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Possível associação entre distúrbios do sódio e mortalidade hospitalar em pacientes submetidos a hemodiálise aguda: análise de uma coorte retrospectiva peruana

Resumo

Objetivo:

Avaliar a associação entre distúrbios do sódio ou do cloro e mortalidade hospitalar de pacientes com insuficiência renal aguda (IRA) ou doença renal crônica (DRC) submetidos a hemodiálise aguda.

Métodos:

O presente estudo de coorte retrospectiva incluiu pacientes adultos submetidos a hemodiálise aguda com diagnóstico de IRA ou DRC em um hospital público de Lima, Peru. Os distúrbios do sódio foram classificados como hiponatremia (Na < 135mmol/L) ou hipernatremia (Na > 145mmol/L), enquanto os distúrbios do cloro foram classificados como hipocloremia (Cl < 98 mmol/L) ou hipercloremia (Cl > 109mmol/L). O desfecho de interesse foi mortalidade hospitalar. Utilizamos modelos de Poisson da família de modelos lineares generalizados com bootstrap não-paramétrico e correção de viés acelerado para estimar os riscos relativos na análise bruta (RR) e ajustada (RRa) para sexo, idade, HCO3 (para todos os pacientes) e escore de Liaño (apenas para IRA) com IC 95%.

Resultados:

Foram incluídos 263 pacientes (idade média 54,3 anos; 43% do sexo feminino), 191 com DRC e 72 com IRA. A mortalidade foi mais elevada nos pacientes com IRA (59,7%) do que nos indivíduos com DRC (14,1%). No geral, os pacientes com hipernatremia tiveram mortalidade hospitalar mais elevada do que os indivíduos com valores normais de sódio (RRa: 1,82; IC 95%: 1,17-2,83). Os pacientes com hiponatremia não apresentaram mortalidade diferente (RRa: 0,19; IC 95%: 0,69-2,04). Também identificamos que hipercloremia (RRa: 1,35; IC 95%: 0,83-2,18) e hipocloremia (RRa: 0,66; IC 95%: 0,30-14,78) não elevaram a mortalidade em comparação a indivíduos com níveis normais de cloro. Não foi encontrada associação entre distúrbios do sódio ou do cloro e mortalidade hospitalar nos subgrupos com DRC e IRA.

Conclusões:

Em nossa análise exploratória, apenas hipernatremia apresentou associação com mortalidade hospitalar em pacientes com IRA ou DRC submetidos a hemodiálise aguda.

Palavras-chave:
Lesão Renal Aguda; Insuficiência Renal Crônica; Diálise; Cloro; Sódio; Mortalidade

Abstract

Objective:

To evaluate the association between dysnatremias or dyschloremias and mortality during hospitalization in patients with acute kidney injury (AKI) or chronic kidney disease (CKD) undergoing acute hemodialysis.

Methods:

We carried out a retrospective cohort study on adult patients undergoing acute hemodialysis with AKI or CKD diagnosis at a public hospital in Lima, Peru. Dysnatremias were categorized as hyponatremia (Na < 135mmol/L) or hypernatremia (Na > 145mmol/L), and dyschloremias were defined as hypochloremia (Cl < 98 mmol/L) or hyperchloremia (Cl > 109mmol/L). The outcome of interest was mortality during hospitalization. We performed generalized lineal Poisson family models with bias-corrected and accelerated non-parametric bootstrap to estimate the risk ratios at crude (RR) and adjusted analysis (aRR) by gender, age, HCO3 (for all patients) and Liaño score (only for AKI) with CI95%.

Results:

We included 263 patients (mean age: 54.3 years, females: 43%): 191 with CKD and 72 with AKI. Mortality was higher in patients with AKI (59.7%) than in patients with CKD (14.1%). In overall, patients with hypernatremia had a higher mortality during hospitalization compared to those who had normal sodium values (aRR: 1.82, 95% CI: 1.17-2.83); patients with hyponatremia did not have different mortality (aRR: 0.19, 95% CI: 0.69-2.04). We also found that hyperchloremia (aRR: 1.35, 95% CI: 0.83-2.18) or hypochloremia (aRR: 0.66, 95% CI: 0.30-14.78) did not increase mortality in comparison to normal chloride values. No association between dysnatremias or dyschloremias and mortality during hospitalization was found in CKD and AKI subgroups.

Conclusions:

In our exploratory analysis, only hypernatremia was associated with mortality during hospitalization among patients with AKI or CKD undergoing acute hemodialysis.

Keywords:
Acute renal injury; Renal Insufficiency, Chronic; Dialysis; Chlorine; Sodium; Mortality

Introdução

Os eletrólitos e suas alterações trazem importantes repercussões sobre a saúde, além de representarem um importante desafio na prática clínica. Essas moléculas contribuem para a manutenção da homeostase11 Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiología Médica. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006. p. 348-82.. Cloro (Cl), sódio (Na) e seus respectivos distúrbios foram associados a vários eventos deletérios em situações clínicas agudas e crônicas22 Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Cheng Z, Qian Q. Chloride alterations in hospitalized patients: Prevalence and outcome significance. PLoS One 2017;12:e0174430. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174430
https://doi.org/10.1371/journal.pone.017...

3 Boniatti MM, Cardoso PRC, Castilho RK, Vieira SR. Is hyperchloremia associated with mortality in critically ill patients? A prospective cohort study. J Crit Care 2011;26:175-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.04.013
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.04.0...

