de áreas endêmicas o uso de repelentes em áreas de pele exposta, mantendo portas e janelas fechadas, se possível, vestindo roupas que protegem a superfície da pele, como calças e camisa de manga comprida, meias, e sapatos fechados, evitando ambientes com mosquitos sem as medidas de proteção acima, e procurando áreas de criação de mosquitos nas proximidades e notificando a pessoa responsável pela sua eliminação. Se um viajante desenvolve a doença, ele ou ela se torna um potencial reservatório de infecção para outras pessoas e deve manter as medidas de proteção acima para evitar a disseminação da doença. Mais importante, a pessoa deve procurar orientação médica imediatamente e evitar a automedicação29.

Aqui, alertamos os médicos e nefrologistas sobre a escassez de sintomas de arboviroses como a febre Chikungunya e aconselhamos a suspeita precoce e o tratamento correto. Além disso, os pacientes que viajam para áreas de risco devem ser instruídos a manter a vigilância clínica e procurar atendimento médico em caso de febre, artralgia, erupção cutânea, cefaleia e fadiga por até 7 dias após a viagem.

CONCLUSÃO

Nós apresentamos o caso de um receptor de transplante renal imunossuprimido com febre Chikungunya, com um curso clínico não específico, demonstrando que esta doença deve fazer parte do diagnóstico diferencial de síndrome febril e poliartralgia em pacientes transplantados em um país endêmico. Também demos recomendações para viajantes a áreas endêmicas como medidas adicionais para prevenir surtos de doenças.

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Recebido: 27 de Setembro de 2018; Aceito: 27 de Maio de 2019

Correspondência para: Renato Demarchi Foresto. E-mail: rdforesto@gmail.com

CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES

Renato Demarchi Foresto, Daniel Wagner de Castro Lima Santos, Maria Amélia Aguiar Hazin, Alejandro Túlio Zapata Leyton, Nayara Cordeiro Tenório, Laila Almeida Viana, Marina Pontello Cristelli, Hélio Tedesco Silva Júnior, José Osmar Medina Pestana contribuíram substancialmente para a formatação e elaboração desse estudo; coleta, análise ou interpretação de dados; redação ou revisão crítica desse manuscrito; e aprovação final da versão a ser publicada.

CONFLITO DE INTERESSE

Os autores declaram que não têm conflitos de interesse associado à publicação desse manuscrito.

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