4 Neyra JA, Canepa-Escaro F, Li X, Manllo J, Adams-Huet B, Yee J, et al. Association of Hyperchloremia With Hospital Mortality in Critically Ill Septic Patients. Crit Care Med 2015;43:1938-44. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001161
https://doi.org/10.1097/CCM.000000000000...

5 Tani M, Morimatsu H, Takatsu F, Morita K. The incidence and prognostic value of hypochloremia in critically ill patients. ScientificWorld Journal 2012;2012:474185. DOI: https://doi.org/10.1100/2012/474185
https://doi.org/10.1100/2012/474185...

6 McCluskey SA, Karkouti K, Wijeysundera D, Minkovich L, Tait G, Beattie WS. Hyperchloremia after noncardiac surgery is independently associated with increased morbidity and mortality: a propensity-matched cohort study. Anesth Analg 2013;117:412-21. PMID: 23757473 DOI: https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e318293d81e
https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e318293...

7 McCallum L, Jeemon P, Hastie CE, Patel RK, Williamson C, Redzuan AM, et al. Serum chloride is an independent predictor of mortality in hypertensive patients. Hypertension 2013;62:836-43. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01793
https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA....

8 Bei HZ, You SJ, Zheng D, Zhong CK, Du HP, Zhang Y, et al. Prognostic role of hypochloremia in acute ischemic stroke patients. Acta Neurol Scand 2017;136:672-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12785
https://doi.org/10.1111/ane.12785...

9 Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia and mortality: moving beyond associations. Am J Kidney Dis 2013;62:139-49. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.019
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.0...

10 Hu J, Wang Y, Geng X, Chen R, Zhang P, Lin J, et al. Dysnatremia is an Independent Indicator of Mortality in Hospitalized Patients. Med Sci Monit 2017;23:2408-25. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.902032
https://doi.org/10.12659/MSM.902032...

11 Neithercut WD, Spooner RJ. Nosocomial dysnatremia. Clin Chem 1988;34:2239-40. PMID: 3180415
-1212 Sakr Y, Rother S, Ferreira AMP, Ewald C, Dünisch P, Riedemmann N, et al. Fluctuations in serum sodium level are associated with an increased risk of death in surgical ICU patients. Crit Care Med 2013;41:133-42. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318265f576
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. Pacientes com doenças renais são uma população de especial interesse.

Esses pacientes são mais propensos a sofrer distúrbios de Na e Cl e seus consequentes efeitos deletérios sobre a saúde. Tais efeitos incluem alterações da diluição e concentração urinária em resposta ao hormônio antidiurético e disfunções da reabsorção e excreção da água, Na e CI1313 Nagami GT. Hyperchloremia - Why and how. Nefrologia 2016;36:347-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.04.001
https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.04....
,1414 Zhang R, Wang S, Zhang M, Cui L. Hyponatremia in patients with chronic kidney disease. Hemodial Int 2017;21:3-10. DOI: https://doi.org/10.1111/hdi.12447
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. Estudos anteriores relataram associações entre distúrbios do sódio e hipocloremia a mortalidade em pacientes com doença renal crônica (DRC) em diálise ou não1515 Chiu DY, Kalra PA, Sinha S, Green D. Association of serum sodium levels with all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease: Results from a prospective observational study. Nephrology (Carlton) 2016;21:476-82. DOI: https://doi.org/10.1111/nep.12634
https://doi.org/10.1111/nep.12634...

16 Han SW, Tilea A, Gillespie BW, Finkelstein FO, Kiser MA, Eisele G, et al. Serum sodium levels and patient outcomes in an ambulatory clinic-based chronic kidney disease cohort. Am J Nephrol 2015;41:200-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000381193
https://doi.org/10.1159/000381193...

17 Rhee CM, Ravel VA, Ayus JC, Sim JJ, Streja E, Mehrotra R, et al. Pre-dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2016;31:992-1001. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341...

18 Chang TI, Kim YL, Kim H, Ryu GW, Kang EW, Park JT, et al. Hyponatremia as a predictor of mortality in peritoneal dialysis patients. PLoS One 2014;9:e111373. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111373
https://doi.org/10.1371/journal.pone.011...

19 Ravel VA, Streja E, Mehrotra R, Sim JJ, Harley K, Ayus JC, et al. Serum sodium and mortality in a national peritoneal dialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1224-33.

20 Al-Chidadi A, Nitsch D, Davenport A. The Effect of Serum Sodium on Survival in Patients Treated by Peritoneal Dialysis in the United Kingdom. Perit Dial Int 2017;37:70-7. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305
https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305...

21 Dimitriadis C, Sekercioglu N, Pipili C, Oreopoulos D, Bargman JM. Hyponatremia in peritoneal dialysis: epidemiology in a single center and correlation with clinical and biochemical parameters. Perit Dial Int 2014;34:260-70. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2012.00095
https://doi.org/10.3747/pdi.2012.00095...
-2222 Mandai S, Kanda E, Iimori S, Naito S, Noda Y, Kikuchi H, et al. Association of serum chloride level with mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease: the CKD-ROUTE study. Clin Exp Nephrol 2017;21:104-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s10157-016-1261-0
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. Portanto, distúrbios do cloro e do sódio têm sido vistos como possíveis indicadores preditivos de mortalidade nessa população1515 Chiu DY, Kalra PA, Sinha S, Green D. Association of serum sodium levels with all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease: Results from a prospective observational study. Nephrology (Carlton) 2016;21:476-82. DOI: https://doi.org/10.1111/nep.12634
https://doi.org/10.1111/nep.12634...

16 Han SW, Tilea A, Gillespie BW, Finkelstein FO, Kiser MA, Eisele G, et al. Serum sodium levels and patient outcomes in an ambulatory clinic-based chronic kidney disease cohort. Am J Nephrol 2015;41:200-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000381193
https://doi.org/10.1159/000381193...

17 Rhee CM, Ravel VA, Ayus JC, Sim JJ, Streja E, Mehrotra R, et al. Pre-dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2016;31:992-1001. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341...

18 Chang TI, Kim YL, Kim H, Ryu GW, Kang EW, Park JT, et al. Hyponatremia as a predictor of mortality in peritoneal dialysis patients. PLoS One 2014;9:e111373. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111373
https://doi.org/10.1371/journal.pone.011...

19 Ravel VA, Streja E, Mehrotra R, Sim JJ, Harley K, Ayus JC, et al. Serum sodium and mortality in a national peritoneal dialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1224-33.

20 Al-Chidadi A, Nitsch D, Davenport A. The Effect of Serum Sodium on Survival in Patients Treated by Peritoneal Dialysis in the United Kingdom. Perit Dial Int 2017;37:70-7. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305
https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305...

21 Dimitriadis C, Sekercioglu N, Pipili C, Oreopoulos D, Bargman JM. Hyponatremia in peritoneal dialysis: epidemiology in a single center and correlation with clinical and biochemical parameters. Perit Dial Int 2014;34:260-70. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2012.00095
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-2222 Mandai S, Kanda E, Iimori S, Naito S, Noda Y, Kikuchi H, et al. Association of serum chloride level with mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease: the CKD-ROUTE study. Clin Exp Nephrol 2017;21:104-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s10157-016-1261-0
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.

Distúrbios do sódio e do cloro em pacientes com insuficiência renal aguda (IRA) ou DRC submetidos a diálise aguda exigem especial atenção. É razoável imaginar que em pacientes com IRA exista uma associação entre tais distúrbios e mortalidade. Contudo, são poucos os estudos que relataram associações entre hipercloremia1313 Nagami GT. Hyperchloremia - Why and how. Nefrologia 2016;36:347-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.04.001
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ou distúrbios do sódio com mortalidade em pacientes com IRA submetidos a hemodiálise2323 Mendes RS, Soares M, Valente C, Suassuna JH, Rocha E, Maccariello ER. Predialysis hypernatremia is a prognostic marker in acute kidney injury in need of renal replacement therapy. J Crit Care 2015;30:982-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.023
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. Em nossa análise, não identificamos publicações a respeito da associação entre distúrbios de Na e Cl e mortalidade em pacientes com DRC submetidos a hemodiálise aguda.

Nosso estudo avaliou a associação entre distúrbios do sódio ou cloro e mortalidade hospitalar em pacientes com IRA ou DRC submetidos a hemodiálise aguda. Os achados podem ser úteis para o aprimoramento do manejo clínico desses pacientes.

Métodos

Delineamento e participantes

O presente estudo de coorte retrospectiva incluiu pacientes adultos diagnosticados com IRA ou DRC em hemodiálise aguda entre janeiro de 2015 e julho de 2017 no Serviço de Nefrologia do Hospital Nacional Dois de Maio, uma instituição pública gerida pelo Ministério da Saúde localizada em Lima, Peru.

O diagnóstico de IRA ou DRC, bem como a indicação para hemodiálise, foram determinados por um nefrologista com base nos critérios clínicos propostos nas diretrizes do KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes)2424 Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138.. Foram excluídos pacientes sem doença renal submetidos a diálise (intoxicação por metanol etc.) e indivíduos que receberam tratamento dialítico em outros hospitais (para quem não foi possível acessar os resultados laboratoriais e as avaliações clínicas antes do início da hemodiálise). Hemodiálise aguda foi definida como diálise de emergência em pacientes que nunca fizeram diálise antes. Ambos os grupos de pacientes (IRA e DRC) foram submetidos a hemodiálise convencional. Os pacientes realizaram em média três sessões por semana com duração de três horas e meia a quatro horas, utilizando membranas sintéticas biocompatíveis de baixo fluxo (polissulfona).

Exposição, desfecho e outras variáveis dos pacientes

Distúrbios de sódio e cloro foram eleitas como variáveis de exposição. Os níveis de eletrólitos foram medidos por técnica química a seco na última amostra obtida 24 horas antes do início da hemodiálise. Os distúrbios do sódio foram classificados em função dos níveis séricos de Na como hiponatremia (inferior a 135 mmol/L) ou hipernatremia (superior a 145 mmol/L). Os distúrbios do cloro foram classificados em hipocloremia (inferior a 98 mmol/L) ou hipercloremia (superior a 109 mmol/L) em função dos valores séricos de Cl. Nosso desfecho foi mortalidade hospitalar.

As variáveis demográficas analisadas no estudo foram sexo e idade. Medimos também potássio sérico (K, classificado em: < 3,5 mmol/L; 3,5 mmol/L a 5,5 mmol/L; ou > 5.5 mmol/L) e bicarbonato (HCO3, classificado em: 24 mmol/L; 24 mmol/L a 25 mmol/L; e > 25 mmol/L) 24 horas antes do início da diálise. O valor do ânion gap (AG) foi calculado pela fórmula Na - (Cl + HCO3) e classificado como alto (> 12) ou normal (< 12). A relação delta AG (12-AG) delta bicarbonato (24-HCO3) foi usada para definir distúrbio triplo. Relações < 1 indicaram coexistência de acidose metabólica com AG elevado ou AG normal, enquanto relações > 2 definiram coexistência de alta acidose metabólica com AG elevado e alcalose metabólica (AM).

Os pacientes com IRA tiveram a gravidade de sua patologia avaliada por meio do índice de Liaño, segundo a equação a seguir:2525 Soto A, Rodríguez V, Escudero E, Hurtado A. Evaluation of individual risk and mortality related factors in acute renal failure. Nefrologia 2004;24:239-45.

Índice de gravidade = 0 , 032 * idade em d é cadas 0 , 086 * sexo masculino 0 , 0109 * nefrotoxici dade + 0 , 0109 * olig ú ria + 0 , 116 * hipotens ã o + 0 , 122 * icter í cia + 0 , 15 * coma 0 , 154 * consci ê n cia normal + 0 , 182 * respiração assistida + 0 , 21 .

Utilizamos o limiar de ≥ 0,74 em função da associação com elevação da mortalidade relatada em uma coorte peruana2525 Soto A, Rodríguez V, Escudero E, Hurtado A. Evaluation of individual risk and mortality related factors in acute renal failure. Nefrologia 2004;24:239-45.. Todas as variáveis foram obtidas a partir dos registros de vigilância epidemiológica do Departamento de Nefrologia.

Análise estatística

As variáveis numéricas e categóricas foram expressas em médias e desvios-padrão (DP) e frequências e porcentagens, respectivamente. Nenhum modelo de regressão múltipla atendeu as premissas de nossos dados. Além disso, houve menos observações em certas categorias de variáveis. Em vista disso, substituímos a estimação das medidas de associação e sua incerteza pelo bootstrap não paramétrico, uma técnica de reamostragem que não exige o desenvolvimento ou cumprimento de pressupostos sobre a estrutura probabilística das observações. Para estimar os intervalos de confiança, foram realizadas mil réplicas com modelos de Poisson da família de modelos lineares generalizados com correção de viés acelerado2626 Chernick MR. Bootstrap Methods: A Guide for Practitioners and Researchers. Hoboken: Wiley; 2008. 400 p.. Estimamos os riscos relativos na análise bruta (RR) e ajustada (RRa) com intervalos de confiança de 95% (IC) como medida de associação entre exposição e desfecho em todos os pacientes e nas populações com IRA e DRC. Outras variáveis foram incluídas nos modelos ajustados com base em critérios epidemiológicos (fator de confusão teórico) com variáveis medidas2727 Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. 776 p.. Portanto, para todos os pacientes e indivíduos com DRC fizemos o ajuste para sexo, idade e HCO3, enquanto para pacientes com IRA ajustes foram feitos para sexo, idade, HCO3 e escore de Liaño ≥ 0,74.

Considerações éticas

O presente estudo é uma análise de vigilância epidemiológica sem informações confidenciais dos pacientes. O protocolo foi aprovado pelo Departamento de Pesquisas Institucionais do Hospital Nacional Dois de Maio situado em Lima, Peru.

Resultados

Doze dos 275 pacientes com diagnóstico de IRA ou IRC internados para realizar hemodiálise aguda foram excluídos por não apresentarem medidas de sódio ou cloro. Foram incluídos 263 pacientes, 72 com IRA e 191 com DRC.

As idades médias dos pacientes com IRA e DRC foram 54,7 ± 17,6 e 54,3 ±15,3 anos, respectivamente. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (57%). Os valores médios de sódio foram 140,1 ± 10,4 mmol/L e 137,8 ± 7,3 mmol/L nos pacientes com IRA e DRC, respectivamente (p = 0,049). Hiponatremia (< 135 mmol/L) foi mais observada em pacientes com IRA (31,9%) do em indivíduos com DRC (28,3%). Hipernatremia (> 145 mmol/L) foi mais frequente em pacientes com IRA (30,6%) do que em pacientes com DRC (11,0%) (p < 0,001). Os valores médios de cloro foram 109,0 ± 9,5 mmol/L e 104,4 ± 8,9 mmol/L em pacientes com IRA e DRC, respectivamente (p < 0,001). Hipocloremia (< 98 mmol/L) foi menos frequente em pacientes com IRA (9,7%) do que em pacientes com DRC (22,0%). Por outro lado, hipercloremia (> 109 mmol/L) foi mais frequente em pacientes com IRA (47,2%) do que em pacientes com DRC (29,3%) (p = 0,009). Os valores médios de potássio foram 5,1 ± 1,2 mmol/L e 5,4 ± 1,2 mmol/L em pacientes com IRA e DRC, respectivamente (p = 0,025). Os valores médios de ânion gap foram 18,2 ± 7,1 mmol/L e 20,7 ± 6,5 mmol/L em pacientes com IRA e DRC, respectivamente (p = 0,001). A mortalidade hospitalar foi maior em pacientes com IRA (59,7%) do que em indivíduos com DRC (14,1%) (p < 0,001). A Tabela 1 exibe as características demográficas e clínicas da amostra total, dos pacientes com IRA e dos indivíduos com DRC. A Figura 1 compara a mortalidade entre os grupos em função dos níveis de cloro e sódio. As frequências foram relatadas com um intervalo de confiança de 95%.

Tabela 1
Características demográficas e clínicas da amostra total e dos pacientes com IRA e DR

Figura 1
Distribuição da mortalidade de acordo com níveis de sódio e cloro em pacientes com insuficiência renal aguda, doença renal crônica e em toda a amostra.

Ao avaliar a associação entre distúrbios do sódio, distúrbios do cloro e mortalidade hospitalar, os modelos brutos e ajustados revelaram diferenças na mortalidade entre os pacientes que apresentaram hipernatremia (RRa: 1,82; IC 95% 1,17-2,83), mas não nos indivíduos com hiponatremia (RRa: 1,19; IC 95% 0,69-2,04) em relação àqueles com valores normais de sódio. Não identificamos diferenças na mortalidade hospitalar entre os pacientes com hipercloremia (RRa: 1,35; IC 95% 0,83-2,18) ou hipocloremia (RRa: 0,66; IC 95%: 0,30-14,78) em relação aos que tinham valores normais de cloro. Não foi identificada associação com subgrupos de IRA e DRC separadamente, conforme mostrado na Tabela 2.

Tabela 2
Relação entre níveis de cloro e sódio e mortalidade em pacientes com IRA e DRC (bootstrap não paramétrico com correção de viés acelerado)

Discussão

Nossos achados revelaram que em um único hospital geral no Peru houve associação entre hipernatremia e mortalidade hospitalar de pacientes com IRA ou DRC submetidos a hemodiálise aguda. Contudo, não houve associação em cada grupo separadamente. Além disso, não encontramos associação entre distúrbios do cloro e mortalidade nesses pacientes. Nossa análise representa uma das primeiras casuísticas publicadas sobre esse assunto em um país em desenvolvimento.

A fisiopatologia da associação entre distúrbios do sódio e mortalidade é limitada e inconclusiva. Embora os distúrbios do sódio possam estar associadas a alterações cerebrais, o que pode explicar sua associação com mortalidade em pacientes críticos1212 Sakr Y, Rother S, Ferreira AMP, Ewald C, Dünisch P, Riedemmann N, et al. Fluctuations in serum sodium level are associated with an increased risk of death in surgical ICU patients. Crit Care Med 2013;41:133-42. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318265f576
https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318265...
,2828 Darmon M, Diconne E, Souweine B, Ruckly S, Adrie C, Azoulay E, et al. Prognostic consequences of borderline dysnatremia: pay attention to minimal serum sodium change. Crit Care 2013;17:R12. DOI: https://doi.org/10.1186/cc11937
https://doi.org/10.1186/cc11937...
,2929 Stelfox HT, Ahmed SB, Khandwala F, Zygun D, Shahpori R, Laupland K. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and hypernatraemia in medical-surgical intensive care units. Crit Care 2008;12:R162. DOI: https://doi.org/10.1186/cc7162
https://doi.org/10.1186/cc7162...
, ainda não foi determinado se tal mortalidade é devida a distúrbios de sódio ou patologia de base99 Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia and mortality: moving beyond associations. Am J Kidney Dis 2013;62:139-49. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.019
https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.0...
. No tocante aos pacientes com IRA em hemodiálise, apenas um estudo encontrou associação entre hipernatremia (definida como Na > 156 mmol/L) e mortalidade2323 Mendes RS, Soares M, Valente C, Suassuna JH, Rocha E, Maccariello ER. Predialysis hypernatremia is a prognostic marker in acute kidney injury in need of renal replacement therapy. J Crit Care 2015;30:982-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.023
https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.0...
. Um estudo americano relatou associação entre nível sérico de sódio e mortalidade em pacientes com DRC em hemodiálise para valores de sódio < 138 mmol/L e ≥ 140 mmol/L, com associação mais forte para valores inferiores a 138 mmol/L1717 Rhee CM, Ravel VA, Ayus JC, Sim JJ, Streja E, Mehrotra R, et al. Pre-dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2016;31:992-1001. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
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. Isso significa que a associação com mortalidade ocorre nos extremos dos valores de sódio1717 Rhee CM, Ravel VA, Ayus JC, Sim JJ, Streja E, Mehrotra R, et al. Pre-dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2016;31:992-1001. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
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. Até onde sabemos, a presente investigação representa o primeiro relato de correlação positiva entre distúrbio do sódio e mortalidade em pacientes em hemodiálise, em que foram incluídos indivíduos com IRA e DRC.

O mecanismo fisiopatológico da associação entre distúrbios do cloro e mortalidade é complexo e não foi exaustivamente explicado. A hipocloremia está possivelmente associada a função neutrofílica anormal3030 Akong-Moore K, Chow OA, von Köckritz-Blickwede M, Nizet V. Influences of chloride and hypochlorite on neutrophil extracellular trap formation. PLoS One 2012;7:e42984. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042984
https://doi.org/10.1371/journal.pone.004...
,3131 Aiken ML, Painter RG, Zhou Y, Wang G. Chloride transport in functionally active phagosomes isolated from Human neutrophils. Free Radic Biol Med 2012;53:2308-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.542
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. A acidose metabólica hiperclorêmica (AG normal) eleva a resposta pró-inflamatória, com níveis aumentados de óxido nítrico e interleucinas 6 e 10 ou fator de necrose tumoral (TNF)3232 Sun YT, Shieh CC, Delpire E, Shen MR. K+-Cl- cotransport mediates the bactericidal activity of neutrophils by regulating NADPH oxidase activation. J Physiol 2012;590:3231-43. PMID: 22526882 DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.225300
https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.22...
,3333 Kaplan LJ, Kellum JA. Initial pH, base deficit, lactate, anion gap, strong ion difference, and strong ion gap predict outcome from major vascular injury. Crit Care Med 2004;32:1120-4. DOI: https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000125517.28517.74
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. Contudo, nem todos os estudos encontraram associação entre distúrbios do cloro e mortalidade3535 Kellum JA, Song M, Li J. Lactic and hydrochloric acids induce different patterns of inflammatory response in LPS-stimulated RAW 264.7 cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286:R686-92. PMID: 14695114 DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00564.2003
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, possivelmente em função de diferenças entre os pacientes incluídos. Estudos que identificaram associação entre hipercloremia e mortalidade foram frequentemente realizados em pacientes com maior carga de Cl devido ao uso de soro fisiológico (0,9% NaCl)22 Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Cheng Z, Qian Q. Chloride alterations in hospitalized patients: Prevalence and outcome significance. PLoS One 2017;12:e0174430. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174430
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,44 Neyra JA, Canepa-Escaro F, Li X, Manllo J, Adams-Huet B, Yee J, et al. Association of Hyperchloremia With Hospital Mortality in Critically Ill Septic Patients. Crit Care Med 2015;43:1938-44. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001161
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. O uso de NaCl a 0,9% também foi associado a mortalidade em alguns estudos em pacientes cirúrgicos3434 Li H, Sun S, Yap JQ, Chen J, Qian Q. 0.9% saline is neither normal nor physiological. J Zhejiang Univ Sci B 2016;17:181-7. DOI: https://doi.org/10.1631/jzus.B1500201
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,3535 Kellum JA, Song M, Li J. Lactic and hydrochloric acids induce different patterns of inflammatory response in LPS-stimulated RAW 264.7 cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286:R686-92. PMID: 14695114 DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00564.2003
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. Em nosso estudo, não foi possível determinar a frequência do uso de NaCl a 0,9% e da carga de Cl. Da mesma forma, nossos pacientes com hipercloremia não apresentaram acidose metabólica com AG normal concomitante. Tal fato pode explicar o motivo de não termos encontrado associação entre hipercloremia e mortalidade, ao contrário de outros estudos3636 Kellum JA, Song M, Almasri E. Hyperchloremic acidosis increases circulating inflammatory molecules in experimental sepsis. Chest 2006;130:962-7. PMID: 17035425 DOI: https://doi.org/10.1378/chest.130.4.962
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,3737 Funk GC, Lindner G, Druml W, Metnitz B, Schwarz C, Bauer P, et al. Incidence and prognosis of dysnatremias present on ICU admission. Intensive Care Med 2010;36:304-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-009-1692-0
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.

Alguns estudos em pacientes críticos sem IRA sugeriram que a associação entre hipercloremia e mortalidade ocorre apenas quando a análise de Cl é realizada 72 horas após a internação44 Neyra JA, Canepa-Escaro F, Li X, Manllo J, Adams-Huet B, Yee J, et al. Association of Hyperchloremia With Hospital Mortality in Critically Ill Septic Patients. Crit Care Med 2015;43:1938-44. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001161
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, situação diferente do nosso estudo, em que o Cl foi medido no primeiro dia de internação. É possível que a associação entre distúrbios do cloro e mortalidade em pacientes submetidos a hemodiálise aguda não seja se manifeste de forma independente em relação a fatores confundentes como comorbidades e condição crítica55 Tani M, Morimatsu H, Takatsu F, Morita K. The incidence and prognostic value of hypochloremia in critically ill patients. ScientificWorld Journal 2012;2012:474185. DOI: https://doi.org/10.1100/2012/474185
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. Em nosso estudo, entre os pacientes com IRA, os resultados não variaram quando foi feito ajuste para nível de severidade da doença segundo o escore de Liaño.

Nosso estudo apresenta algumas limitações. Primeiramente, não pudemos avaliar objetivamente o nível de severidade, causa da internação, comorbidades e outras condições clínicas dos pacientes submetidos a hemodiálise aguda, o que pode introduzir fatores confundentes nas associações de interesse. No entanto, definimos nossa análise como exploratória, assim nossas exposições foram catalogadas como marcadores de uma possível associação com mortalidade. Em segundo lugar, não conseguimos medir alguns fatores que podem afetar os valores de CI e Na dos pacientes antes do início da hemodiálise, como o uso de soro fisiológico com NaCl 0,9% e outras soluções para hidratação parenteral, diuréticos e o estado de volume sanguíneo ou a nutrição do paciente, entre outros. Em terceiro lugar, a extrapolação dos nossos resultados deve ser realizada com cautela, uma vez que protocolos e condições clínicas podem diferir de outros centros no tocante aos pacientes que necessitam de hemodiálise aguda. Em quarto lugar, a nossa amostra não é representativa da população com IRA/DRC, o que poder afetar a validade externa dos resultados. Contudo, o objetivo principal foi avaliar a existência de uma associação e, nesse sentido, consideramos que isso pode ser feito em populações não representativas3838 Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representativeness should be avoided. Int J Epidemiol 2013;42:1012-4. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dys223
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. Em quinto lugar, problemas de poder estatístico (o tamanho da amostra é relativamente pequeno) podem ter ocorrido especialmente quando avaliamos a associação entre hipernatremia em cada um dos grupos (IRA ou DRC). E por fim, na ausência de uma distribuição populacional conhecida, decidimos pelo bootstrap não paramétrico2626 Chernick MR. Bootstrap Methods: A Guide for Practitioners and Researchers. Hoboken: Wiley; 2008. 400 p..

Sugerimos a realização de novos estudos com amostras maiores que avaliem o efeito causal dos distúrbios de sódio e cloro na mortalidade de pacientes com IRA e DRC incluindo a mensuração de outras variáveis clínicas potencialmente confundentes.

Conclusão

Em nossa coorte unicêntrica, identificamos a existência de associação entre hipernatremia e mortalidade hospitalar em pacientes em hemodiálise aguda. Não verificamos associação entre distúrbios do cloro e mortalidade. Nenhuma associação foi encontrada para as populações com IRA ou DRC separadamente. Tal informação é uma relevante evidência primária que pode ser utilizada para subsidiar a tomada de decisões clínicas para as populações em questão. Estudos observacionais prospectivos de maior porte são necessários para confirmar nossos achados.

References

  • 1
    Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiología Médica. Rio de Janeiro: Elsevier; 2006. p. 348-82.
  • 2
    Thongprayoon C, Cheungpasitporn W, Cheng Z, Qian Q. Chloride alterations in hospitalized patients: Prevalence and outcome significance. PLoS One 2017;12:e0174430. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174430
    » https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174430
  • 3
    Boniatti MM, Cardoso PRC, Castilho RK, Vieira SR. Is hyperchloremia associated with mortality in critically ill patients? A prospective cohort study. J Crit Care 2011;26:175-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.04.013
    » https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2010.04.013
  • 4
    Neyra JA, Canepa-Escaro F, Li X, Manllo J, Adams-Huet B, Yee J, et al. Association of Hyperchloremia With Hospital Mortality in Critically Ill Septic Patients. Crit Care Med 2015;43:1938-44. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001161
    » https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000001161
  • 5
    Tani M, Morimatsu H, Takatsu F, Morita K. The incidence and prognostic value of hypochloremia in critically ill patients. ScientificWorld Journal 2012;2012:474185. DOI: https://doi.org/10.1100/2012/474185
    » https://doi.org/10.1100/2012/474185
  • 6
    McCluskey SA, Karkouti K, Wijeysundera D, Minkovich L, Tait G, Beattie WS. Hyperchloremia after noncardiac surgery is independently associated with increased morbidity and mortality: a propensity-matched cohort study. Anesth Analg 2013;117:412-21. PMID: 23757473 DOI: https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e318293d81e
    » https://doi.org/10.1213/ANE.0b013e318293d81e
  • 7
    McCallum L, Jeemon P, Hastie CE, Patel RK, Williamson C, Redzuan AM, et al. Serum chloride is an independent predictor of mortality in hypertensive patients. Hypertension 2013;62:836-43. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01793
    » https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01793
  • 8
    Bei HZ, You SJ, Zheng D, Zhong CK, Du HP, Zhang Y, et al. Prognostic role of hypochloremia in acute ischemic stroke patients. Acta Neurol Scand 2017;136:672-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12785
    » https://doi.org/10.1111/ane.12785
  • 9
    Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia and mortality: moving beyond associations. Am J Kidney Dis 2013;62:139-49. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.019
    » https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.09.019
  • 10
    Hu J, Wang Y, Geng X, Chen R, Zhang P, Lin J, et al. Dysnatremia is an Independent Indicator of Mortality in Hospitalized Patients. Med Sci Monit 2017;23:2408-25. DOI: https://doi.org/10.12659/MSM.902032
    » https://doi.org/10.12659/MSM.902032
  • 11
    Neithercut WD, Spooner RJ. Nosocomial dysnatremia. Clin Chem 1988;34:2239-40. PMID: 3180415
  • 12
    Sakr Y, Rother S, Ferreira AMP, Ewald C, Dünisch P, Riedemmann N, et al. Fluctuations in serum sodium level are associated with an increased risk of death in surgical ICU patients. Crit Care Med 2013;41:133-42. DOI: https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318265f576
    » https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e318265f576
  • 13
    Nagami GT. Hyperchloremia - Why and how. Nefrologia 2016;36:347-53. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.04.001
    » https://doi.org/10.1016/j.nefro.2016.04.001
  • 14
    Zhang R, Wang S, Zhang M, Cui L. Hyponatremia in patients with chronic kidney disease. Hemodial Int 2017;21:3-10. DOI: https://doi.org/10.1111/hdi.12447
    » https://doi.org/10.1111/hdi.12447
  • 15
    Chiu DY, Kalra PA, Sinha S, Green D. Association of serum sodium levels with all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease: Results from a prospective observational study. Nephrology (Carlton) 2016;21:476-82. DOI: https://doi.org/10.1111/nep.12634
    » https://doi.org/10.1111/nep.12634
  • 16
    Han SW, Tilea A, Gillespie BW, Finkelstein FO, Kiser MA, Eisele G, et al. Serum sodium levels and patient outcomes in an ambulatory clinic-based chronic kidney disease cohort. Am J Nephrol 2015;41:200-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000381193
    » https://doi.org/10.1159/000381193
  • 17
    Rhee CM, Ravel VA, Ayus JC, Sim JJ, Streja E, Mehrotra R, et al. Pre-dialysis serum sodium and mortality in a national incident hemodialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2016;31:992-1001. DOI: https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
    » https://doi.org/10.1093/ndt/gfv341
  • 18
    Chang TI, Kim YL, Kim H, Ryu GW, Kang EW, Park JT, et al. Hyponatremia as a predictor of mortality in peritoneal dialysis patients. PLoS One 2014;9:e111373. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111373
    » https://doi.org/10.1371/journal.pone.0111373
  • 19
    Ravel VA, Streja E, Mehrotra R, Sim JJ, Harley K, Ayus JC, et al. Serum sodium and mortality in a national peritoneal dialysis cohort. Nephrol Dial Transplant 2017;32:1224-33.
  • 20
    Al-Chidadi A, Nitsch D, Davenport A. The Effect of Serum Sodium on Survival in Patients Treated by Peritoneal Dialysis in the United Kingdom. Perit Dial Int 2017;37:70-7. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305
    » https://doi.org/10.3747/pdi.2015.00305
  • 21
    Dimitriadis C, Sekercioglu N, Pipili C, Oreopoulos D, Bargman JM. Hyponatremia in peritoneal dialysis: epidemiology in a single center and correlation with clinical and biochemical parameters. Perit Dial Int 2014;34:260-70. DOI: https://doi.org/10.3747/pdi.2012.00095
    » https://doi.org/10.3747/pdi.2012.00095
  • 22
    Mandai S, Kanda E, Iimori S, Naito S, Noda Y, Kikuchi H, et al. Association of serum chloride level with mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease: the CKD-ROUTE study. Clin Exp Nephrol 2017;21:104-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s10157-016-1261-0
    » https://doi.org/10.1007/s10157-016-1261-0
  • 23
    Mendes RS, Soares M, Valente C, Suassuna JH, Rocha E, Maccariello ER. Predialysis hypernatremia is a prognostic marker in acute kidney injury in need of renal replacement therapy. J Crit Care 2015;30:982-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.023
    » https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2015.05.023
  • 24
    Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012;2:1-138.
  • 25
    Soto A, Rodríguez V, Escudero E, Hurtado A. Evaluation of individual risk and mortality related factors in acute renal failure. Nefrologia 2004;24:239-45.
  • 26
    Chernick MR. Bootstrap Methods: A Guide for Practitioners and Researchers. Hoboken: Wiley; 2008. 400 p.
  • 27
    Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern Epidemiology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. 776 p.
  • 28
    Darmon M, Diconne E, Souweine B, Ruckly S, Adrie C, Azoulay E, et al. Prognostic consequences of borderline dysnatremia: pay attention to minimal serum sodium change. Crit Care 2013;17:R12. DOI: https://doi.org/10.1186/cc11937
    » https://doi.org/10.1186/cc11937
  • 29
    Stelfox HT, Ahmed SB, Khandwala F, Zygun D, Shahpori R, Laupland K. The epidemiology of intensive care unit-acquired hyponatraemia and hypernatraemia in medical-surgical intensive care units. Crit Care 2008;12:R162. DOI: https://doi.org/10.1186/cc7162
    » https://doi.org/10.1186/cc7162
  • 30
    Akong-Moore K, Chow OA, von Köckritz-Blickwede M, Nizet V. Influences of chloride and hypochlorite on neutrophil extracellular trap formation. PLoS One 2012;7:e42984. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042984
    » https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042984
  • 31
    Aiken ML, Painter RG, Zhou Y, Wang G. Chloride transport in functionally active phagosomes isolated from Human neutrophils. Free Radic Biol Med 2012;53:2308-17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.542
    » https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.10.542
  • 32
    Sun YT, Shieh CC, Delpire E, Shen MR. K+-Cl- cotransport mediates the bactericidal activity of neutrophils by regulating NADPH oxidase activation. J Physiol 2012;590:3231-43. PMID: 22526882 DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.225300
    » https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.225300
  • 33
    Kaplan LJ, Kellum JA. Initial pH, base deficit, lactate, anion gap, strong ion difference, and strong ion gap predict outcome from major vascular injury. Crit Care Med 2004;32:1120-4. DOI: https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000125517.28517.74
    » https://doi.org/10.1097/01.CCM.0000125517.28517.74
  • 34
    Li H, Sun S, Yap JQ, Chen J, Qian Q. 0.9% saline is neither normal nor physiological. J Zhejiang Univ Sci B 2016;17:181-7. DOI: https://doi.org/10.1631/jzus.B1500201
    » https://doi.org/10.1631/jzus.B1500201
  • 35
    Kellum JA, Song M, Li J. Lactic and hydrochloric acids induce different patterns of inflammatory response in LPS-stimulated RAW 264.7 cells. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004;286:R686-92. PMID: 14695114 DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00564.2003
    » https://doi.org/10.1152/ajpregu.00564.2003
  • 36
    Kellum JA, Song M, Almasri E. Hyperchloremic acidosis increases circulating inflammatory molecules in experimental sepsis. Chest 2006;130:962-7. PMID: 17035425 DOI: https://doi.org/10.1378/chest.130.4.962
    » https://doi.org/10.1378/chest.130.4.962
  • 37
    Funk GC, Lindner G, Druml W, Metnitz B, Schwarz C, Bauer P, et al. Incidence and prognosis of dysnatremias present on ICU admission. Intensive Care Med 2010;36:304-11. DOI: https://doi.org/10.1007/s00134-009-1692-0
    » https://doi.org/10.1007/s00134-009-1692-0
  • 38
    Rothman KJ, Gallacher JE, Hatch EE. Why representativeness should be avoided. Int J Epidemiol 2013;42:1012-4. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dys223
    » https://doi.org/10.1093/ije/dys223

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    12 Set 2019
  • Data do Fascículo
    Oct-Dec 2019

Histórico

  • Recebido
    29 Nov 2018
  • Aceito
    27 Maio 2019
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